糖尿病患者空腹血糖与血尿酸对糖尿病视网膜病变的交互作用分析.pdf

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：谢连凤，刘琳琳，蒋贻平，谭述香 糖尿病患者空腹血糖与血尿酸对糖尿病视网膜病变的交互作用分析 眼科新进展，（）：【应用研究】糖尿病患者空腹血糖与血尿酸对糖尿病视网膜病变的交互作用分析谢连凤刘琳琳蒋贻平谭述香欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者 简 介：谢 连 凤（：），女，年 月出生，江西赣州人，主治医师，硕士研究 生。研 究 方 向：眼 科 学。：收稿日期：修回日期：本文编辑：臧赫作者单位：江西省赣州市，赣南医学院第一附属医院眼科【摘要】目的探讨空腹血糖（）与血尿酸（）的交互作用对糖尿病（）患者视网膜病变（）的影响。方法选取 年 月至 年 月于赣南医学院第一附属医院确诊的并接受全面眼科检查的 患者 例。依据有无 将所有患者分为 组（例）和 组（例）。比较两组患者的一般临床资料，采用最小绝对收缩和选择栓子（）回归法和多因素 回归分析筛选 患者发生 的独立影响因素，并计算危险因素比值比，使用 值法对结果进行敏感性分析。通过相加交互模型分析 、对 患者发生 的交互作用。构建 患者发生 的 模型并进行内部验证。采用受试者工作特征曲线（）对 、及其交互作用对 患者发生 的影响进行评估。结果与 组患者相比，组患者的 病程较长，有口服药物治疗史比例较低，有胰岛素治疗史患者比例较高，总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、血肌酐、和 水平均明显较高，差异均有统计学意义（均为 ）。胰岛素治疗史、病程 年、甘油三酯 、是影响 患者发生 的危险因素，口服药物治疗史是影响 患者发生 的保护因素。利用以上独立危险因素构建的 模型在预测 患者发生 准确性良好。和 对 患者发生 具有交互作用。和 交互作用对 的诊断价值大于二者单独对 的诊断价值。结论 及 是影响 患者发生 的危险因素。、二者协同交互作用对 伴 的诊断价值大于二者单独存在对 的诊断价值。【关键词】空腹血糖；血尿酸；交互作用；糖尿病；视网膜病变【中图分类号】我国糖尿病（）患病率逐年递增，糖尿病视网膜病变（）是 患者常见并发症之一，其致盲率和发病率呈不断增高趋势 。进展是不可逆的过程，因此防止 的发生以及实时监测和控制 的进展极为重要。血液生化指标在临床诊断和治疗过程中可用于协调临床诊疗，其操作重复性高，临床实践中可利用实时监测相关生化指标并调整异常值，对防治 患者发生 有重要意义。研究发现，多项生化指标与 发生和进展相关，但单项指标不能准确全面地反映 的发生情况，目前哪些血液生化指标与 存在何种关联仍不十分明确 。空腹血糖（）可反映胰岛素的分泌功能，是诊断 的重要指标之一。有研究指出，只能反映受检时的血糖水平，与 的病变程度关系不大 。但也有研究认为 是 患者发生 的高危因素，且 水平将直接影响 患者的视力损害程度 。血尿酸（）是嘌呤的代谢产物，是反映人体代谢状况的指标之一，生活方式和饮食习惯的改变均可影响体内嘌呤水平和尿酸排出量间的平衡，引起 升高，导致代谢障碍性疾病的发生。与 相关性也存在较大争议。一项针对男性患者为期 个月的研究显示，低水平的 先于 发生，且随着 进展进一步降低 。一项横断面研究发现 水平与 无明显相关性 。一项研究纳入 例中国 患者的研究发现，水平随着 患者 严重程度的升高而上升，但并未证明 是 的独立危险因素 。也有研究发现，当 患者 时，发生 的风险是低 （）的 倍 。综上，虽然已有大量研究探讨 、与 的相关性，但研究结果尚不统一，且针对 与 的交互作用对 影响的相关研究较少。因此，本研究通过探讨 发生的危险因素分析 、对 伴 患者的影响，并对二者交互作用进行定性、定量分析，为 防治提供依据。资料与方法 一般资料选取 年 月至 年 月于赣南医学院第一附属医院确诊的 患者 例为研究对象。纳入标准：（）接受视力检查、眼底彩照检查、间接眼底镜检查、裂隙灯显微镜检查、测眼压以及直接眼底镜检查；（）年龄 岁；（）临床资料完整；（）诊断及分级标准符合 糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准 。