纤维结构不良的致病机制和治疗研究进展.pdf

临临床床医医学学纤维结构不良的致病机制和治疗研究进展侯振兴段星宇廖文胜刘明阳高延征(.河南大学人民医院脊柱外科郑州 .郑州市第一人民医院骨科郑州):/基金项目:河南省博士后科研项目()河南省医学科技攻关计划项目()通信作者:廖文胜:.高延征:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:纤维结构不良()是一种由基因突变导致的罕见良性骨肿瘤主要由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 刺激活性多肽基因突变导致骨骼矿化缺陷、局部破骨细胞增多从而引起正常骨骼被纤维组织侵蚀 可累及各部位骨骼尚缺乏针对性的分类系统且难以制订标准术式目前一般采用髓内钉、椎体切除内固定等手术方式治疗 的药物治疗常使用双膦酸盐以缓解骨痛降低骨折风险 核因子 受体活化因子配体()抑制剂地诺单抗通过抑制 患者体内 的过量表达阻止病变进展而生长激素受体拮抗剂培维索孟可降低生长激素水平故用于伴有内分泌疾病 患者的治疗关键词:骨肿瘤纤维结构不良核因子 受体活化因子配体地诺单抗 .:.:.:().().:纤维结构不良()是一种由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 刺激活性多肽()基因功能获得性突变引起的罕见良性骨肿瘤主要病理特征为增生的纤维骨组织取代正常骨骼临床表现为功能障碍、畸形和疼痛 与一种或多种骨骼外表现相结合称为纤维性骨营养不良综合征()主要累及颌面部骨、脊柱等多骨型 会累及脊柱而出现脊柱侧凸 研究发现 和骨盆倾斜是脊柱侧凸发生的重要因素 除骨骼病变外还可引起少见的骨骼外病变(如视盘水肿、骨肉瘤转化)并增加乳腺癌、胰腺黏液瘤、甲状腺癌等的患病风险 此外 还可导致一系列并发症医学综述 年 月第 卷第 期 包括骨折、视力和听力丧失以及内分泌疾病如外周性早熟、生长激素分泌亢进、甲状腺功能亢进和新生儿库欣综合征目前已知 基因编码 蛋白 亚基()该基因可刺激 产生并激活蛋白激酶 基因密码子 或 发生突变会激活 从而促进 信号转导这进一步导致成骨细胞中 增加并阻碍其正常分化且在 病变中观察到骨小梁中的梭形细胞形态目前常用双膦酸盐和核因子 受体活化因子配体()抑制剂地诺单抗治疗 患者骨痛并延缓病变进展对于伴有内分泌疾病的 患者还需要针对激素过量分泌进一步治疗 若药物治疗效果欠佳或骨折畸形严重可考虑行病变骨切除内固定术等以最大限度地去除病灶并达到缓解疼痛等目的 现对 的致病机制和治疗进展予以综述 的致病机制/是一种基因相关、非遗传性罕见良性肿瘤 目前认为 基因编码 基因激活突变称为 突变 成骨细胞中 过量生成是 突变引起的病理生理变化之一成骨细胞中 过量生成可加速骨髓间充质干细胞产生同时抑制骨髓间充质干细胞中祖细胞向成熟成骨细胞分化这些未成熟的成骨突变细胞会促进成纤维细胞生长因子 的表达导致肾脏中磷酸盐消耗以及维生素 合成障碍从而加剧骨骼矿化缺陷 在 中骨骼微结构紊乱以及矿化缺陷共同导致骨骼强度降低最终导致骨折畸形的发生风险增加 的另一个病理生理特征是病变内部和周围的破骨细胞数量增加引起的局部骨吸收增多 局部破骨细胞增多是由突变的成骨细胞促使 和白细胞介素 增多引起的 可见 突变在 中致病机制复杂且病理特点呈多样性多种因素共同促使正常骨组织被纤维组织、矿化缺陷的骨骼代替这为未来针对 基因的分子治疗提供了潜在方向除引起上述病变外 突变还可能导致内分泌细胞功能亢进和细胞增殖增强并与其他基因协同促进 中甲状腺癌等进展 和三磷酸肌醇/级联的共同刺激可能是 蛋白偶联受体激活突变的结果且 突变对内分泌组织的致癌性可能较单独激活 级联突变更明显 此外电离辐射诱导可使 发生恶性转化 除甲状腺癌外在乳腺癌或睾丸胚胎细胞癌 患者的恶性细胞中也检测到典型的 基因突变证实 可能与多种肿瘤发病相关且其他治疗 基因突变引起肿瘤的药物也可能用于治疗 作为一种异质性疾病除经典 