纯化水系统验证专项方案.doc

纯化水系统验证方案方案制定人：制定日期：方案审核人：审核日期：方案批准人：批准日期：xxxxxxx药有限公司 目 录一、引言（一）概述(二) 验证小组人员及有关责任（三）验证目（四）控制原则及来源根据（五）验证所需文献二、纯化水系统运营确认三、纯化水系统消毒周期和效果验证四、纯化水系统性能确认五、风险评估六、验证成果分析和综合评价七、最后批准八、验证周期一、引言（一）概述纯化水是药物生产中用量最大、使用最广一种原料，可作为生产原料，也用于生产工具如工衣、器皿、容器洗涤剂。我司纯化水制备办法为二级反渗入法，产量为4m3/h，原水采用公司自取深井水。（二）验证小组人员及有关责任 ：验证小组组长，设备工程部部长，负责本验证组织协调及异常状况解决；负责操作人员培训及安排； ：设备工程部科员兼本系统岗位操作人员，负责系统安装，调试确认以及对本系统操作； ：QC人员，负责所有监测、样品检查安排及复核； ：QA主管，负责现场检查及监督，保证整个验证过程按批准验证方案执行。（三）验证目纯化水系统验证目在于考察该系统设计方案合理性以及在将来也许发生意外状况下有能力稳定地提供规定数量和符合质量原则规定合格纯化水，所制定消毒周期和消毒办法是切实可行。（四）控制原则及根据来源1 纯化水制备流程示意图：普通状况下，纯化水制备系统配备方式依照地区和水源不同而不同。当前国内纯化水制备系统重要配备方式如下图所示：二级反渗入一级反渗入 井水+EDI一级反渗入 地表水储存和分派+饮用水预解决EDI双级反渗入 市政水+后解决离子互换+其她来源水 2 纯化水制备典型工艺流程如下图所示：自来水软化器原水泵 机滤、碳滤原水箱清洗设备加NaHSO3一级高压泵增压泵一级反渗入膜精密过滤器加阻滞剂纯水箱二级反渗入膜二级高压泵中间水箱加碱装置 浓水回流纯化水泵纯水储罐EDI装置纯水泵工艺使用UV杀菌 循环3 纯化水系统工艺流程拟定依照上述纯化水制备流程及中华人民共和国药典（）规定，综合参照其他因素，选定纯化水系统工艺流程。4 纯化水系统所用材料选型合格原则根据药物生产质量管理规范（修订版）第五章第九十八条 规定：“纯化水、注射用水贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道设计和安装应避免死角、盲管。”第九十九条规定：“纯化水、注射用水制备、贮存和分派应能防止微生物滋生”。5 纯化水水质原则中华人民共和国药典（）项目合格原则来 源饮用水经蒸馏法、离子互换法、反渗入法或其她适当办法制得性 状无色澄清液体；无臭、无味酸碱度符合规定氨0.00003%不挥发物1mg/100ml硝酸盐0.000006%亚硝酸盐0.000002%重金属0.00001%易氧化物符合规定（总有机碳【0.5mg/L】或易氧化物）电导率4.3s/cm（20）内控原则微生物限度100个/ml（需氧菌总数）别的参见纯化水系统验证管理规程（SMP-YZ-008-01）接受原则。（五）验证所需文献文献名称 存储地点1)纯化水质量原则 质量部2)纯化水系统订货合同及设计方案 生产部3)纯化水系统电气预埋图 生产部4)纯化水系统土建、排水、给水图 生产部5)纯化水系统图 生产部6)纯化水系统取样口分布及编号图 生产部7)纯化水系统取样原则操作规程 质量部8)纯化水水质各指标检查操作规程 质量部9)纯化水系统原则操作规程（草案） 生产部10)纯化水系统消毒操作规程（草案） 生产部11)设备寻常维护操作规程 生产部12)计量器具管理规程 质量部13)管道清洗钝化操作规程 生产部二、纯化水系统运营确认纯化水系统通过安装确认后，应对运营状况进行详细验证，只有对如下确认内容逐项进行确认，才干证明该系统运营符合规定。