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1、 除菌过滤系统 验证方案 编 制 人： 编制日期： 审 核 人： 审核日期： 批 准 人： 批准日期： 实行日期： 验证方案目录 1．概述及验证方案阐明 ……………………………………………………………… 4 1.1概述 ……………………
2、…………………………………………………………… 4 1.2验证目 …………………………………………………………………………… 4 1.3验证明行条件 ……………………………………………………………………… 4 2.预确认 ……………………………………………………………………………… 4 2.1目 ………………………………………………………………………………… 5 2.2项目 ………………………………………………………………………………… 5 2.3小结 ………………………………………………………………………………… 5 3.安装确认 ……………………………………
3、……………………………………… 5 3.1目 ………………………………………………………………………………… 5 3.2项目 ………………………………………………………………………………… 5 3.3小结 ………………………………………………………………………………… 6 4.性能确认……………………………………………………………………………… 6 4.1目 ………………………………………………………………………………… 6 4.2项目 ………………………………………………………………………………… 6 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效
4、果确认 …… 6 4.2.2对药液质量影响确认 ………………………………………………………… 8 4.3小结 ………………………………………………………………………………… 8 5.异常状况解决程序…………………………………………………………………… 8 6.验证周期确认……………………………………………………………………… 9 附表 2.1预确认检查记录 …………………………………………………………………… 10 3.1安装确认检查记录 ………………………………………………………………… 11 4.1最佳泵速确认记录 …………………………………………
5、……………………… 12 4.2过滤能力确认记录 ………………………………………………………………… 13 4.3系统损耗量及完整性确认记录 …………………………………………………… 14 4.4清洗效果确认记录 ………………………………………………………………… 15 4.5过滤效果确认记录 ………………………………………………………………… 16 4.6过滤对药液质量影响确认记录 …………………………………………………… 17 4.7性能确认小结 ……………………………………………………………………… 18 1．概述及验证方案阐明 1.1概述 ****为非最
6、后灭菌无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌重要环节。我公司在生产中使用除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统构成，涉及滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管构成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管构成。 1.2验证目
7、 通过对设备厂家资质、技术文献、设备材质检查，及对设备各项性能实验，证明该设备符合生产工艺规定和GMP规定。 1.3验证明行条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 仪器名称 规定 过滤器完整性检测仪 验证合格 pH计 校验合格且在有效期内 紫外分光光度计 校验合格且在有效期内 不溶性微粒检测仪 校验合格且在有效期内 改良马丁培养基 合格且在有效期内 硫乙醇酸盐流体培养基 合格且在有效期内 1.3.2有关文献 验证有关文献 文献名称 作者、版本 《药物生产质量管理规范》 （1998年修订） 《药物生产验证指南》
8、 （） 除菌过滤器使用阐明书 —— 设备选型与购买管理规程 3SMP-4S02-1 2.预确认 2.1目 2.1.1确认验证明行条件符合验证方案规定 2.1.2确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程规定 2.2项目 2.2.1验证明行条件：按附表2.1，预确认检查记录，检查验证明行条件符合规定。 2.2.2生产厂家资质：按附表2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合规定。 2.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。 ·填写附表2.1，预确认检查记录。 3.安装确认 3.1目 3.1.1
9、确认设备完整并完好 3.1.2确认设备重要部件材质符合GMP及设计规定。 3.1.3确认设备系统密闭性符合工艺规定。 3.1.4起草设备使用、清洁、原则操作规程。 3.2项目 3.2.1设备完整性检查：依照采购合同及设备装箱单按附表3.1检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。 3.2.2系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢启动压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa时，关闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表压力变化。系统内压力不减少，标明系统密闭性良好；压力减少，则标明系统有漏点。 确认原则，5m
