全身麻醉对婴幼儿大脑发育影响的临床研究.pdf

右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4论著临床研究313.全身麻醉对婴幼儿大脑发育影响的临床研究杨影，陈丽斐，覃银莹,李春来 谢玉波1,2（1.广西医科大学第一附属医院麻醉科，广西南宁530 0 2 1;2.广西消化道肿瘤加速康复外科基础研究重点实验室，广西南宁530 0 2 1)【摘要】目的探讨全身麻醉对婴幼儿术后大脑发育的影响。方法对2 0 12 2 0 15年期间年龄为0 3岁时在广西医科大学第一附属医院接受全身麻醉下的手术治疗儿童（研究组）共42 9 例在其36 岁时进行回顾性分析。按照研究组儿童生活的城市地区、年龄、性别、民族等特征采取1：1配对设计,选取0 3岁期间未接受过全身麻醉的36岁儿童共42 9 例作为对照。查阅和记录研究组儿童的麻醉记录单及基本信息，将研究组儿童按麻醉时长分为三组：2 h组（A3组）,按手术麻醉次数分为两组：单次组（B1组）、2 次组（B2组），按苏醒时间分为三组：6 0 min组（C3组）。采用韦氏幼儿智力量表第四版（WPPSI-IV）综合评估上述儿童的总体认知能力及智力活动水平，Achenbach儿童行为量表（CBCL）总得分评估儿童行为、情绪和社会能力，盖塞尔发展量表（Gesell)评价儿童的中枢神经系统功能及发育水平。结果适用2 岁6个月4岁前韦氏智力量表的儿童中：与对照组比较,研究组儿童的工作记忆指数得分降低；适用4岁 6 岁11个月韦氏智力量表的儿童中：与对照组比较，研究组儿童的言语理解指数、流体推理指数、加工速度指数、工作记忆指数得分和盖塞尔量表的发育商数降低（P0.05）。与麻醉时长A1组、A2组比较,A3组的总智商、工作记忆指数得分降低(P0.05)；与手术麻醉次数B1组比较,B2组的总智商、工作记忆指数、发育商数得分降低（P0.05）。结论婴幼儿在大脑发育期接受全身麻醉可能对其神经系统发育产生影响，接受2 次或时长大于2 h全身麻醉的婴幼儿在智力发育的过程中的短时记忆和存储、加工以及输出信息的能力更易受影响。【关键词】全身麻醉；婴幼儿；大脑发育；临床研究中图分类号R726.1Clinical study on the effect of general anesthesia on brain development of infantsYANG Ying,CHEN Lifeil,QIN Yinying,LI Chunlail,XIE Yubol.24(1.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,Guangxi,China;2.Guangxi Key Laboratory of Enhanced Recovery afier Surgery for Gastrointestinal Cancer,Nanning 530021,Guangxi,China)Abstract Objective To investigate the effect of general anesthesia on postoperative brain development of infants.Meth-ods A retrospective analysis was performed on 429 children aged 0-3 years(study group)who underwent surgical treatmentunder general anesthesia in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from 2012 to 2015 when they were 3-6 years old.According to the characteristics of urban areas,age,gender and ethnicity of children in the study group,a I:1matching design was adopted.A total of 429 children aged 3-6 years who did not receive general anesthesia during the periodof O-3 years old were selected as controls.The anesthesia records and basic information of the children in the study groupwere reviewed and recorded.Children in the study group were divided into three groups according to the duration of anesthesia:基金项目：国家自然科学基金（8 137 349 8）；广西自然科学基金（2 0 2 0 GXNSFDA238025）；广西麻醉学临床医学研究中心（桂科AD22035214）；广西医科大学第一附属医院全身麻醉药神经毒性及其防治研究创新团队专项基金资助（YYZS2022001）第一作者简介：杨影,女，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：麻醉药物神经毒性与保护。