1例肺移植的干燥综合征患者联用奈玛特韦_利托那韦与环孢素、他克莫司导致肾功能损伤.pdf

61用药药学与临床研究PharmaceuticalandClinicalResearch1例肺移植的干燥综合征患者联用奈玛特韦/利托那韦与环孢素、他克莫司导致肾功能损伤赵小珊，束庆2.3，葛卫红2.3,彭宇竹4*，华冰珠51中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京鼓楼医院药学部，南京2 10 0 0 8；南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京2 10 0 0 8；南京市临床药学中心，南京2 10 0 0 8；4南京市卫生健康委员会，南京2 10 0 0 8；5南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科，南京2 10 0 0 8摘要1例7 6 岁右单肺移植的干燥综合征男性患者在新冠病毒感染后使用奈玛特韦/利托那韦治疗，导致合并使用的免疫抑制剂环孢素和他克莫司全血药物谷浓度升高，引起血肌酐升高，后通过停用环孢素、调整他克莫司剂量使他克莫司浓度维持在治疗浓度，血肌酐水平较前改善，患者好转出院。此病例可为临床安全用药实践提供参考。关键词奈玛特韦/利托那韦；环孢素；他克莫司；肾脏损伤；干燥综合征；肺移植中图分类号R392.6文献标志码马A文章编号1673-7806(2024)01-061-03奈玛特韦/利托那韦是由3CL蛋白酶每(3C-likeprotease)抑制剂奈玛特韦和肝药酶抑制剂利托那韦组成的复合制剂,用于治疗新型冠状病毒肺炎。其中奈玛特韦抑制病毒复制，利托那韦通过抑制细胞色素P4503A4酶（CYP3A4)和CYP2D6来减缓奈玛特韦的代谢，以维持药效。因此，利托那韦也会引起经CYP3A4、C Y P2 D 6 代谢的药物如钙调磷酸酶抑制剂等代谢减慢。他克莫司、环孢素均属于钙调磷酸酶抑制剂,用于治疗自身免疫疾病以及抑制器官移植后的排斥反应。他克莫司与环孢素的治疗窗窄、血药浓度过高，可引起肝肾功能损伤、血压升高等不良反应2。目前国内暂无自身免疫病、器官移植患者使用环孢素、他克莫司与奈玛特韦/利托那韦产生相互作用的相关病例报道，本文报告了1例联用奈玛特韦/利托那韦与环孢素、他克莫司导致肾功能损伤的肺移植干燥综合征患者，以期为临床安全用药实践提供参考。1病例报道患者男，7 6 岁，2 0 2 2 年12 月2 1日，出现发热、咳嗽咳痰，冠状病毒核酸检测阳性，由于患者为使*基金项目南京市卫生科技发展专项资金一医学重点科技发展项目（ZKX21016）；江苏省医学创新团队科研项目(CXTDA2017041)作者简介赵小珊，女，在读硕士E-mail:*通信作者彭宇竹，女，主任医师E-mail：:p y z 1131 16 3.c o m收稿日期2023-07-11修回日期月2 0 2 3-11-13用糖皮质激素、免疫抑制剂的肺移植患者，有发展为新冠重症的风险，于12 月2 4日收治人院。诊断为“干燥综合征、肺移植术后、新型冠状病毒感染”。患者既往有干燥综合征史9 年，右单肺移植史3年,平时醋酸泼尼松10 mgqd抗炎、吗替麦考酚酯0.25gbid和他克莫司早1.5 mg，晚1mg抑制免疫；糖尿病史,予利格列汀5 mg qd,控制可;无药物和食物过敏史患者人院时体温37,新型核酸病毒核酸阳性，C反应蛋白30.7 mgL-,血沉2 0 mmh,血小板计数9710%,肌酐137 molL-,早餐后血糖10.9 mmol.L-。查体左肺呼吸音低粗，左下肺闻及捻发音。人院时予醋酸泼尼松10 mgqd抗炎，吗替麦考酚酯0.2 5 gbid和他克莫司早1.5 mg、晚1mg抑制免疫，利格列汀5 mgqd调节血糖。12 月2 6 日加用奈玛特韦150mg+利托那韦10 0 mgbid治疗新型冠状病毒感染，停用吗替麦考酚酯和他克莫司,改为环孢素7 5 mgbid。12 月2 8 日监测环孢素全血药物谷浓度 5 0 0 ngmL-l,12月2 9 日复测环孢素谷浓度 5 0 0 ngmL-l,肌酐17 4molL-,肾小球滤过率(glomerular filtra-tionrate,GFR)34.4mLmin-l.1.73m，患者尿量减少，停用环孢素，改用他克莫司0.5 mgqd,12月30日，结束奈玛特韦/利托那韦5 天的疗程治疗，环孢素谷浓度降至48 6.6 ngmL-，他克莫司剂量调整为0.5mgbid。后监测环孢素浓度，将他克莫司剂量逐渐增加为早1.5 mg晚1.0 mg（图1）。1月4日，他克62Feb;32(1)1例肺移植的干燥综合征患者联用奈玛特韦/利托那韦与环孢素、他克莫司导致肾功能损伤2024莫司谷浓度2 3.2 ngmL-,1月6 日复查他克莫司谷浓度10.8 ngmL-l,肌酐16 8.2 moL。