β—二羰基化合物研究生实验讲义.doc

高等药物化学实验有机合成-1：二羰基化合物双负离子在有机合成中的应用一、实验目的：1学习并掌握有机合成中的无水、无氧实验操作技术；2学习并掌握二羰基化合物的烷基化的反应原理、实验操作及其在天然产物全合成中的应用；3 学习并掌握有机合成反应进度的监测、反应的终止、后处理及产物的分离提纯等基本操作，尤其是簿层层析（TLC）、柱层析在有机合成中的应用；4 学习运用核磁共振氢谱及碳谱鉴定有机化合物的结构，初步掌握核磁共振仪的基本操作，并学会使用核磁共振仪测定化合物的1H及13C；5学习有机合成实验记录的一般书写方式。二、反应原理：二羰基化合物（特别是酮酸酯）是有机合成中重要原料，其-位、-位质子在碱的作用下极易离去形成负碳离子，该负碳离子具有很好的亲核性，可发生亲核取代和加成反应，是有机合成中形成C-C键的重要合成块。大学有机化学教科书中介绍的是：在一般条件下（如：乙醇作溶剂，K2CO3作碱，加热回流），形成1,3二酮或酮酸酯的-负碳离子，烷基化反应在双重活化的亚甲基或次甲基上发生（scheme 1）；而不在“外侧”的位甲基或亚甲基上发生反应。但是，可以有选择性地在位发生烷基化及Aldol等反应，而且该反应有着良好的收率，在有机合成中应用广泛。scheme 1本文要介绍的是二羰基化合物双负离子的位烷基化、位Aldol反应及环化反应。1二羰基化合物位烷基化反应二羰基化合物位烷基化反应由加拿大不列颠哥伦比亚大学的化学家Weiler于19701年发展起来，并在19742年进行了系统的研究。Weiler将1 equiv乙酰乙酸甲酯与2 equiv的LDA 或者依次与1 equiv NaH/1 equiv n-BuLi作用，首先是乙酰乙酸甲酯的-位氢被夺去，然后位氢再被夺去形成乙酰乙酸甲酯双负离子；最后与1 equiv卤代烷反应生成位取代烷基化产物（D）（scheme 2）。卤代烷优先与共振稳定性较小而活性较大的位负碳离子发生反应，而不与活性较小的位负碳离子发生反应。scheme 2二羰基化合物的双负离子需要在无水非质子溶剂（如：乙醚、THF）中制备，但在小极性的乙醚中会遇到双负离子溶解性差的问题，而在THF中一般不会遇到该问题。双负离子C与各种卤代烃的反应情况见Table 1. 2Table 1. 从乙酰乙酸甲酯制备的双负离子C的烷基化反应RXYield of D,%RXYield of D,%MeI81c-C6H11Cl0EtBr84c-C6H11Br0i-PrI73CH2=CH2CH2Br83n-BuBr72C6H5Cl81t-BuBr0双负离子C既可发生单烷基化反应生成D，亦可发生双烷基化反应生成E，还可发生单烷基化反应及单烷基化反应生成F（scheme 3）。scheme 3二羰基化合物的烷基化反应已用于许多天然产物的合成。运用该反应为关键反应步骤合成的化合物如下：Taber全合成了生物碱(-)-Mesembrine3a、(-)-Morphine3b及具有抗类风湿活性的海洋开链甾体(-)-Astrogorgiadiol3c；Coates合成紫杉醇的二萜前体化合物Taxadiene4；Calas合成了24个具有抗疟活性thiazolium salts5； White全合成了具有致死毒性的多穴藻糖甙Polycavernoside A6等。2二羰基化合物位Aldol反应二羰基化合物位碳负离子可作为亲核试剂进攻羰基碳，发生Aldol反应。该反应在有机合成上同样有重要用用途。日本化学家Hagiwara7于2002年首次全合成了植物性毒素Solanapyrones D，美国化学家MacMillan8于2005年以更简便的路线再次合成了该化合物。两位化学家都选择乙酰乙酸甲酯的位Aldol反应作为合成的关键步骤。（scheme 4）Scheme 43二羰基化合物双负离子的环化反应二羰基化合物双负离子还能进行多种环化反应，生成许多有用的多取代环状中间体。由于本文篇幅有限，现仅列举4例供参考，更多的例子请参见文献9 。（scheme 5）Scheme 5三、实验部分：本实验要合成的目标化合物为G，是合成五元碳环的关键原料（scheme 6）。scheme 61原料：乙酰乙酸甲酯，NaH，n-BuLi, 乙二醇缩溴乙醛，THF(Na/二苯甲酮，蒸馏)。2操作：在干燥的100mL园底烧瓶中称入NaH（11mmol）a，放入搅拌子，用橡胶帽将烧瓶口封好，并用N2保护。加入新蒸的无水THF（25mL），冰水浴冷却，开动电磁搅拌。用注射器慢慢加入乙酰乙酸甲酯（10mmol）b，加毕，继续搅拌15min，得到一无色溶液。用注射器滴加入n-BuLi(10.5mmol)c，加毕，得到黄色至橙色的双负离子溶液，继续于0oC搅拌15-20min后再使用。将乙二醇缩溴乙醛（11mmol）溶于2mL无水THF，用注射器滴加到所制得的双负离子C的溶液中，加完，允许反应温度慢慢升至室温。加入烷基化试剂后，双负离子颜色渐渐消退。室温搅拌反应0.5-1h后d，加入10mL水终止反应。反应结束，小心地往反应混合物中滴加入1M的HCl，调节溶液pH至中性。然后用乙醚提取3次，合并醚层，再用盐水洗1次e，无水MgSO4干燥。TLC检测反应情况，并根据TLC条件确定柱层析条件。最后进行柱层析，分离得到目标产物。四、核磁共振图谱解析：选取适宜氘代溶剂，测定所得目标产物的1H、13C，并解析、摘录所得谱图。谱图摘录要求参照美国化学会志（J. Am. Chem. Soc.）的格式。五、附注：a 本实验所用NaH不需用无水石油醚洗涤，以除去NaH所含的矿物油。但应了解NaH的洗涤方法。b 乙酰乙酸甲酯加入时会产生大量H2，因此，加入速度不能太快。c n-BuLi是怕水、怕空气试剂，必须在N2保护下，用注射器量取。d 注意应用TLC监测反应进度，以确定反应时间。e 由于-酮酸酯在少量酸或碱的存在下加热不稳定，故萃取物必须洗至中性。否则，收率将会下降。六、思考题：1为什么能用二当量的LDA一次形成乙酰乙酸甲酯双负离子，而不能用二当量的NaH或二当量的n-BuLi一次形成？2请解释乙酰乙酸甲酯的位负离子比位负离子亲核性强的原因。