E-mail:通信作者：谢玉波。E-mail:【本文引用格式 杨影，陈丽斐，覃银莹，等.全身麻醉对婴幼儿大脑发育影响的临床研究 J.右江医学,2 0 2 4,52(4)：313-318.文献标志码：AD01:10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.0043142 h group(A3 group),two groups according to the number of sur-gical anesthesia:1 time group(B1 group),2 times group(B2 group),and three groups according to recovery time:60 min group(C3 group).The fourth edition of the Wechsler Pre-school and Primary Scale of Intelligence(WPPSI-IV)was used to comprehensively evaluate the overall cognitive ability and in-tellectual activity level of the above children,the total score of the Achenbach Childrens Behavior Scale(CBCL)was used toevaluate childrens behaviors,emotions,and social abilities,while the Gesell Development Scale(Gesell)was used to evaluatechildrens central nervous system functions and developmental levels.Results Among the children aged 2 years and 6 monthsto 4 years old who were suitable for the WPPSI-IV:compared with the control group,the working memory index score of thechildren in the study group decreased;among the children aged 4 to 6 years and 11 months who were suitable for the WPPSI-IV:compared with the control group,the children in the study group showed a decrease in speech comprehension,fluid reason-ing,processing speed,working memory index scores,and developmental quotient of the Gesell scale(P0.05).Comparedwith the group A1 and the group A2,the scores of total intelligence quotient and working memory index in the group A3 de-creased(P0.05);compared with the group B1,the scores of total intelligence quotient,working memory index and develop-mental quotient in the group B2 decreased(P0.05).Conclusion Infants receiving general anesthesia during brain development may have an impacton their nervous system developments.Infants who receive general anesthesia twice or for a duration greater than 2 hours aremore susceptible to short-term memory,storage,processing,and output of information during intellectual development.Keywords general anesthesia;infants;brain development;clinical research全身麻醉使患者进人无意识状态，接受各种手术或其他医疗操作。然而,对于3岁以下的婴幼儿，在接受全身麻醉时,美国FDA警告称可能会影响其大脑发育。目前的幼年动物研究表明，全身麻醉药物可能导致神经元细胞死亡、学习与记忆障碍、树突形态改变和行为异常。