外还存在许多非典型和其他形式的 有研究报道 例具有 症状的 患者存在 基因突变该样本中约有 的病例是阴性的且其中 例孤立型 患者的基因突变与经典 患者一致提示 病变组织中发生 基因突变的总体风险较高并证实孤立型 和经典 患者骨骼病变中 基因突变的分子基础可能相同 的致病基因检测、是由激活 基因外显子 密码子 错义突变产生的 蛋白复合物的 引起 在密码子 上精氨酸取代半胱氨酸或组氨酸导致 信号通路的激活且受影响细胞中 过量产生 增多引起成骨细胞增殖增加和异常分化导致成熟的骨骼无法形成 基于突变特异性限制性内切酶消化法检测 基因突变已成为组织病理学诊断 的重要辅助手段 目前认为 基因外显子 密码子 的错义突变是 的主要致病机制研究者在单个 病例中发现了碱基 突变导致的精氨酸被丝氨酸取代以及碱基 突变导致的精氨酸被甘氨酸取代但上述两种碱基突变致病的具体机制尚未阐明检测 基因突变是辅助诊断 的方法之一 在实际应用中由于突变丰度低常需要采用肽核酸特异性富集、下一代测序等方法检测外周血中 基因突变 采用不同方法检测 患者外周血白细胞中 基因突变丰度的结果存在显著差异 有研究利用肽核酸法、下一代测序技术和肽核酸联合下一代测序技术对 份 患者外周血样本进行检测结果显示 基因突变检出率分别为、和 其中肽核酸联合下一代测序技术在 例肽核酸检测结果阴性的 患者中检测到 例 基因突变 综上所述肽核酸医学综述 年 月第 卷第 期 联合下一代测序技术可能是检测低丰度 基因突变最敏感的方法 的治疗.手术治疗目前关于 手术治疗的研究数据较少且没有公认的、统一的 分类系统及治疗策略限制了对其最佳治疗方法的研究 有学者基于 队列研究提出了股骨近端 的分类系统将 块股骨的 线表现分为 种类型 型():骨强度正常无成角畸形 型():骨强度下降无成角畸形 型():孤立的髋内翻颈干角小于 型():近端股骨干孤立性内翻畸形 型():髋内翻伴近端股骨干内翻畸形并建议 型行保守治疗 型行内固定或切开复位内固定治疗 型行转子间或转子下外翻截骨术治疗 型行畸形顶点外翻截骨术治疗 型行双平面外翻截骨术治疗有学者认为髓内钉可能是治疗多骨性 或 最好的基础术式 如对既往治疗失败的多骨性 患者行下肢髓内钉固定术治疗的研究发现下肢受累程度和骨质量是影响多骨性 患者术后疗效的因素 尽管手术并发症的发生率较高但髓内钉固定术仍被认为是一种可靠的外科手术用于挽救非手术治疗失败或无效的患者并在大多数患者中获得了长期满意的效果 另有研究对 例 岁的 患者进行回顾性调查发现股骨近端内翻畸形是最常见的需要手术干预的 研究者使用内外内、弹性钉等手术方法进行髓内固定矫正畸形术后未出现骨不连续或愈合延迟的情况如果遵循肢体重建原则采用髓内固定的矫正截骨术可成功矫正畸形、引导生长关于 导致的牧羊人拐杖畸形即病变处机械应力和反复骨折导致髋内翻、股骨颈畸形最终导致股骨近端畸形 一项研究使用 打印截骨模型以及动态髋螺钉与聚甲基丙烯酸甲酯相结合的方法治疗 患者的股骨近端畸形结果显示上述治疗方法可实现轻松放置螺钉和非髓内操作、减少出血量并缩短手术时间也取得了显著的效果 有学者认为应纠正骨骺 或 患者大于 的残留膝外翻畸形股骨远端或胫骨近端的截骨通过螺钉板稳定是矫正上述畸形的首选治疗方法 另有研究行椎体切除并使用同种异体骨填充钛网和颈椎前路钢板固定治疗 也取得了良好的效果 当 基因突变比例较大时机体会出现血小板功能障碍术中可能频繁出现致命性出血故对于需要行手术治疗的 患者术前应更加重视评估血小板功能.药物治疗.