10、in内，压力表压力批示不得减少。 3.2.3设备使用、清洁原则操作规程起草：按设备阐明书起草设备使用、清洁原则操作规程。 3.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。 4.性能确认 4.1目 4.1.1确认系统过滤速度、过滤能力符合生产工艺规定 4.1.2确认系统对药液质量影响符合生产工艺及质量原则规定 4.1.3确认系统对不溶性微粒截流能力符合生产工艺及质量原则规定 4.1.4确认系统残留量 4.1.5确认系统使用、清洁原则操作规程 4.2项目 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、
11、清洗效果确认 4.2.1.1实验规定 ①实验用药物为****溶液20L ②实验非持续进行3次，每次实验用药液必要为新配制，实验完毕后必要对系统进行清洗、灭菌。 ③滤器出口后来与滤液接触器具必要通过干净解决，保证滤液不被不溶性微粒污染。 4.2.1.2操作办法 ①按下图安装过滤系统，按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性； ②启动粗滤系统 最佳泵速拟定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤****溶液，依次调节蠕动泵泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……，直至压力表批示为0.2MPa。填写附表4.1最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯
12、产生0.2MPa压力时泵速为最佳泵速。 过滤能力确认：药液打循环2分钟后，用ml量筒分别接受过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时滤速变化。填写附表4.2过滤能力确认记录，过滤时间应不大于20分钟；最大滤速差：结束时滤速不得不大于开始时滤速70%。 完整性检查：按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性。 系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表4.3，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次
13、系统损耗量偏差不得过50ml。 清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。每5min取水样一次，检测电导率；取最后冲洗水样，以冲洗用水为空白在200～800nm波长范畴内，对样品进行扫描。填写附表4.4，清洗效果确认记录。最后冲洗水电导率应与冲洗用水一致；最后冲洗水在200～800nm波长范畴内吸取度不得过0.03？？？。 ③启动精滤系统 检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至环节②中拟定0.2MPa时泵速，过滤粗滤后****溶液20L； 过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按《不溶性微粒
14、检查法》检测不溶性微粒。另用121℃，30min灭菌过三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表4.5，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒≥10μm≤100个/ml；≥25μm≤10个/ml 。过滤后药液应无菌。 完整性检查：《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪原则操作规程》测试滤芯完整性。 系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，记录过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表4.4，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次系统损耗量偏差不得过50ml。 4.2.2对药液质量影响确认 4.2.2.1实验规定 ①实验用药
15、液为****溶液 ②实验进行3次 4.2.2.2操作办法 ①将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统进、出液口封闭，放置4小时，作为样品1。同步，将同一批配制药液，不打入过滤系统，放置4小时，作为样品2。 ②将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同步测量样品2pH值。 ③以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范畴为200～800nm。 ④对系统完整性进行测试。 4.2.2.3鉴定原则 ①PH值：浸泡先后变化不得超过0.05。 ②溶出物：200～800nm波长范畴内吸取度最大值不得过0.03。 ③滤器完整性：起泡点应≥0.30MPa 填写附表4.6，过滤系统对药液质量影
16、响确认记录。 4.3小结：依照检查原则，对检查项目偏差进行总结，对偏差超过原则项目进行分析，给出本验证与否继续结论。 填写附表4.7，性能确认小结。 5.正常运营后控制要点 5.1灭菌前、过滤前、过滤后必要进行滤器完整性测试 5.2按验证成果控制泵速。 5.3按验证成果清洗滤芯。 5.4滤芯使用次数不得超过10次。 6.验证周期确认 6.1过滤系统蠕动泵更换或重要部件更换后 6.2管路规格变更后 6.3依照验证成果确认正常使用时验证周期。 附表2.1 预确认检查记录 确认项目 仪器名称 型号 原则规定 与否符合 是√/
17、否× 检查用 仪器确认 过滤器完整性测试仪 已通过验证 pH计 已计量，且在有效期内 紫外分光光度计 已计量，且在有效期内 不溶性微粒检测仪 已计量，且在有效期内 生产厂家资质确认 ****厂 营业执照 有，且在有效期内 生产公司允许证 有，且在有效期内 组织机构代码证 有，且在有效期内 偏差阐明及总结： 偏差分析： 结论： 本验证与否继续 ： 是 □ 否 □ 检查人：
