疏血通联合替罗非班治疗急性脑梗死的疗效分析.pdf

疑难病杂志 2 0 2 4 年 3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3297.D01】10.396 9/j.i s s n,16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 3.0 0 8疏血通联合替罗非班治疗急性脑梗死的疗效分析论著临床史帝，王暖，周昊，赵超，燕雨晴，耿子旸，张锦基金项目：徐州市科技基金项目（KC20075）作者单位：2 2 10 0 2 江苏徐州，徐州医科大学附属徐州市立医院神经内科通信作者：王暖，E-mail:【摘要】目的观察疏血通联合替罗非班治疗急性脑梗死的效果。方法纳入2 0 2 1年3月一2 0 2 3年4月徐州医科大学附属徐州市立医院神经内科治疗急性脑梗死患者8 6 例，随机数字表法分为单药组（43例，替罗非班）、联药组（43例，疏血通+替罗非班）,2 组患者均进行常规基础治疗并加用相应药物，测量和比较治疗前后脑血流动力学指标（颈总动脉平均血流速度、脑血管外周阻力）、氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、炎性因子白介素(IL)4,、I L-6、肿瘤坏死因子-(TNF-)、血管内皮功能指标血管性假血友病因子（vWF）、内皮素-1（ET-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1)）】,评估患者生活自理能力、神经功能损伤改善情况，统计用药期间恶心、牙龈出血、皮疹等不良反应。结果治疗后联药组颈总动脉平均血流速度高于单药组，外周血管阻力低于单药组（t/P=4.991/0.001、2.8 98/0.0 0 5）；血清SOD、G SH-Px 水平高于单药组，MDA水平低于单药组（t/P=5.7 11/0.0 0 1、14.30 5/0.0 0 1、7.9 2 7/0.0 0 1）；血清IL4、I L-6、T NF-水平显著低于单药组（t/P=8.886/0.001、9.312/0.0 0 1、6.98 4/0.0 0 1）；血清vWF、ET-1、I CA M-1水平显著低于单药组（t/P=8.314/0.001、9.8 2 4/0.0 0 1、11.0 54/0.0 0 1)；日常生活自理能力评分高于单药组，神经功能缺损评分显著低于单药组（t/P=9.188/0.001、10.946/0.0 5）。结论应用疏血通联合替罗非班治疗急性脑梗死患者可恢复其脑血流动力学,减轻氧化应激损伤并改善炎性反应，改善患者血管内皮功能，恢复其生活自理能力，且联合治疗未明显增加不良反应。【关键词】急性脑梗死；疏血通；替罗非班；氧化应激；炎性反应【中图分类号】R743.33;R453.9Analysis of the efficacy of combining tirofiban with Shuxuetong in the treatment of acute cerebral infarction Shi Di,Wang Nuan,Zhou Hao,Zhao Chao,Yan Yuqing,Geng Ziyang,Zhang Jin.Department of Neurology,Xuzhou MunicipalHospital,Xuzhou Medical University,Jiangsu Province,Xuzhou 221002,ChinaFunding program:Xuzhou Science and Technology Fund Project(KC20075)Corresponding author:Wang Nuan,E-mail:2840370071 Abstract Objective To observe the effect of Shuxuetong combined with tirofiban in the treatment of acute cere-bral infarction.Methods Eighty-six patients with acute cerebral infarction treated in the Department of Neurology ofXuzhou Municipal Hospital affiliated to Xuzhou Medical University from March 2021 to April 2023 were included in thestudy,and they were divided into single-medicine group(43 cases,tirofiban)and combined-medicine group(43 cases,Shux-uetong+tirofiban)by randomized numerical table,and the patients of the two groups underwent conventional basic treat-ment,and the cerebral hemodynamics was measured and compared before and after the treatment.Cerebral hemodynamic in-dexes(mean blood flow velocity of common carotid artery,cerebrovascular peripheral resistance),oxidative stress indexes superoxide dismutase(SOD),malondialdehyde(MDA),glutathione peroxidase(GSH-Px),inflammatory factors interleukin(L)4,IL-6,tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha),and vascular endothelial function indexes vascular pseudohaemo-philic factor(VPF)were measured before and after treatment vascular pseudohemophilic factor(vWF),endothelin-1(ET-1),intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1),to assess the patients self-care ability,neurological impairment improvement,and to count the adverse reactions such as nausea,gingival bleeding,rash during the drug administration.Results Aftertreatment,the mean blood flow velocity of the common carotid artery in the combination group was higher than that in thesingle-drug group,and the peripheral vascular resistance was lower than that in the single-drug group(t/P=4.991/0.001,【文献标识码】A2982.898/0.005);the levels of serum SOD and GSH-Px were higher than that in the single-drug group,and the level of MDAwas lower