除菌过滤系统验证专项方案.doc

除菌过滤系统
验证方案

编 制 人： 编制日期：
审 核 人： 审核日期：
批 准 人： 批准日期：
实行日期：

验证方案目录
1．概述及验证方案阐明 ………………………………………………………………
4
1.1概述 …………………………………………………………………………………
4
1.2验证目 ……………………………………………………………………………
4
1.3验证明行条件 ………………………………………………………………………
4
2.预确认 ………………………………………………………………………………
4
2.1目 …………………………………………………………………………………
5
2.2项目 …………………………………………………………………………………
5
2.3小结 …………………………………………………………………………………
5
3.安装确认 ……………………………………………………………………………
5
3.1目 …………………………………………………………………………………
5
3.2项目 …………………………………………………………………………………
5
3.3小结 …………………………………………………………………………………
6
4.性能确认………………………………………………………………………………
6
4.1目 …………………………………………………………………………………
6
4.2项目 …………………………………………………………………………………
6
4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果确认 ……
6
4.2.2对药液质量影响确认 …………………………………………………………
8
4.3小结 …………………………………………………………………………………
8
5.异常状况解决程序……………………………………………………………………
8
6.验证周期确认………………………………………………………………………
9

附表

2.1预确认检查记录 ……………………………………………………………………
10
3.1安装确认检查记录 …………………………………………………………………
11
4.1最佳泵速确认记录 …………………………………………………………………
12
4.2过滤能力确认记录 …………………………………………………………………
13
4.3系统损耗量及完整性确认记录 ……………………………………………………
14
4.4清洗效果确认记录 …………………………………………………………………
15
4.5过滤效果确认记录 …………………………………………………………………
16
4.6过滤对药液质量影响确认记录 ……………………………………………………
17
4.7性能确认小结 ………………………………………………………………………
18
1．概述及验证方案阐明
1.1概述
****为非最后灭菌无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌重要环节。我公司在生产中使用除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统构成，涉及滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产****型工业蠕动泵。
粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管构成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管构成。

1.2验证目
通过对设备厂家资质、技术文献、设备材质检查，及对设备各项性能实验，证明该设备符合生产工艺规定和GMP规定。

1.3验证明行条件
1.3.1验证用仪器设备及试剂
验证用测试仪器设备及试剂
仪器名称
规定
过滤器完整性检测仪
验证合格
pH计
校验合格且在有效期内
紫外分光光度计
校验合格且在有效期内
不溶性微粒检测仪
校验合格且在有效期内
改良马丁培养基
合格且在有效期内
硫乙醇酸盐流体培养基
合格且在有效期内
1.3.2有关文献
验证有关文献
文献名称
作者、版本
《药物生产质量管理规范》
（1998年修订）
《药物生产验证指南》
（）
除菌过滤器使用阐明书
——
设备选型与购买管理规程
3SMP-4S02-1

2.预确认
2.1目
2.1.1确认验证明行条件符合验证方案规定
2.1.2确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程规定
2.2项目
2.2.1验证明行条件：按附表2.1，预确认检查记录，检查验证明行条件符合规定。
2.2.2生产厂家资质：按附表2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合规定。
2.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。
·填写附表2.1，预确认检查记录。

3.安装确认
3.1目
3.1.1确认设备完整并完好
3.1.2确认设备重要部件材质符合GMP及设计规定。
3.1.3确认设备系统密闭性符合工艺规定。
3.1.4起草设备使用、清洁、原则操作规程。
3.2项目
3.2.1设备完整性检查：依照采购合同及设备装箱单按附表3.1检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。
3.2.2系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢启动压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表压力变化。系统内压力不减少，标明系统密闭性良好；压力减少，则标明系统有漏点。
确认原则，5min内，压力表压力批示不得减少。

3.2.3设备使用、清洁原则操作规程起草：按设备阐明书起草设备使用、清洁原则操作规程。
3.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。