18、 复核人： 日 期： 日 期： 附表3.1 安装确认检查记录 设备完整性检查确认 名称 原则 保存地点 与否符合 是√/否× 蠕动泵装箱单 内容完整，与实际一致。 档案室设备档案柜 蠕动泵合格证 型号、出厂编号与实物一致。 档案室设备档案柜 蠕动泵使用阐明书 型号与实物一致、内容完整。 档案室设备档案柜 滤芯合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 硅胶管合格证 型号、出厂
19、编号与实物一致 档案室设备档案柜 安装检查确认 项目 原则 与否符合 是√/否× 公用工程条件 电源电压为220V±10% 压缩空气管道连接到位 重要部件材质 滤壳应为不锈钢316L 硅胶管应为药用级硅胶管 滤芯应为聚醚砜 滤芯过滤精度为0.2μm 安装状况 整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边 系统密封性检查 操作记录 鉴定原则 系统达0.4MPa时间精滤 ，粗滤 5min后系统内压力精滤 ，粗滤 5min内，压力表压力批示不得减少 原则操作规程 原则操作规程 按
20、照仪器阐明书起草仪器原则操作规程、清洁原则操作规程和维护保养检修原则操作规程。 偏差阐明及总结： 偏差分析： 结论： 本验证与否继续 ： 是 □ 否 □ 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.1 最佳泵速确认记录 次数 记录项目 测试成果 0.2MPa时泵速 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 泵控制旋钮位
21、置 压力（MPa） 2 泵控制旋钮位置 压力（MPa） 3 泵控制旋钮位置 压力（MPa） 偏差阐明及总结： 检查人： 复核人： 日
22、期： 日 期： 附表4.2 过滤能力确认记录 测试项目 测试成果 1 2 3 过滤开始时 过滤5min时 过滤10min时 过滤15min时 过滤结束前 总用时 最大滤速差 原则规定 过滤时间应不大于20分钟；结束时滤速不得不大于开始时滤速70%。 与否符合 是√/否× 偏差阐明及总结：
23、 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.3 系统损耗量及完整性确认记录 完整性确认 测量值 原则规定 与否符合 是√/否× 粗滤系统 精滤系统 ≥0.30MPa 系统损耗量确认 测试内容 测试成果 粗滤系统 精滤系统 1 2 3 1 2 3 配制体积 滤液体积
24、 取样体积 系统损耗体积 三次差值 原则规定 三次系统损耗量差值不得过50ml 结论 符合规定□ 不符合规定□ 整体系统损耗 1 2 3 平均为： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.4 清洗效果确认记录 次数 正冲电导率 反冲电导率 原则规定
25、 与否符合 是√/否× 5min 10min 15min 5min 10min 15min 1 正冲、反冲15min时电导率应与应与冲洗用水一致 2 3 测试内容 测试成果 1 2 3 最后冲洗水吸取度 鉴定原则 15min时，冲洗水在200～800nm波长范畴内吸取度不得过0.03 与否符合 是√/否× 偏差阐明及总结： 检查人：
26、 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.5 过滤效果确认记录 不溶性微粒检测 次数 实测不溶性微粒 原则规定 与否符合 是√/否× ≥10μm ≥25μm ≥10μm ≥25μm 1 ≤100个/ml ≤10个/ml 2 3 无菌检测 检查日期： 年 月 日 报告日期： 年 月
27、 日 操作环节： 供试品解决：取本品 ml，加灭菌注射用水 ml，摇匀。倾入一0.22μm薄膜过滤器中，过滤。取出滤膜，等提成 份，分别加入 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和 支装有50ml改良马丁培养基试管中。 阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液（ CFU/ml） ml，接种至上步解决1支硫乙醇酸盐流体培养基试管中。 本底对照：各取 支装有50ml硫乙醇酸盐流体培养基试管和装有50ml改良马丁培养基试管，直接培养，作为本底对照。 培养天数（天） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
28、14 硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度 ℃ 供试品1 供试品2 供试品3 阳性对照 本底对照 改良马丁培养基培养温度 ℃ 供试品1 供试品2 供试品3
29、 本底对照 结论 检查人： 复核人： 日期： 偏差阐明及总结： 检查人： 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.6 过滤对药液质量影响确认记录 浸泡先后pH值变化 次数 浸泡前pH值 浸泡后pH值 先
30、后变化值 原则规定 与否符合 是√/否× 1 浸泡先后变化不得超过0.05 2 3 过滤系统溶出 次数 测量值 原则规定 与否符合 是√/否× 最大吸取度波长 最大吸取度 最大吸取度 1 0.03 2 3 完整性测试 次数 测量值 原则规定 与否符合 是√/否× 1 ≥0.30MPa 2 3 偏差阐明及总结： 检查人：
31、 复核人： 日 期： 日 期： 附表4.7 性能确认小结 确认项目 确认成果评价 最佳泵速确认 过滤能力确认 系统完整性确认 系统损耗量 清洗效果确认 过滤效果确认 过滤对药液质量影响确认 性能确认小结： 检查人： 小组长： 日 期： 日 期：
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