排除标准：（）合并肝肾等重要脏器功能障碍者；（）交流沟通障碍者；（）使眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：用别嘌呤醇、利尿剂及其他影响尿酸代谢的药物；（）其他因素导致的 患者。本研究已经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。方法 临床资料收集详细记录患者性别、年龄、体重指数（）、高血脂病史、病程、高血压病史、口服药物治疗史、胰岛素治疗史以及最佳矫正视力，测量收缩压（）和舒张压（）（）。生化指标检测空腹采集患者晨起静脉血并及时送检，使用罗氏全自动生化分析仪检测 、低密度脂蛋白胆固醇（）、直接胆红素（）、高密度脂蛋白胆固醇（）、血肌酐（）、总胆固醇（）、间接胆红素（）、甘油三酯（）、空腹 肽、空腹胰岛素、血尿素氮（），根据条码识别自动离心、编号和检测。使用 流水线血液分析仪检测糖化血红蛋白（），按照仪器说明书规范化操作，所用试剂均为仪器原装配套。诊断标准高 诊断标准 ：绝经前女性 ，男性和绝经后女性 即可诊断为高 ；依据 空腹血糖受损标准及糖尿病的诊断标准 ：或（和）随机血糖 。眼底检查及分组依据 伴 病变分期标准 ，患眼使用“复方托吡卡胺”滴眼液散瞳，检查眼底情况，测量血压正常后，通过荧光素钠（商品名：历设得）行荧光素眼底血管造影，依据有无 分为 组（例）和 组（例）。统计学处理使用 进行数据分析，计量资料、计数资料分别使用均数 标准差、率表示，两组间比较使用独立样本 检验与 检验。采用最小绝对收缩和选择栓子（）回归法和多因素 回归分析筛选 患者发生 的独立影响因素，并计算危险因素比值比，使用 值法对结果进行敏感性分析。使用 软件包绘制 模型并进行验证。矫正混杂因素后，采用 软件中的多元回归方程行多因素分析，采用交互作用检验行影响因素的分层分析。非条件 回归模型分析影响因素，使用 和 推荐的相加模型 分析各个因素间的交互作用，并计算交互作用指标 。使用受试者工作特征曲线（）对 、及其交互作用对 的影响进行评估。检验水准：。结果 一般资料两组患者性别比及年龄比较，差异均无统计学意义（均为 ）。与 组患者相比，组患者的 病程较长，口服药物治疗史比例较低，胰岛素治疗史比例较高，、和 水平均较高，差异均有统计学意义（均为 ）（表 ）。表 组和 组患者一般资料比较项目 组（）组（）男 女 年龄 岁 （）高血压病史 例 高血脂病史 例 胰岛素治疗史 例 口服药物治疗史 例 最佳矫正视力 病程 年 （）（）（）（）（）（）（）（）（）空腹胰岛素（）空腹肽（）（）患者发生 的 回归分析本研究共纳入 个潜在的 发生风险因素，由于本研究 病例数较少且不同变量之间可能存在一定关联性，故通过 回归对变量进行降维处理，以便于筛选出最具代表性的风险因素。通过 折交叉验证选择最优 参数，当交叉验证误差最小时的 值则为最优 值，此时对应的非零回归系数变量即为最具代表性的 发生风险因素。回归分析结果显 示，最 优 值为 （），此时对应的口服药物治疗史、胰岛素治疗史、病程为影响 患者发生 的相关影响因素（图 ）。患者发生 的 回归分析将 中 种影响 患者发生 的相关影响因素变量纳入多因素 回归分析，筛选出影响 患者发生 的危险因素，变量筛选标准采用前进法（纳入 ），结果发现，胰岛素治疗史、：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 病程 年、是影响 患者发生 的危险因素，口服药物治疗史是影响 患者发生 的保护因素（图 ）。：调整 后，特征变量与 （）的关系图；：（最优参数值）时绘制垂直线，选取 个变量的关系图。虚垂线为最优 参数取值时所纳入 回归模型的风险因素数目。图 患者发生 的 回归分析结果图 患者发生 的 回归分析结果 相关性 值法的敏感性分析本研究中可能存在未测量到的或不受控制的混杂因素对结果造成偏倚，值代表风险比量度上最小的关联强度，可反映多大的混杂才能使目前观察到的结果趋于无效，因此尝试使用 值法对本研究的参数估计进行敏感性分析，结果显示，结局在研究对象中的发生率 ，槡 ，得出 （槡），下限为 ，即未测量的混杂因素 值至少达到 ，才能完全解释本研究结果。