七、参考文献：1 Weiler, L., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6702.2 Huckin, S. N.; Weiler L., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 10823 a. Taber, D. F.; Neubert, T. D., J. Org. Chem. 2001, 66, 143b. Taber, D. F.; Neubert, T. D.; Rheingold, A. L., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12416c. Taber, D. F.; Malcolm S. C., J. Org. Chem. 2001, 66, 9444 Jin, Y.; Williams, D. C.;, Croteau, R.; Coates, R. M., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 78345 Hamze, A.; Rubi, E.; Arnal, P.; Boisbrun, M.; Carcel, C.; Salom-Roig, X.; Maynadier, M.; Wein, S.; Vial, H.; Calas, M., J. Med. Chem. 2005, 48, 36396 Blakemore, P. R.; Browder, C. C.; Hong, J.; Lincoln, C. M.;Nagornyy, P. A. Robarge, L. A.; Wardrop, D. J.; White, J. D., J. Org. Chem. 2005, 70, 54497 Hagiwara, H.; Kobayashi, K.; Miya, S.; Hoshi, T.; Suzuki, T.; Ando, M.;Okamoto, T.; Kobayashi, M.; Yamamoto, I.; Ohtsubo, S.; Kato, M.; Uta, H., J. Org. Chem. 2002, 67, 59698 Wilson, R. M.; Jen, W. S.; MacMillan, D. W. C., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 116169 Langer, P.; Freiberg W., Chem. Rev. 2004, 104, 4125附：有机合成实验记录格式XXX合成 DataGeneration of Dianion: Approximately 25ml of dry THF was into a 50-mL flask containing 0.54 g of sodium hydride (50% mineral oil, 11 mmol). The flask was stoppered with a septum cap, flushed with nitrogen, and cooled in ice. Then 1.16 g of methyl acetoacetate (10.0 mmol) was added dropwise and the colorless solution was stirred at 0 for 10 min. To this solution was added dropwise 4.8 ml of 2.2 M n-BuLi (10.5 mmol) in hexane and the yellow to orange solution of 3 was stirred at 0O for an additional 10 min before using.Alkylation of Dianion: A solution of 10 mmol of dianion in ca. 25 ml of THF was prepared as above and 1.33g (11 mmol) of allyl bromide in 2 ml of THF was added. This reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature with stirring. The color of the dianion faded immediately on addition of the allyl bromide. Approximately 15 min after the addition of the alkylating agent, the reaction was quenched with 2 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of water and 15 ml of ethyl ether. The aqueous layer was further extracted with 2 X 10 ml of ethyl ether. The extracts were combined, washed with water until neutral, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed to give XXX (1.30 g, 83% yield) as a clear oil: TLC Rf =0.50, x% EtOAc/hexane.H1 NMR(300MHz, CDCl3): 6 2.5 (m, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.8-5.2 (m, 2 H), 5.3-6.0 (m, 1 H).References:Huckin, S. N.; Weiler L., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1082