虽然动物研究中的暴露时间和药物剂量不同于婴幼儿，但这些结果已引起人们对全身麻醉导致婴幼儿神经发育潜在风险的严重担忧 2 。有研究指出，儿童早期接受全身麻醉可能与语言能力和认知能力的长期下降、中枢神经系统结构变化密切相关 3。全身麻醉或与麻醉相关因素是否直接导致婴幼儿认知和行为问题尚未明确，但全身麻醉对婴幼儿的潜在副作用一直是临床医生和患儿家长关注的问题。因此,本研究评估了2 0 12 一2015年间在广西医科大学第一附属医院接受全身麻醉下手术治疗的0 3岁婴幼儿的智力发育情况，并分析了全身麻醉（麻醉时长、手术麻醉次数、苏醒时间）与术后神经认知发育的相关性,以期为婴幼儿麻醉手术时机、麻醉方案等选择提供指导建议。1资料与方法1.1?一般资料从广西医科大学第一附属医院电子病历系统中选取了在2 0 12 年1月至2 0 15年12月期间年龄在0 3岁接受过全身麻醉手术治疗的429例儿童作为研究组，这些儿童在入选时年龄为右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.436岁。相应地,选取了42 9 例同地区、同年龄段、同种族、同性别但从未接受过全身麻醉手术治疗且未患可能导致神经系统发育障碍的婴幼儿作为对照组。在2 0 18 至2 0 2 0 年期间，通过随访邀请符合条件的儿童参与本研究。所有受试儿童的测评都在预先准备的独立房间内进行，房间内安静，室温适宜，桌椅适合儿童身高。根据麻醉记录单，研究组患儿根据麻醉时长被分为三组：2 h组（A3组）；根据手术麻醉次数分为两组:单次组（B1组）、2 次组（B2组）；根据苏醒时间分为三组：6 0 min组（C3组）。本研究已获得广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准（NO.伦审2019KY-E-047号）,所有参与本研究的儿童均已经经过监护人同意并签署了知情同意书。1.2纳入和排除标准研究组纳标准：手术麻醉时年龄为0 3岁；术前评估ASA分级为I级。排除标准：孕龄小于36 周的早产儿或者手术麻醉前筛查已发现有发育、认知或行为学异常者；已知先天畸形有可能对患儿的神经功能发育有潜在影响的疾病；已知有中枢神经系统疾患；患儿出生室息史；接受心脏、胸科手术或者神经外科手术的患儿；急诊手术患儿；术中发生呼吸循环不良事件的患儿；患有恶性肿瘤的患儿；患儿母亲在妊娠期接受过全身麻醉；与监护人语言交流沟通困难；术中发生不良事件的右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4患儿；患儿监护人拒绝参与本研究。1.3评估方法1.3.1韦氏幼儿智力量表第四版（WPPSI-IV）测试内容包括积木、背数、常识、符号检索、字母或者数字排序、理解、词汇和图画概念等，评估总智商（FSIQ）、言语理解指数（VSI）、视觉空间指数（VCI）、流体推理指数（FRI）、工作记忆指数（W M I）加工速度指数（PSI)4,对它们进行归纳，评估IQ及不同认知维度成绩。1.3.2Achenbach儿童行为量表（CBCL）对研究组和对照组儿童进行测试，CBCL量表共有113个条目,行为评价按照“没有、有时有、常有”分别记为“0、1、2”由家长根据儿童近2 个月的表现匿名填写；分数越高，表示行为问题越严重。1.3.3盖塞尔发展量表（Gesell）采用盖塞尔发展量表检测儿童的发育年龄。该量表包括4个能区：即动作能、应物能、言语能和应人能，以儿童正常行为规范模型（身体方面：站、坐、躺、走、捏物、抓物；智能方面：视、听、说、对事物的简单分析)为标准进行比较,用被测儿童行为推测发育年龄，然后与实际年龄相比,算出发育商数(DQ)。发育商数在8 5以下，表明可能机体存在某种损伤,在7 5以下则可能有严重的发育落后 51.4观察指标和内容研究组的性别、接受手术麻醉时的年龄、体重、民族、手术麻醉次数、麻醉时长、苏醒时间,对照组的性别、民族。研究组和对照组的韦氏智力量表总智商、言语理解、视觉空间、流体推理、工作记忆、加工速度、盖塞尔量表、CBCL量表得分比较。麻醉时长A1组、A2组、A3组，手术麻醉次数B1 组,B2组和苏醒时间 C1组、C2组、C3组的总智商、工作记忆指数、发育商数、CBCL得分比较。1.5统计学方法采用SPSS24.0软件进行分析。所有数据为连续变量，统计描述计量资料以均数标准差(xs)表示。两组之间比较用两独立样本t检验，多组之间比较使用方差分析，相关性分析采用Spearman相关性分析进行。检验水准：=0.05,双侧检验。2 结 果2.1两组基本情况本研究选取2 0 12 年1月至2015年12 月期间在0 3岁接受过全身麻醉进行手术治疗、人选时年龄3 6 岁的42 9 例儿童为研究组。315.根据研究组儿童的年龄、性别、民族等按照1：1匹配原则选取0 3岁期间未接受全身麻醉及手术的36岁儿童42 9 例作为相应对照组，根据麻醉记录单统计了研究组的性别、民族及接受手术麻醉时的年龄、体重,并将研究组患儿按麻醉时长分为三组：2 h组（A3组)10 0 例,按手术麻醉次数分为两组：单次组（B1组)39 8 例、2 次组（B2组)31例,按苏醒时间分为三组：6 0 min组(C3 组)47 例。见表 1。