模型建立根据 多因素回归分析结果，采用 软件构建 患者发生 的列线图预测模型，列线图可以通过将每个变量的得分相加，并将其定位在总积分量表上来确定 患者发生 的概率。结果如图 所示，胰岛素治疗史积分为 分、病程 年积分为 分、积分为 分、积分为 分、积分为 分，口服药物治疗史积分为 分，所得总分（分）对应的值即为 患者 发生率（）。图 患者发生 的 预测模型结果 模型准确度和有效性评价对建立的 模型的校准度和有效性进行评价，图 中 是参考曲线，是拟合曲线，两边阴影为 。从本次构建的 模型来看，当事件发生率在 以下时，模型低估 发生风险；当事件发生率在 时，模型高估 发生风险，当事件发生率在 时，模型低估 发生风险，而在 、时，模型观测值和预测值完全一致，总体来看，本模型的准确度较好。从临床决策曲线可看出，模型的净获益值较高，提示本模型有效性较好（图 ）。：校准曲线结果；：临床决策曲线结果。图 患者发生 的 模型校准曲线和临床决策曲线结果 与 的交互作用定性分析单因素非条件 回归分析发现，高 、高 以及二者同时存在时，发生 的 分别为 、，（）（）（），说明高 和高 具有交互作用（表 ）。多因素非条件 回归分析发现，高 、眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：高 以及二者同时存在时 患者发生 的 分别为 、，（）（）（），说明高 和高 具有交互作用（表 ）。表 与 的交互作用定性分析因素 因素 单因素 （）多因素 （）高 高 无无 有无 （）（）无有 （）（）有有 （）（）与 的交互作用定量分析单因素非条件 回归分析发现，高 与高 同时作用效应为两因素单独作用之和的 倍，二者交互作用引起的归因交互作用为 ，在二者同时存在的 患者患病风险中，是二者交互作用引起，在仅因为二者所导致的 患病危险中，有 是由于二者的交互作用引起的。多因素非条件 回归分析发现，高 与高 同时作用效应为两因素单独作用之和的 倍，由二者的交互作用引起的归因交互作用为 ，在高 与高 同时存在时对 的危险中，有 是由于两个因素的交互作用引起，在仅因为高 与高 所导致的 患病风险中，有 是由两个因素的交互作用引起（表 ）。表 与 的交互作用定量分析指标单因素多因素高 和高 交互作用指数 交互效应超额相对危险度 归因比 纯因子间归因交互效应百分率 分层交互分析性别对 、与 关系的影响作用采用 软件中的分层交互检验作用对性别进行分析。在未调整任何因素前，男性和女性两个群体中 、与 的关系存在，在调整其他影响因素后，男性患者 、与 的关系依然存在（均为 ），而女性患者则在调整其他因素后两者关系没有统计学意义（均为 ）。但是在经过交互检验作用（）后，发现无论是否调整其他因素，均发现性别不能影响 、与 之间的关系（表 ）。曲线比较 、以及交互作用对 的诊断价值 结果显示，、及其二者协同交互作用对 的诊断价值大于二者单独对 的诊断价值（表 、图 ）。表 分层交互分析性别对 、与 关系的影响作用性别模型男性（）女性（）未调整 （）（）模型 （）（）模型 （）（）未调整 （）（）模型 （）（）模型 （）（）注：模型 ：调整年龄、高血压病史、最佳矫正视力、高血脂病史、等的影响；模型 ：在模型 的基础上调整胰岛素治疗史、口服药物治疗史、病程、空腹 肽等的影响。表 、以及交互作用对 的诊断价值因素 约登指数 灵敏度 特异度 交互作用 图 曲线比较 和 以及交互作用对 合并 的诊断价值 讨论 是导致 患者视力变差甚至失明的严重并发症之一，有研究报道其发生率一般为 ，本研究中发生率为 。的发生发展是多种因素共同作用的结果，其中高 会导致 患病率升高已形成共识 ，但具体机制尚不十分清楚。作为糖尿病诊断指标之一，对 进展也很明确。然而关于二者交互作用对 患者的 发生情况研究较少。本研究首先通过 多因素回归分析发现，病程 年、胰岛素治疗史、是影响 患者发生 的危险因素，口服药物治疗史是影响 患者发生 的保护因素。病程越长，眼底结构和功能受损越严重，发生风险越高。有学者发现，糖尿病病程 年的患者，其 发病率为 ，病程 年的患者，其 发病率高达 。也有研究证实糖尿病病程与 发生呈明显正相关 。本研究发现，糖尿病病程是 患者发生 的独立危险因素。：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 因此，在临床实践中，为早期诊断和防治 ，对于已确诊的 患者，应尽快进行全面的眼底检查。