TOC测定清洁方法验证专项方案.doc

方案名称： TOC测定清洁方法验证方案
方案登记号：MVa-P0012-00

****制药
验证方案目录
1.验证方案审批 1
2.验证概述 2
3.验证目标 2
4.验证范围 2
5.验证日期 2
6.验证组织及职责分工及资格确定 2
7.验证用仪器及校正 2
8.设备清洗残留微检验（总有机碳测定）方法验证准备 3
9.系统适用性试验 4
10.线性 5
11.正确度 5
12 反复性 6
13棉签擦拭法取样回收率试验 7
14 淋洗法取样回收率试验 8
15 验证过程偏差分析 9
16 验证结论和综合评价 9
17.再验证 9

1.验证方案审批

起草：
方案起草
署名
日期
分析中心

审核：
方案审核
署名
日期
质量管理部/QA

分析中心/主任

同意：
方案同意
署名
日期
质量管理部部长

2.验证概述
我企业中药提取车间、中药制剂车间，生产设备共线生产多个品种。为确保最大程度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我企业依据GMP（）要求，制订共线生产设备清洗验证方案。依据设备具体情况确定可操作清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并依据不一样清洗方法，经过测定微生物程度和总有机碳确定残留污染物程度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证，对应残留物检验，采使用棉签擦拭法进行采集检验试样，加总有机碳检验用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证，对应残留物检验，采集淋洗液作为检验试样测定总有机碳。
经过验证该分析方法系统适用性、线性、正确度、反复性，确定该方法适合于设备清洗验证检测要求，取样回收率验证取样方法有效性。
3.验证目标
经过方法验证，确保该方法能够正确可靠检测出共线生产设备清洗后残留污染物符合预期程度标准。
4.验证范围
本方案适适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品TOC测定方法方法验证。
5.验证日期

6.验证组织及职责分工及资格确定
6.1验证人员名单及职责分工
人员组成
姓名
部门
职务/职称
培训档案
编号
职责
组长

分析中心
主任/工程师

负责验证期间各部门协调及整个验证过程具体实施；确保验证过程能按方案要求程序进行；负责验证方案和汇报审核；负责验证过程中偏差调查和评价，负责验证文件管理归档。

分析中心
工程师

负责验证方案起草及具体实施，负责对多种验证资料（验证结果）整理，验证统计填写，并将验证资料立即交于相关责任人审核评价，整理归档。

分析中心
工程师

质量管理部
工程师

负责验证方案审核和验证汇报评价。

设备工程部
计量员

确保检验用仪器、设施、计量器具、仪表被确定并在使用期内；确保验证过程中动力设备正常运行。
6.2参与验证全部些人员已经过相关SOP及验证知识培训，含有从事分析验证工作能力，并经过质量管理部责任人签字认可后方可进行验证工作。
7.验证用仪器及校正
7.1验证用仪器
验证工作开始前应准备好验证所需仪器仪表，这些仪器仪表必需经过校验而且在使用期内，不然不能用于验证工作。
8.2仪器校正
仪器名称
型号
仪器编号
生产厂家
测量精度
校验证书号
校验使用期至
电热恒温干燥箱

电子天平

电导率仪

TOC检验仪

8. 设备清洗残留微检验（总有机碳测定）方法验证准备
8.1 总有机碳取样瓶
用白猫清洁剂10%溶液刷洗后，然后用去离子水清洗3次以上，二十四小时内使用，使用前使用样品溶液润洗最少2次。
8.2 总有机碳检验用水
取新制超纯水，检测TOC＜0.10 mg/L，电导率 ＜1.0 µS/cm（25 ℃）即得。
检测项目
1
2
3
平均值
TOC (mg/L)

电导率µS/cm（25 ℃）

结论：

检验人： 复核人： 日期：
8.3 蔗糖对照品溶液
取经105 ℃干燥至恒重蔗糖对照品（批号： ）适量，精密称定12.0 mg，用500 mL总有机碳检验用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号： ）。
将蔗糖对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），分别用总有机碳检验用水稀释200、100、50、20、10倍，得每升含碳量分别为0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、蔗糖标准溶液。
8.4 1,4-对苯醌对照品溶液贮备液
取1,4-对苯醌对照品（批号： ）适量，精密称定7.5 mg，用500 mL总有机碳检验用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号： ）。
将1,4-对苯醌对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），用总有机碳检验用水稀释20倍，得每升含碳量为0.50 mg/L1,4-对苯醌标准溶液。
9. 系统适用性试验
9.1 试验方法
取总有机碳检验用水，含碳量为0.50 mg/L蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液分别进样检测，依次统计总有机碳响应值，根据下式计算：
[(rss－rw)/(rs－rw)] ×100%
rw为总有机碳检验用水响应值；
rs为蔗糖对照品溶液响应值；
rss为1，4-对苯醌对照品溶液响应值
9.2判定标准
依据上式计算所得到1，4-对苯醌对蔗糖响应效率值应在85%～115%范围内。
9.3测定结果及结论