（一）确认过程序号确认内容确认办法确认成果1原水流量、压力须达到规定观测流量、压力2供电容量、电压、频率必要符合规定测量电压、频率查看电源进线容量3压缩空气压力、流量应符合规定目检、查看压力表4蒸汽压力、流量应符合规定查看压力表、计算流量5原水泵运用状况、流量应达到规定目测、观测流量变化6精砂过滤器运营状况目检、观测流量、压力7活性炭过滤器运营状况目检、观测流量、压力8反渗入装置运营状况目检、观测流量、压力及出水电导率9紫外杀菌灯工作状况目检10送水泵运营状况查看压力表11观测各用水点出水状况各个用水点逐个检查12观测整个系统与否存在跑冒滴漏沿整个管路系统走向查看13纯化水系统操作规程（草案）可行性确认依照该规程检查与否具备可操作性检查人： QA： 日期：三、纯化水系统消毒周期和效果验证（一）纯化水系统消毒周期参照药物生产验证指南（）第三章第五节纯化水系统验证简介而定，即每周消毒一次。（二）纯化水系统消毒办法根据参照药物生产验证指南（）第三章第四节纯化水、注射用水系统验证简介拟定，采用巴氏消毒法，寻常消毒采用紫外杀菌法。（三）验证目确认该系统消毒周期及消毒办法可行性。四、纯化水系统性能确认（一）纯化水系统水质监控及取样频率纯化水水质监控依照设计及使用状况持续一种阶段共3个周期，每个周期为7天。其中取样点布置及取样频率如下：取样点取样频率纯化水水箱在三个验证周期内每天取样总送水口在三个验证周期内每天取样总回水口在三个验证周期内每天取样各使用点每个周期取水样1次，可轮流取样 注：所有取样点每次取样均需做微生物测试，每个使用点每个验证周期测一次化学指标，所有验证共测3次化学指标和微生物测试，纯化水箱、总送水口、总回水口每天做1次化学指标和微生物测试和电导率测试。（二）纯化水水质合格原则应符合中华人民共和国药典原则另：微生物数100个/ml（警戒线：60个/ml，纠偏线：80个/ml）电导率（警戒线：3.1，纠偏线：4.1）（25）趋势图附后。温度（）电导率（S/cm）温度（）电导率（S/cm）02.4608.1103.6709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1 （三）由于取样、化验因素，有时会浮现个别取样点水质不合格现象，这时必要考虑重新取样化验在不合格取样点再取一次样重新化验不合格指标重测这个指标必要合格（检测成果见附表1）（四）纠偏办法与办法若重复取样仍不合格，须对整个系统进行认真检查，分析因素，直至解决发生偏差因素后重新验证。（五）性能确认进度（附：纯化水系统验证检测筹划表）.05.03为系统进行清洗后第一次消毒.05.04.05.10为第一种验证周期，.05.10取样后系统进行消毒。.05.11.05.17为第二个验证周期，.05.17取样后系统进行消毒。.05.18.05.24为第三个验证周期，.05.24取样后系统进行消毒。.05.25验证第一阶段结束后第一天，每个取样点均做微生物限量检测，对消毒前、后微生物指标进行比较。（六）异常状况解决验证执行验证性能确认所规定各项验证办法以及本系统有关设备操作规程，清洁消毒原则操作规程、取样原则操作规程，检查过程执行检查原则规程。浮现个别取样点纯化水质量不符合原则成果时，按下列程序进行解决：1 在不合格点重新取样，重检不合格项目或所有项目。2 必要时，在不合格点先后分段取样，进行对照检测，以拟定不合格因素。（七）缺项及偏差解决按确认与验证工作管理规程（SMPZL-QY-001-01）中有关规定解决。（八） 确认过程确认内容原则测量值成果产 水 量4M3/h五、风险评估（一）评估目运用风险管理办法和工具，对纯化水系统影响药物生产质量各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证提供风险分析参照，依照评估成果拟定验证范畴及限度，最大也许减少风险因素保证产品质量。（二）风险优先度RPN定级原则RPN（风险指数）=严重性也许性可检测性，RPN值越高阐明风险优先度越高。严重性系数类别严重性系数原则无关紧要1对产品有微小影响，也许引起一某些损失或小返工微小2对产品有较小影响，也许会引起当前批次损失中档3对产品有中档影响，会引起当前批次损失和后续批次严重4对产品有较高影响，也许会持续一段时间严重影响产品供应毁灭性5对产品有较严重影响，也许会持续几周、几种月，会影响整个持续生产所有后续批次，消除需较高成本。也许性系数类别也许性系数原则罕见1事件发生概率几乎为零不也许2事件发生概率非常低，但可以预见也许3事件也许发生，一种时间也许发生在另一部门，控制办法也许被破坏很也许4一年发生一次或多次，人们不感到意外事故。