双膦酸盐治疗使用降钙素治疗/于 年被首次报道但仅限于少数病例报道和小样本病例研究且结果存在差异 目前双膦酸盐已完全取代降钙素作为抗吸收药物应用双膦酸盐作为 治疗药物的给药方式包括口服、静脉注射和局部应用 双膦酸盐的应用指征是 病变内部和周围的骨吸收增加其通过抑制破骨细胞介导的骨吸收保持皮质骨量从而降低骨折风险 患者的骨转换标志物水平并不因疼痛而发生变化且服用双膦酸盐治疗患者的疼痛缓解程度并不一致虽然双膦酸盐可在一定程度上抑制骨痛但并不能显著降低骨转换水平也不能阻止儿童 的进展可见 引发疼痛的病理生理机制复杂并不完全与骨转换或疾病活动有关且 的严重程度与年龄增长关系密切其中 例患者出现颌骨坏死等并发症 全身应用双膦酸盐可降低骨转换标志物水平但对于口服、静脉注射双膦酸盐能否显著减轻骨痛并抑制疾病活动还存在争议 有研究证明局部唑来膦酸治疗 的效果优于全身给药其可能与全身给药协同发挥作用从而显著降低破骨细胞活性明显抑制局部骨转换进一步降低患者的疼痛评分有关 全身应用双膦酸盐时只有 的静脉药物可融入骨基质浓度远低于局部给药而局部应用双膦酸盐允许较小剂量和较低频率给药但药物浓度较高并可通过药物涂层支架或载体进一步增加药物的生物持久性还能减少药物的不良反应如肌痛、皮肤反应、颌骨骨坏死、心房颤动和肾毒性 双膦酸盐最常见的不良反应是急性期反应包括输注后短暂发热以及随之出现的骨痛和低钙血症 长期使用双膦酸盐可抑制骨重塑引起持续性的骨骼紊乱 另外 的临床表达谱分布广泛不同患者的骨骼负担差异较大 有研究采用个体化治疗降低骨转化标志物水平在大多数 患者(非 患者)长期使用双膦酸盐最终达到满意疗效后有患者暂停用药 年病变依旧没有进展医学综述 年 月第 卷第 期 来自/国际联盟的共识声明认为在考虑使用任何抗吸收剂前治疗成纤维细胞生长因子 介导的低磷血症至关重要它可能导致疼痛、畸形和骨折风险增加 成纤维细胞生长因子 水平升高会抑制肾脏 羟化酶导致循环二羟维生素 水平降低故可用骨化三醇或阿法骨化醇(成人单次给药儿童分次给药)给药剂量可根据需要增加但应避免发生高钙尿症和肾钙质沉着症 同时每天应多次给予磷酸盐补充剂如 /磷酸盐饮剂 此外治疗相关内分泌疾病也是治疗 的重要步骤尤其过量生长激素对骨转换的刺激作用可能与抗骨吸收治疗的抑制作用相抵消此时需要使用更大剂量的双膦酸盐目前双膦酸盐治疗 的临床效果已基本得到肯定但应在避免不良反应的前提下给予全身或局部用药而目前关于更严重病例应用双膦酸盐的数据较少且长期应用双膦酸盐对疗效及疾病预后的影响尚不清楚 一项研究认为儿童期高骨骼疾病负担评分(分)可以预测该个体成年后的功能损害 另有研究认为高骨骼负担是影响双膦酸盐疗效的唯一预后因素 尽管较高的骨骼负担会限制双膦酸盐的疗效但目前对于大多数 患者而言长期使用双膦酸盐治疗仍是一种有益且安全的方法.地诺单抗治疗 在临床实践中双膦酸盐治疗可能不足以减轻 患者的疼痛等症状特别是多骨型和高骨骼负担 患者往往表现出持续疼痛和对骨转换标志物的抑制不足因此需要其他治疗的辅助 患者骨骼病变中 表达上调以及细胞因子循环水平升高与骨骼负荷评分呈正相关这为进一步探索地诺单抗治疗双膦酸盐疗效欠佳的严重 提供了强有力的依据地诺单抗是针对 的完全人源化的单克隆抗体已被批准用于成人骨质疏松症和骨骼相关病变的治疗 通过结合破骨细胞膜上的受体促进破骨细胞分化最终导致骨吸收增加 除上述作用外 还在非骨骼组织和骨骼组织的肿瘤发生中起作用 有证据提示骨骼肿瘤的发展可能是由于 与/蛋白激酶 的激活骨骼中与 密切相关的骨保护素()是一种由成骨细胞表达的可溶性非信号糖蛋白其可抑制 与核因子 受体活化因子的相互作用 和 的平衡对维持骨骼稳态至关重要这种平衡的破坏与多种疾病有关包括骨骼肿瘤地诺单抗针对 发挥作用并有望借此维持骨骼稳态以阻止病变进展因此许多学者考虑将其应用于 治疗 在体内 病变组织和体外培养的 骨髓间充质干细胞中强烈表达 研究显示 患者血清 和 水平升高但 的上调幅度高于(倍比.