总有机碳响应值
1
2
3
平均值
rw

rs

rss

响应效率

结论：

检验人： 复核人： 日期：

10.线性
10.1 试验步骤
将总有机碳检验用水及含碳量分别为0.05mg/L、0.1mg/L、0.3mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L、蔗糖标准溶液，分别进样检测，依次统计总有机碳响应值，将检测所得总有机碳值和其对应浓度采取直线回归进行线性拟合，计算R2值。
10.2结果判定标准
R2应≥0.999。
10.3测定结果及结论
蔗糖标准溶液mg/L
0.05
0.10
0.20
0.50
1.00
总有机碳响应值

回归方程

相关系数R2

附：线形图
结论：

检验人： 复核人： 日期：

11. 正确度
11.1试验步骤
将总有机碳检验用水、含碳量分别为0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L蔗糖标准溶液，分别进样检测，根据下式计算各浓度样品回收率。
回收率=（T−K）/B ×100%
T：标准溶液测量值；
K：总有机碳检验用水测量值；
B：标准溶液理论值。
11.2 结果判定标准
各浓度样品回收率应在85%～115%范围内。
11.3测定结果及结论
蔗糖标准溶液mg/L
0.20
0.50
1.00
总有机碳测量值

总有机碳检验用水测量值

回收率

结论：

检验人： 复核人： 日期：

12 反复性
12.1 试验步骤
将总有机碳检验用水、含碳量分别为0.20mg/L、0.50 mg/L、1.00 mg/L蔗糖标准溶液，分别进样检测，每个浓度样品进样6次，考察不一样浓度样品TOC检测值，验证反复性。
12.2 结果判定标准
单个浓度精密度RSD应≤2.0%。
12.3 测定结果及结论
蔗糖标准溶液
1
2
3
4
5
6
RSD
0.20mg/L

0.50 mg/L

1.00 mg/L

结论：

检验人： 复核人： 日期：

13棉签擦拭法取样回收率试验
13.1试验步骤
取表面光滑不锈钢平板一块，划出25cm2区域。用在TOC检验用水中清洗过无菌棉签擦拭25cm2表面，置100mlTOC检验用水中，超生处理5分钟，精密量取10ml，加TOC检验用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；
取1ml含碳量分别10.0 mg/L蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出25cm2区域，晾干，用在TOC检验用水中清洗过无菌棉签擦拭该25cm2区域，置100mlTOC检验用水中，超生处理5分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。反复配制6份取样回收率样品溶液。
取TOC检验用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率
回收率=（T−K）/0.1×100%
T：；取样回收率样品溶液测量值；
K：取样回收率空白样品溶液测量值；
0.1: 100ml取样回收率样品溶液理论值。
13.2 结果判定标准
平均回收率应大于70% 。
13.3 测定结果及结论
序号
1
2
3
4
5
6
样品溶液测量值

回收率

空白样品溶液测量值

平均回收率

RSD

结论：

检验人： 复核人： 日期：

14 淋洗法取样回收率试验
取表面光滑不锈钢平板一块，划出25cm2区域。取1ml含菌数为50～100cfu枯草芽孢杆菌菌悬液，均匀涂敷在划出25cm2区域，晾干，用无菌注射用水得淋洗法取样回收率样品溶液。反复配制6份取样回收率样品溶液，分别进行薄膜过滤法计数培养。计算回收率，平均回收率应大于70% 。
14.1试验步骤
取表面光滑不锈钢平板一块，划出25cm2区域。用TOC检验用水淋洗该区域，接收淋洗液100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；
取1ml含碳量分别10.0 mg/L蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出25cm2区域，晾干，用100mlTOC检验用水淋洗该区域，接收淋洗液，得淋洗法取样回收率样品溶液。反复配制6份取样回收率样品溶液。
取TOC检验用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率
回收率=（T−K）/0.1×100%
T：；取样回收率样品溶液测量值；
K：取样回收率空白样品溶液测量值；
0.1: 100ml取样回收率样品溶液理论值。
14.2 结果判定标准
平均回收率应大于70% 。
14.3 测定结果及结论
序号
1
2
3
4
5
6
样品溶液测量值

回收率

空白样品溶液测量值

平均回收率

RSD

结论：

检验人： 复核人： 日期：
15 验证过程偏差分析
清洗验证工作结束后，由验证组长对验证结果和可能出现偏差进行分析和总结，得出具体结论。假如存在偏差应提出处理方案，报验证小组领导同意后进行整改，并重新进行验证。
验证过程是否存在偏差：是 □ 否 □。
偏差描述及评价：

评价人： 日期：
16 验证结论和综合评价
整个验证工作结束后，验证小组负责搜集各项验证结果及统计，依据验证试验结果起草验证汇报，确定修改方案，报质量管理部审批。质量管理人员对验证汇报进行系统审查，评价验证工作可靠性，并依据验证汇报内容和结果得出验证结论和最终评价及提议。
验证结论：

最终评价及提议：

评价人： 日期：

17.再验证
17.1再验证条件
17.1.1对检验方法进行了修订或检测条件发生了改变。
17.1.2周期性再验证。
17.2再验证周期
每五年进行一次再验证，以证试验证状态没有发生漂移。