4.性能确认
4.1目
4.1.1确认系统过滤速度、过滤能力符合生产工艺规定
4.1.2确认系统对药液质量影响符合生产工艺及质量原则规定
4.1.3确认系统对不溶性微粒截流能力符合生产工艺及质量原则规定
4.1.4确认系统残留量
4.1.5确认系统使用、清洁原则操作规程
4.2项目
4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果确认
4.2.1.1实验规定
①实验用药物为****溶液20L
②实验非持续进行3次，每次实验用药液必要为新配制，实验完毕后必要对系统进行清洗、灭菌。
③滤器出口后来与滤液接触器具必要通过干净解决，保证滤液不被不溶性微粒污染。
4.2.1.2操作办法
①按下图安装过滤系统，按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性；

②启动粗滤系统
最佳泵速拟定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤****溶液，依次调节蠕动泵泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……，直至压力表批示为0.2MPa。填写附表4.1最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生0.2MPa压力时泵速为最佳泵速。
过滤能力确认：药液打循环2分钟后，用ml量筒分别接受过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时滤速变化。填写附表4.2过滤能力确认记录，过滤时间应不大于20分钟；最大滤速差：结束时滤速不得不大于开始时滤速70%。
完整性检查：按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性。
系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表4.3，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次系统损耗量偏差不得过50ml。
清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。每5min取水样一次，检测电导率；取最后冲洗水样，以冲洗用水为空白在200～800nm波长范畴内，对样品进行扫描。填写附表4.4，清洗效果确认记录。最后冲洗水电导率应与冲洗用水一致；最后冲洗水在200～800nm波长范畴内吸取度不得过0.03？？？。
③启动精滤系统
检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至环节②中拟定0.2MPa时泵速，过滤粗滤后****溶液20L；
过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按《不溶性微粒检查法》检测不溶性微粒。另用121℃，30min灭菌过三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表4.5，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒≥10μm≤100个/ml；≥25μm≤10个/ml 。过滤后药液应无菌。
完整性检查：《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性。
系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表4.4，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次系统损耗量偏差不得过50ml。

4.2.2对药液质量影响确认
4.2.2.1实验规定
①实验用药液为****溶液
②实验进行3次
4.2.2.2操作办法
①将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统进、出液口封闭，放置4小时，作为样品1。同步，将同一批配制药液，不打入过滤系统，放置4小时，作为样品2。
②将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同步测量样品2pH值。
③以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范畴为200～800nm。
④对系统完整性进行测试。
4.2.2.3鉴定原则
①PH值：浸泡先后变化不得超过0.05。
②溶出物：200～800nm波长范畴内吸取度最大值不得过0.03。
③滤器完整性：起泡点应≥0.30MPa
填写附表4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。
4.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。
填写附表4.7，性能确认小结。

5.正常运营后控制要点
5.1灭菌前、过滤前、过滤后必要进行滤器完整性测试
5.2按验证成果控制泵速。
5.3按验证成果清洗滤芯。
5.4滤芯使用次数不得超过10次。

6.验证周期确认
6.1过滤系统蠕动泵更换或重要部件更换后
6.2管路规格变更后
6.3依照验证成果确认正常使用时验证周期。
附表2.1 预确认检查记录
确认项目
仪器名称
型号
原则规定
与否符合
是√/否×
检查用
仪器确认
过滤器完整性测试仪

已通过验证

pH计

已计量，且在有效期内

紫外分光光度计

已计量，且在有效期内

不溶性微粒检测仪

已计量，且在有效期内

生产厂家资质确认
****厂
营业执照
有，且在有效期内

生产公司允许证
有，且在有效期内

组织机构代码证
有，且在有效期内

偏差阐明及总结：

偏差分析：

结论： 本验证与否继续 ： 是 □ 否 □
检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表3.1 安装确认检查记录
设备完整性检查确认
名称
原则
保存地点
与否符合
是√/否×
蠕动泵装箱单
内容完整，与实际一致。
档案室设备档案柜