倍)血清/比值是健康志愿者的 倍 此外血清 水平和/比值与疾病负担密切相关故认为 表达在 组织微环境和发病机制中起关键作用 有学者提倡尽早行抗 治疗以预防疾病、逆转病情 研究表明抗 药物对近期病变年轻小鼠的治疗效果优于老年小鼠其原因可能是长期 病变中微环境异常或衰老因此老年小鼠的 突变和正常成骨细胞分化能力较年轻小鼠更差基质细胞增殖可能是 病变快速扩张的重要机制 地诺单抗治疗 的具体作用机制尚不完全明确 在/小鼠模型中地诺单抗能够阻止病变进展诱导病变内矿化骨形成并阻止新的 病变发生 在人体试验中地诺单抗通过减少病变活动性及促进成骨细胞成熟和骨形成抑制病变组织生长甚至逆转 病变并减轻骨痛、降低骨转换标志物水平根据血清碱性磷酸酶活性的基线值和最终值之间的关系推测病变累及多个部位的双膦酸盐难治性/患者可能需要更高剂量的地诺单抗以使骨转换正常化但不同患者间的治疗效果与疾病严重程度无关 因此尚无理由在治疗初期对病变严重患者使用更高剂量的地诺单抗或缩短给药间隔而对于大多数不耐受双膦酸盐或难治性/患者每 个月给予 地诺单抗是一种有希望的、耐受良好的治疗方法 此外目前尚无公认的 疗效评价标准 有学者认为 可作为评估 疗效的客观指标通过 检测接受过双膦酸盐治疗 患者再使用地诺单抗后病变处骨转换的变化认为疾病受累越轻微相应的骨转换标志物越少甚至骨转换标志物出现医学综述 年 月第 卷第 期 正常化这种现象在仅服用双膦酸盐患者中无法观察到这为评估 疗效提供了一种方法地诺单抗在双膦酸盐难治性 治疗中具有广阔的应用前景但可能会出现严重的不良反应如骨转换标志物水平升高、骨折风险增加、继发性甲状旁腺功能亢进、低磷血症以及停药后疼痛复发和严重高钙血症 地诺单抗停药后可能出现的反弹现象被认为是破骨细胞快速生成、同步上调的结果地诺单抗停药后会引起一系列不良反应但一项选取 例 患者的研究认为停用地诺单抗未引起 相关疼痛的发作而这些患者大多数是双膦酸盐治疗失败后使用地诺单抗治疗接受中位.年的监测结果显示停药后骨转换标志物、水平升高但未出现骨折、病变进展、发病率、急性恶化或住院时间的明显增加 因此建议仅在双膦酸盐不耐受或无效时应用地诺单抗且在治疗期间和停药后均需要仔细监测相关指标(骨转换标志物等)和额外的药物治疗(如地诺单抗)引起的不良反应并进行定期随访 此外应重视地诺单抗长期安全性和有效性的问题在考虑个体因素(手术入路、复发率和停药后反弹风险)的基础上进行针对性治疗地诺单抗具有潜在的骨骼毒性故不适合长期使用且长期使用的疗效可能更差 尽管长期使用地诺单抗发生不良反应的风险较高但仍有部分患者希望在密切监测下继续治疗 目前 的临床治疗仍主要集中在缓解症状上但疗效有限且尚无证据显示其具有长期益处 未来需根据患者情况制订个体化治疗方案以使其在长期治疗中发挥稳定作用.其他药物治疗生长激素受体拮抗剂培维索孟可用于治疗 患者生长激素过量其能显著降低血清胰岛素样生长因子 和胰岛素样生长因子结合蛋白 水平 培维索孟对治疗生长激素过量有效但对 病变没有治疗作用 多巴胺能、生长抑素类似物和生长激素受体阻断剂可使患者血清催乳素和胰岛素样生长因子 水平维持在正常范围 对于药物治疗失败的患者切除腺瘤也未能实现生长激素或胰岛素样生长因子 水平的正常化由于垂体存在广泛的病变内外科治疗和放疗均必须针对整个垂体而不仅是治疗腺瘤病变本身以从根本上治疗 患者的内分泌疾病 小 结大多数 预后良好很少发生恶性转化但其致病机制以及可能刺激其恶变的危险因素尚不完全明确 发病部位广泛目前尚缺乏可用于分析评估手术治疗效果及患者预后的合理、普遍适用的分类标准以及公认的能够避免高复发率的具体手术方式 目前关于 的研究仍为个案报道及小样本病例研究且大多是回顾性研究缺乏大样本多中心研究以及前瞻性研究因此未来还需要进行大样本研究以明确双膦酸盐与地诺单抗的临床获益及长期用药安全性 此外 抑制剂能否有效应用以及 可能的其他分子治疗靶点也亟待明确参考文献 .():./:.():.():./:.:.():.:.:.():.:.:.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 :.():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.:.():.()():.():.():.():./:/.():.():.():.():./.():.:.():./.():.():.:.():.:.:.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:李瑾医学综述 年 月第 卷第 期