表1研究组患儿相关基本情况指标性别 n(%)男女年龄(月，xs)体重(kg,xs)民族 n(%)汉族壮族其他手术麻醉次数 n(%)12麻醉时长 n(%)2 h苏醒时间 n(%)60 min2.2研究组与对照组儿童认知功能比较与对照组比较,研究组中适用2 岁6 个月4岁前韦氏智力量表的儿童工作记忆指数得分降低（P0.05）。见表2。与对研究组330(76.9)99(23.1)9.93.716.8 13.7216(50.3)205(47.8)8(1.9)398(92.8)31(7.2)103(24.0)226(52.7)100(23.3)261(60.8)121(28.2)47(11.0)316.照组比较,研究组中适用4岁6 岁11个月韦氏智力量表的儿童言语理解指数、流体推理指数、加工速度指数、工作记忆指数得分和盖塞尔量表的发育商数降低（P0.05)。见表3。2.3麻醉时长、手术麻醉次数、苏醒时间与各结果相关性及组间差异性比较在以手术麻醉次数、麻醉时长、苏醒时间等作为影响因素与各量表中不同维度得分的相关性分析中,手术麻醉次数对韦氏智表2 两组中适用2 岁6 个月 4岁前韦氏智力量表的儿童认知功能比较(xs）组别n研究组194对照组194tP指标研究组对照组P指标研究组对照组tP手术麻醉次数麻醉时长苏醒时间右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期韦氏智力量表总智商言语理解指数视觉空间指数工作记忆指数发育商数CBCL量表得分101.828.8299.97 8.63102.13 7.2199.78 7.48-0.3720.2330.7100.816表3两组中适用4岁 6 岁11个月韦氏智力量表的儿童认知功能比较（xs）n韦氏智力量表总智商235108.23 8.60235109.05 8.75-1.0310.303n加工速度指数235106.51 6.61235108.69 11.75-2.4730.014表4各影响因素与智力发育相关性影响因素韦氏智力量表总智商R-0.126P0.009R-0.203P0.001R-0.087P0.073Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4力量表的总智商、工作记忆指数和盖塞尔量表发育商数的降低具有相关性；麻醉时长对韦氏智力量表的总智商、工作记忆指数的降低具有相关性。见表4。与麻醉时长A1组、A2组比较,A3组的总智商、工作记忆指数得分明显降低（P0.05）。与手术麻醉次数B1组比较，B2组的总智商、工作记忆指数、发育商数得分明显降低（P 0.0 5）。苏醒时间各组间比较,各项指标差异无统计学意义(P0.05)。见表5。99.99 8.7995.72 7.9599.86 7.5398.847.000.167-4.0960.8670.001言语理解指数视觉空间指数102.38 7.18107.11 9.21 104.63 8.77108.66 10.16-3.038-1.7310.0030.084工作记忆指数发育商数99.308.4894.13 2.77105.1912.5894.76 1.87-5.953-2.9130.0010.004工作记忆指数发育商数-0.096-0.1090.0480.0240.157-0.0870.0010.073-0.0140.0250.7750.59993.94 3.6094.11 2.74-0.5240.601流体推理指数115.81 8.70114.069.512.0860.038CBCL量表得分32.64 2.7132.342.381.2830.200CBCL量表总分0.0390.4220.0310.5240.0570.23533.17 2.8632.97 2.230.7510.453右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4.317.表5麻醉时长、手术麻醉次数、苏醒时间各组间差异性比较（x士s）影响因素麻醉时长(A)手术麻醉次数(B)苏醒时间(C)注：麻醉时长：与A1组比较，P0.05,与由于组比较，P0.05；手术麻醉次数：与B1组比较，P0.05；苏醒时间：各组间比较差异无统计学意义院或预先存在的情况 8 。所以本研究对儿童手术麻3 讨 论醉时长、手术麻醉次数和苏醒时间进行进一步分析全身麻醉是否对婴幼儿的智力发育造成影响一发现,婴幼儿神经认知发育与苏醒时间无关，但与麻醉时长、手术麻醉次数有关。关于麻醉时长对儿童直是临床热点问题。有研究表明，全身麻醉药通过的影响,如MCCANN等 9 研究婴儿全身麻醉或清醒NMDA受体产生神经毒性，婴幼儿大脑的海马区域区域麻醉(GAS)表明婴儿期全身麻醉在1 h 内不会有大量的NMDA受体，NMDA受体活性增强后，使导致明显的神经认知或行为缺陷。有研究对RAINE大量的Ca2+内流，由于Ca+超载造成神经元兴奋毒队列进行了一系列二次分析，他们从2 8 6 8 名儿童队性损伤，会严重影响婴幼儿的后期学习和记忆能列中对接受全身麻醉的外科手术的148 名儿童在10力 6-7 。因此，本研究评估了2 0 12 2 0 15年在广西岁时进行了详细的神经心理测试，发现麻醉暴露超医科大学第一附属医院接受过全身麻醉手术治疗的过35分钟的儿童语言缺陷的风险增加 10 。这些结O3岁婴幼儿的术后智力发育情况。