以往有研究报道 ，口服药物治疗史良好的 患者发生 风险低于未按医嘱进行药物治疗的患者。本研究也发现，组中有口服药物治疗史的患者比例明显低于 组。长期高血糖会造成血 视网膜屏障破坏和血管壁周细胞减少，引起微动脉瘤形成，血液成分渗漏到组织间隙，形成视网膜出血和硬性渗出，血管基膜进行性增厚，导致视网膜缺氧、缺血而产生 。因此，患者需遵医嘱进行口服药物治疗，严格控制血糖，才可有效防止 发生和进展，从而降低致盲率。胰岛素是人体内唯一降低血糖的激素，其可通过与细胞膜上的胰岛素受体结合发挥降低血糖的作用。以往研究显示，胰岛素在有效控制血糖的同时，胰岛素用量与 病变程度呈正相关 。也有研究证实，胰岛素可通过促进细胞增殖、破坏血 视网膜屏障、促进新生血管形成等促进 发生 。等 基于美籍华人的 危险因素分析发现，使用胰岛素治疗是 患者发生 的独立危险因素。本研究再次得到证实。本研究发现，是 患者发生 的独立影响因素，与 等 的研究结果相似。但血糖水平受运动、饮食、降糖治疗等的影响，而本研究只分析了临时 次的血液数据，选择偏倚较大，因此该结论还有待进一步证实。有研究认为，包括 降低和 、升高的脂代谢紊乱也参与 的发生和进展 。本研究也发现，组患者的 、水平明显高于 组。因此，在关注降糖治疗的同时，也有必要关注患者血脂情况。血脂升高影响 机理尚不十分明确，推测可能是由于血脂升高，可通过非酶促糖基化多元醇通路引起组织过氧化，并导致血管壁破损，内皮功能紊乱，还可改变细胞膜脂质结构，最终导致微血栓形成，造成视网膜屏障破损，引起 的发生。是机体内重要的内源性水溶性抗氧化剂，与微血管病变进展有关 。本研究发现，是 的危险因素，与佘新平等 的研究结果一致。这可能是由于高 可在高糖环境下促进细胞间黏附分子 、肿瘤坏死因子（）、单核细胞趋化蛋白 表达，增加 信号通路活性，从而促进 发生 。还可通过氧化应激、炎症、内皮功能障碍等途径在 发生发展中发挥关键作用。本研究进一步构建 患者发生 的 预测模型，并采用区分度（）验证模型准确性，结果发现，模型区分度高，具有较好的预测价值，一定程度上可作为临床 患者发生 的辅助预测工具。但由于时间有限，经费受限的原因，本研究样本量较少，模型的临床实践价值还需更多的临床数据验证。在各独立影响因素中，相较于 病程、胰岛素治疗史、口服药物治疗史，和 为临床上较常使用的血液生化指标，且 影响 机理尚不确切 。因此，本研究仅分析 和 的交互作用是否会影响 发生。本研究通过单因素和多因素 回归模型均证实，、对 伴 患者具有两两正交互作用。、不仅是 患者发生 的独立危险因素，而且二者对患者发生 具有协同效应，其中两个因素同时存在时患者 患病风险均高于单独存在时的患病风险。本研究进一步通过 对 、对 的影响进行评估，发现 、二者协同交互作用对 伴 的诊断价值大于二者单独存在对 的诊断价值。分析其原因可能是由于 患者体内的嘌呤氧化酶活性升高，导致机体内黄嘌呤生成 增加；同时由于 患者常伴肾小球缺氧状况，可加快乳酸生成，结果竞争性地抑制了 的排出 。因此，临床实践中，若 患者把 指标控制在正常值范围，就能够延缓或减小高 的发生，从而减小并发症的发生及恶化。结论 及 是影响 患者发生 的危险因素。与 二者协同交互作用对 伴 的诊断价值大于二者单独存在对 的诊断价值。本研究不足在于样本量较少，且为单中心研究，未对 进行分期分析，也未对 患者的口服药物种类、胰岛素种类及用量进行深入探讨。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，：（），（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：眼 科新进展 年 月第 卷第 期 ：佘新平，郑志 血清尿酸水平在 型糖尿病患者视网膜病变发病中的预测作用 临床眼科杂志，（）：，（）：张承芬 眼底病学 第 版 北京：人民卫生出版社，：，：，：，（）：，（）：（），（）：，（）：；，（）：，：（），（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，【】（）（）（）（），（）（）（）（），（），（），【】；：眼 科新进展 年 月第 卷第 期