几乎必定5事故每年发生次数很高，事件屡屡发生，控制办法不到位可检测性类别也许性系数原则几乎拟定1当前办法几乎可以确切检测出失败模式也许性大2当前办法可以检测出失败模式也许性大中档也许3当前办法有中档也许性可以检测出失败模式也许性小4当前办法有很小也许性可以检测出失败模式几乎不也许5完全没有有效办法可以检测出失败模式（三）风险评估分析表见（附表3）成果分析：与否关闭质量风险管理程序是 经风险评估、控制及剩余风险评估，已消除或减少风险至可接受水平！且评估和控制报告通过审核。关闭质量风险管理程序否 经风险评估、控制及剩余风险评估，未减少至可接受水平！不能关闭质量风险管理程序，需重新进行风险控制。通过对人员进行有关培训，强化责任心，并且通过不定期抽查，以及每周工作定期检查来减少重大风险和中档风险发生，从而保证纯化水系统符合GMP规定，较好保证出厂产品无重大外观质量问题发生。测试人： 复核人：验证小组组长： 日期：六、验证成果分析和综合评价验 证 小 组 签 名人 员日 期部 门七、最后批准批准人： 批准日期： 年 月 日八、验证周期附表1纯化水性能确认测试记录日期贮水罐总送水口总回水口微生物电导率微生物电导率微生物电导率日期贮水罐总送水口总回水口微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点B1使用点B2使用点B3使用点B4微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点B5使用点B6使用点B7使用点B8微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点B9使用点B10使用点B11使用点B12微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点B13使用点B14使用点B15使用点C1微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点C2使用点C3使用点C4使用点C5微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点C6使用点C7使用点D1使用点D2微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：日期使用点D3使用点使用点使用点微生物电导率微生物电导率微生物电导率微生物电导率验证成果评估检查人： 复核人：验证小组组长： 日 期：附表3风险评估表项目核心部位/功能风险详述也许导致成果控制办法可检测性严重性也许性RPN值1过滤器过滤器损坏不能起到过滤效果，也许会损坏软化器等定期检查，发现损坏，检修或更换244322软化器软化器泄露不能得到合格水，也也许会损坏膜和泵定期检查，发现损坏，检修更换有关设备244323反渗入装置反渗入装置膜损坏或长时间放置染菌生成水电导率不合格，菌落数超标定期更换滤膜，定期用甲醛消毒254404加碱系统碱管堵赛或泵损坏纯化水电导率不合格，PH值超标定期检查，发现损坏，及时停修244325紫外灯灭菌装置灯管损害无法灭菌使得菌落数超标观测电流等有关数据，定期更换254406储水罐液位计液位计失灵无法检测水位也许导致储水罐水量过多或过少定期检查，发现损坏，及时检修或更换22416RPN值风险水平16低16RPN24中24高采用办法后风险减少项目核心部位/功能风险详述也许导致成果控制办法可检测性严重性也许性RPN值1过滤器过滤器损坏不能起到过滤效果，也许会损坏软化器等定期检查，发现损坏，检修或更换2软化器软化器泄露不能得到合格水，也也许会损坏膜和泵定期检查，发现损坏，检修更换有关设备3反渗入装置反渗入装置膜损坏或长时间放置染菌生成水电导率不合格，菌落数超标定期更换滤膜，定期用甲醛消毒4加碱系统碱管堵赛或泵损坏纯化水电导率不合格，PH值超标定期检查，发现损坏，及时停修5紫外灯灭菌装置灯管损害无法灭菌使得菌落数超标观测电流等有关数据，定期更换6储水罐液位计液位计失灵无法检测水位也许导致储水罐水量过多或过少定期检查，发现损坏，及时检修或更换