蠕动泵合格证
型号、出厂编号与实物一致。
档案室设备档案柜

蠕动泵使用阐明书
型号与实物一致、内容完整。
档案室设备档案柜

滤芯合格证
型号、出厂编号与实物一致
档案室设备档案柜

硅胶管合格证
型号、出厂编号与实物一致
档案室设备档案柜

安装检查确认
项目
原则
与否符合
是√/否×
公用工程条件
电源电压为220V±10%

压缩空气管道连接到位

重要部件材质
滤壳应为不锈钢316L

硅胶管应为药用级硅胶管

滤芯应为聚醚砜

滤芯过滤精度为0.2μm

安装状况
整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边

系统密封性检查
操作记录
鉴定原则

系统达0.4MPa时间精滤 ，粗滤
5min后系统内压力精滤 ，粗滤
5min内，压力表压力批示不得减少

原则操作规程
原则操作规程
按照仪器阐明书起草仪器原则操作规程、清洁原则操作规程和维护保养检修原则操作规程。

偏差阐明及总结：

偏差分析：

结论： 本验证与否继续 ： 是 □ 否 □
检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.1 最佳泵速确认记录
次数
记录项目
测试成果
0.2MPa时泵速
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
泵控制旋钮位置

压力（MPa）

2
泵控制旋钮位置

压力（MPa）

3
泵控制旋钮位置

压力（MPa）

偏差阐明及总结：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.2 过滤能力确认记录
测试项目
测试成果
1
2
3
过滤开始时

过滤5min时

过滤10min时

过滤15min时

过滤结束前

总用时

最大滤速差

原则规定
过滤时间应不大于20分钟；结束时滤速不得不大于开始时滤速70%。
与否符合
是√/否×

偏差阐明及总结：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.3 系统损耗量及完整性确认记录
完整性确认
测量值
原则规定
与否符合
是√/否×
粗滤系统
精滤系统

≥0.30MPa

系统损耗量确认
测试内容
测试成果
粗滤系统
精滤系统
1
2
3
1
2
3
配制体积

滤液体积

取样体积

系统损耗体积

三次差值

原则规定
三次系统损耗量差值不得过50ml
结论
符合规定□ 不符合规定□
整体系统损耗
1
2
3

平均为：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.4 清洗效果确认记录
次数
正冲电导率
反冲电导率
原则规定
与否符合
是√/否×
5min
10min
15min
5min
10min
15min
1

正冲、反冲15min时电导率应与应与冲洗用水一致

2

3

测试内容
测试成果
1
2
3
最后冲洗水吸取度

鉴定原则
15min时，冲洗水在200～800nm波长范畴内吸取度不得过0.03
与否符合
是√/否×

偏差阐明及总结：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.5 过滤效果确认记录
不溶性微粒检测
次数
实测不溶性微粒
原则规定
与否符合
是√/否×
≥10μm
≥25μm
≥10μm
≥25μm
1

≤100个/ml
≤10个/ml

2

3

无菌检测
检查日期： 年 月 日
报告日期： 年 月 日
操作环节：
供试品解决：取本品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一0.22μm薄膜过滤器中，过滤。取出滤膜，等提成 份，分别加入 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和 支装有50ml改良马丁培养基试管中。
阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液（ CFU/ml） ml，接种至上步解决1支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。
本底对照：各取 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和装有50ml改良马丁培养基试管，直接培养，作为本底对照。
培养天数（天）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度 ℃
供试品1

供试品2

供试品3

阳性对照

本底对照

改良马丁培养基培养温度
℃
供试品1

供试品2

供试品3

本底对照

结论

检查人： 复核人： 日期：
偏差阐明及总结：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.6 过滤对药液质量影响确认记录
浸泡先后pH值变化
次数
浸泡前pH值
浸泡后pH值
先后变化值
原则规定
与否符合
是√/否×
1

浸泡先后变化不得超过0.05

2

3

过滤系统溶出
次数
测量值
原则规定
与否符合
是√/否×
最大吸取度波长
最大吸取度
最大吸取度
1

0.03

2

3

完整性测试
次数
测量值
原则规定
与否符合
是√/否×
1

≥0.30MPa

2

3

偏差阐明及总结：

检查人： 复核人：
日 期： 日 期：
附表4.7 性能确认小结
确认项目
确认成果评价
最佳泵速确认

过滤能力确认

系统完整性确认

系统损耗量

清洗效果确认

过滤效果确认

过滤对药液质量影响确认

性能确认小结：

检查人： 小组长：
日 期： 日 期：