之后每2 3d监测一次他克莫司血药浓度，浓度持续稳定在治疗浓度范围内。1月16 日患者肌酐12 0 molL-l,GFR54.3mLmin-l.1.73m。1月18 日，患者体温恢复正常，冠状病毒核酸检测阴性，咳嗽咳痰好转。出院2 个月后随访患者，自诉一般情况良好，他克莫司谷浓度稳定在治疗范围环孢素7 5 mgbid奈玛特韦15 0 mg+利托那韦他克莫司0.5 mgbid他克莫司早1.5 mg晚1.0 mg100mgbid12月2 6 日（奈玛特韦+12月30 日（奈玛特韦+1月1日（环孢素谷浓度利托那韦疗程开始）利托那韦疗程结束）179 ng mL-1)12月2 9 日（环孢素谷浓度12月31日（环孢素谷浓度12月2 5 日（入院）1月16 日500 ng mL-1)233 ng:mL-1)醋酸泼尼松10 mgbid他克莫司0.5 mg.qd吗替麦考酚酯0.2 5 gbid奈玛特韦15 0 mg+利托那韦他克莫司早1.5 mg晚1.0 mg他克莫司10 mgbid他克莫司早1.5 mg晚1.0 mg100 mg bid肌酐12 0 molL-1肌酐137 mol L-1肌酐17 4 mol L-1图1患者服用奈玛特韦/利托那韦后免疫抑制药物调整2 讨 论本例患者人院前一直予醋酸泼尼松、吗替麦考酚酯、他克莫司免疫抑制治疗。人院后使用奈玛特韦/利托那韦抗新冠病毒，停用吗替麦考酚酯和他克莫司，改用环孢素维持免疫抑制治疗。在联合使用环孢素和奈玛特韦/利托那韦3天后，患者出现环孢素谷浓度异常升高超出安全治疗浓度范围，进而导致肌酐清除率降低，考虑肾功能损伤，因此停用环孢素。因免疫抑制治疗需要，逐步加用小剂量他克莫司至治疗剂量，仅在停用奈玛特韦/利托那韦4天后复查他克莫司血药浓度出现一次谷浓度超出治疗浓度的情况，考虑短暂升高的他克莫司浓度与利托那韦抑制肝药酶的后遗效应相关。2022年2 月，奈玛特韦/利托那韦在中国获得附条件批准用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者。根据第十版新型冠状病毒诊疗方案3，本例患者符合使用奈玛特韦/利托那韦的指征，由于人院时患者肾功能为中度损伤，因此将奈玛特韦剂量减半服用。奈玛特韦可以阻断新冠病毒的主蛋白酶活性、抑制病毒复制,用于抗病毒治疗，利托那韦可抑制CYP3A4、C Y P2 D 6 和P-糖蛋白,其有助于减缓奈玛特韦的代谢，使其在较高浓度下在体内维持较高活性。他克莫司、环孢素在肝脏中主要通过P-糖蛋白与CYP3A代谢4.5。因此，奈玛特韦/利托那韦与他克莫司合用可导致他克莫司引起毒性的风险增加7 5 倍,引起环孢素浓度升高进而导致感染、肾毒性、神经毒性等一系列不良反应2 老年人、具有较严重基础疾病人群和免疫力低下人群感染新冠的住院率、死亡率较高。在实体器官移植患者与自身免疫病患者中,糖皮质激素与免疫抑制剂的使用会进一步影响患者的免疫力，导致重症风险增加8,治疗更加复杂。有研究表明9,霉酚酸类药物的应用与新冠病毒感染发展为重症的风险增加相关。与环孢素相比，他克莫司抑制免疫的效力更强，为器官移植后免疫抑制的首选，但其引起感染的风险更高2。所以在本例报告中，患者感染新冠后，停用吗替麦考酚酯、他克莫司，更换为环孢素。患者此次人院时评估其肺移植术后与干燥综合征疾病状态均平稳，人院后除奈玛特韦/利托那韦、环孢素外患者无其他新增用药，前期患者肌酐水平稳定在130 molL-l左右，加用奈玛特韦/利托那韦和环孢素后，出现环孢素浓度、血清肌酐水平异常升高，造成了患者肾功能进一步损伤。停用环孢素4天后谷浓度逐步下降且患者异常的肌酐水平也较前好转，后期重新恢复他克莫司使用后未再出现肌酐水平的升高。急性肾脏病的诊断包括：符合急性肾损伤诊断，或在3个月内出现GFR50%。因此本患者考虑急性肾脏病。肾损伤是环孢素的已知不良反应，且发生率与环孢素浓度呈正相关10。根据诺氏评估量表,评分为9 分,由此判断环孢素引起一过性的肾损伤为肯定相关。所以在器官移植、自身免疫病患者中，要关注奈玛特韦/利托那韦与钙调磷酸酶抑制剂的显著相互作用导致的不良反应发生。本文报告了1例干燥综合征、肺移植术后患者在合用奈玛特韦/利托那韦、环孢素后，发生环孢素浓度超标致肾功能损伤，后停用环孢素，调整他克莫司的剂量，最终患者得到有效治疗，且未经历严重的不良反应。另外，在停用奈玛特韦/利托那韦463PharmaceualResearch药学与临床研究天后出现了他克莫司浓度超出治疗浓度的情况，提示实际应用时还需注意利托那韦抑制肝药酶的后遗效应。此案例有助于为此类患者感染新冠病毒后的抗病毒和联用钙调磷酸酶抑制剂治疗提供用药参考。参考文献1 U.S.National Library of 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solid organ transplants:a systematic re-view and meta-analysis J.J Infect Public Health,2022,15(3):365-72.8 国家传染病医学中心，中华医学会器官移植学分会，中国康复医学会器官移植康复专业委员会等.