WALKDEN果与本研究中经历不同麻醉时长的全身麻醉婴幼儿等 7 的研究表明,儿童早期全身麻醉和手术与临床的发育商数和 CBCL量表得分差异无统计学意义相和统计学上显著的神经退行性影响的总体情况无一致,与总智商、工作记忆指数得分降低相似。关于关。本研究也有类似的结果,研究组与对照组中适手术麻醉次数对儿童的影响，WARNER等 I收集用2 岁6 个月 4岁前韦氏智力量表的儿童总智商、了一个具有倾向导向的样本,并在8 至12 岁或15言语理解指数、视觉空间指数、流体推理指数、加工至2 0 岁时的儿童进行了一系列全面的神经心理学速度指数、盖塞尔量表发育商数、CBCL量表的得分测试，主要观察结果是韦氏智力量表总智商比较，差异无统计学意义，但工作记忆指数得分降（FSIQ），当比较暴露和未暴露儿童时，FSIQ没有显低;研究组与对照组中适用4岁6 岁11个月儿童著差异。在对需要全身麻醉的儿童进行的多项（而韦氏智力量表总智商、视觉空间指数和CBCL量表非单项)暴露测试中,处理速度和精细运动能力上出的得分比较差异无统计学意义，而韦氏智力量表的现了一些选择性的不良发现。ZACCARIELLO等 12 工作记忆指数、言语理解指数、流体推理指数、加工的研究中发现3岁之前接受多次但不是单一的全身速度指数和盖塞尔量表发育商数降低，结果提示全麻醉手术与神经心理学测试中的特定缺陷相关,这身麻醉对儿童记忆能力的发育有影响。可能对随后的学习和工作产生影响,这与本研究中儿童全身麻醉药的神经毒性的观察性研究一直接受了两次全身麻醉的婴幼儿总智商、工作记忆指无法将麻醉药的作用与其他混杂因素分开。这些研数和发育商数降低的结果相似。究存在局限性，使得专家无法得出结论来说明有害综上所述，婴幼儿在大脑发育期接受全身麻醉影响是由于麻醉还是其他因素造成的,包括手术、住可能对神经系统发育产生影响。接受两次或时长大组别A1A2A3B1B2C1C2C3n1032261003983126112147总智商106.909.24106.489.23101.12 8.07ab105.68 9.11100.8110.00105.89 9.40104.74 8.66103.799.83工作记忆指数98.548.0398.688.6394.55 7.62ab97.958.3694.29 8.6297.898.7397.84 8.0296.15 7.65发育商数94.24 3.0594.183.1493.533.3194.163.0692.524.11c93.96 3.2294.302.7993.853.78CBCL量表得分32.792.4632.91 3.0032.912.6932.842.8333.352.2632.752.7132.99 2.5433.283.70318于2 h全身麻醉的婴幼儿，在智力发育过程中的短时记忆、存储、加工以及输出信息的能力更易受影响,可能导致学习能力和注意力相关的神经系统不良事件。本研究采用了回顾性分析，除了研究方案设计本身固有的局限性，往往还有麻醉相关神经毒性研究的局限性。尽管对手术方式和受试人群的选择存在细微差别,研究过程中通常无法准确区分麻醉相关的神经损伤和受试儿童患病或住院期间其他潜在医疗相关因素（如麻醉的间接影响、手术应激反应、疼痛、营养情况等)导致的神经发育不良。根据现有研究,全身麻醉是否会对儿童的神经功能产生远期影响仍无明确答案。临床试验无法排除手术本身或者儿童成长期间其他可能影响神经发育的疾病对神经系统的影响,因此目前得出的结论实际上都是麻醉手术同时作用或混杂了其他影响因素的结果。为了获得更有说服力的结果,需要进一步的研究证实。参考文献1BARNES R K.Pediatric anesthetic neurotoxicity:time to stop!J.Anesth Analg,2019,131(3):734-737.2 SCHUTTLER C,MUNSTER T,GALL C,et al.Gener-al anesthesia in the first 36 months of life J.DtschArztebl Int,2021,118(49):835-841.3WONG-KEE-YOU A M B,LOVERIDGE-EASTHER C,MUELLER C,et al.The impact of early exposure togeneral anesthesia on visual and neurocognitive develop-mentJ.Surv Ophthalmol,2023,68(3):539-555.4项喜兵,陈小芳,刘起山,等，上肢功能训练对痉挛型双瘫脑性瘫痪儿童智力分数的影响1例 J.世界最新医学信息文摘,2 0 18,18（9 1)：18 5-18 6.5YOU J,SHAMSI B H,HAO M C,et al.A study onthe neurodevelopment outcomes of late preterm infantsJ.BMC Neurol,2019,19(1):108.右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期Chinese 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