实体器官移植受者新型冠状病毒感染诊疗专家共识(2 0 2 3年版)J.中华传染病杂志，2 0 2 3，41(6)：37 8-9 2.9YADAV DK,ADHIKARI VP,LING Q,et al.Immuno-suppressants in liver transplant recipients with coron-avirus disease 2019:capability or catastrophe?-A sys-tematic review and meta-analysis.Front Med(Lau-sanne),2021,8:756-22.10WOJCIECHOWSKI D,WISEMAN A.Long-term im-munosuppression management:opportunities and uncer-tainties J.Clin J Am Soc Nephrol,2021,16(8):1264-71.11 戚留英.药师利用诺氏评估量表会诊药物不良反应与思考J中医药管理杂志，2 0 2 2，30(2 4)：8 6-8.A CaseeReport:Renal ImpairmentCaused byNematavir/RitonavirwithCyclosporine and Tacrolimuss in a Patient withSjogrens SyndromeandLung TransplantationZHAO Xiaoshan,SHU Qing?3,GE Weihong23,PENG Yuzhu*,HUA BingzhusDepartment of Pharmacy,Nanjing Drum Tower Hospital,School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210008,China;2Department of Pharmacy,Nanjing Drum TowerHospital,The Afiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 201l18,China;3NanjingClinical Pharmacy Center,Nanjing 210008,China;*Nanjing Municipal Health Commission,Nanjing 210008,China;Department of Rheumatology,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing Uni-versity Medical School,Nanjing 210008,ChinaABSTRACT A 76-year-old male patient diagnosed with Sjogrens syndrome who underwent a right lungtransplantation was infected with SARS-CoV-2 and given nimatevir/ritonavir medication,which consequentlyled to an augmentation of the blood trough concentrations of both cyclosporine and tacrolimus,subsequentlycausing an elevation of serum creatinine levels.By stopping cyclosporine and adjusting tacrolimus dosagefor 4 days,blood trough concentrations of both cyclosporine and tacrolimus were back to target levels,andthe level of creatinine was lower than before.The patient was ultimately discharged from the hospital.Thiscase can be a reference for ensuring the safe utilization of these medications in practice.KEY WORDSNimatevir/ritonavir;Cyclosporine;Tacrolimus;Kidney injury;Sjogrens syndrome;Lungtransplantation