than that im the sigle-drug group(t/P=4.991/0.001,2.898/0.005).were lower than those in the single-druggroup(t/P=5.711/0.001,4.305/0.001,7.927/0.001);serum IL-4,IL-6,and TNF-levels were significantly lower thanthose in the single-drug group(t/P=8.886/0.001,9.312/0.001,6.984/0.001);serum vWF,ET-1,and ICAM-1 levels weresignificantly lower than those in the single-drug group(t/P=8.314/0.001,9.824/0.001,11.054/0.001);scores of self-care ability in daily life were higher than those of the single-drug group,and scores of neurological deficits were significant-ly lower than those of the single-drug group(t/P=9.188/0.001,10.946/0.05)Conclusion The application of Shuxuetong combined with tirofiban in the treatment of acute cerebral in-farction can restore cerebral hemodynamics,reduce oxidative stress injury and improve inflammation,improve the endothelialfunction of the patients,and restore their ability of self-care,and the combination of treatments did not significantly increasethe adverse reactions.Key words Acute cerebral infarction;Shuxuetong;Tirofiban;Oxidative stress;Inflammatory response急性脑梗死又称缺血性脑卒中,为脑卒中的主要类型,动脉粥样硬化为本病病理基础,近年随糖尿病、高脂血症等疾病发病率上升,临床急性脑梗死患者数量明显增加 。溶栓治疗是目前治疗急性脑梗死的主要手段，但溶栓时间窗较短，且有引起脑出血的风险,部分急性脑梗死患者仍需接受其他治疗方案2 。抗血小板聚集治疗是应对错过溶栓时间窗脑梗死患者的常用方法，常用药物包括氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班等,但单纯给予抗血小板聚集类药物仍有疗效局限,患者神经损伤风险大,易遗留后遗症3。祖国医学中脑梗死可纳人“中风”范畴,活血化瘀、疏通经络为中风治疗的关键4。疏血通为中药复方制剂,其主要成分为水蛭、地龙提取物，可活血化瘀、疏通血气，符合脑梗死患者治疗需求5。现分析疏血通联合替罗非班治疗急性脑梗死对患者脑血流动力学、氧化应激反应、炎性反应等多个方面的影响，报道如下。1资料与方法1.1临床资料选择2 0 2 1年3月一2 0 2 3年4月徐州医科大学附属徐州市立医院神经内科治疗急性脑梗死患者8 6 例，利用随机数字表法分为2 组，联药组、单药组各43例。联药组：男2 6 例，女17 例,年龄45 7 6(60.257.11)岁,发病至人院治疗时间8 2 0(16.7 12.33)h;梗死部位：基底核区2 1例,脑叶13例,脑干9例;梗死面积:腔隙性脑梗死（0.05），具有可比性。本次研究已通过医院伦理委员会批准(2 0 2 10 3-16），患者或家属知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准（1)纳入标准：符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2 0 18 6 中有关诊断标准；发病至人院治疗时间 6 h；无严重外伤、消化道溃疡等疾病。（2)排除标准：合并血液、免疫系统疾病；合并感染性疾病；治疗前3周曾使用抗血小板聚集类药物；心、肺等脏器功能不全；严重认知功能障碍。1.3治疗方法2 组患者均给予吸氧、心电监护、营养支持、维持水电解质平衡、预防脑水肿、营养脑神经等基础治疗,并根据患者合并症情况给予降脂、降糖等对症处理。单药组在此基础上给予替罗非班（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090225)6ml与0.9%氯化钠注射液2 50 ml混合静脉滴注,1次/d,持续治疗14 d。联药组在替罗非班治疗同时给予疏血通（牡丹江友搏药业有限责任公司，国药准字Z20010100)6ml与5%葡萄糖注射液2 50 ml混合静脉滴注，2 次/d，持续治疗14 d。1.4观察指标与方法1.4.1肪脑血流动力学检测：治疗前及治疗后利用EPIQ5型多普勒超声系统（飞利浦），扫描时频率7.510MHz,脉冲重复频率1.5 2.0 kHz,启用彩色血流模式获取患者颈总动脉平均血流速度、脑血管外周阻力。1.4.2血清学指标：治疗前及治疗后抽取患者空腹肘疑难病杂志 2 0 2 4 年3月第2 3卷第3期Chin J Dific and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3静脉血4ml，离心留取上层清液，酶标法检测氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px)、炎性因子白介素（IL)-4、I L-6、肿瘤坏死因子-(TNF-)及血管内皮功能指标血管性假血友病因子（vWF)、内皮素-1（ET-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1），试剂盒购自上海科博瑞生物科技有限公司，检测过程严格按照试剂盒操作说明进行。1.4.3神经功能缺损情况及生活自理能力评估：治疗前及治疗后使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHStrokeScale,NIHSS）7 量化评估患者神经功能缺损情况，NIHSS总分42 分，得分与神经功能缺损程度呈正相关；日常生活能力量表（Activityof DailyLivingScale,ADL)8量化评估患者生活自理能力，ADL总分100分,得分与患者生活自理能力呈正相关。1.4.4不良反应：记录给药14d期间患者皮疹、牙龈出血、恶心、呕吐等不良反应。1.5统计学方法使用SPSS24.0软件处理数据。符合正态分布的计量资料以s表示，2 组间比较行独立样本t检验；计数资料以频数或率（%）表示，比较采用检验。P0.05），治疗后2 组患者颈总动脉平均血流速度上升,脑血管外周阻力下降,且联药组升高/降低幅度较单药组更大(P0.05),治疗后2 组血清 SOD、G SH-Px 水平升高、MDA水平下降，且联药组较单药组SOD、GSH-Px水平更高,MDA水平更低（P0.01）,见表2。299.表2 单药组与联药组患者氧化应激指标比较（s）Tab.2Comparison of oxidative stress indexes between patients inthe monotherapy group and the combination group组别时间(U/ml)单药组治疗前69.34 7.36(n=43)治疗后96.33 10.28联药组治疗前70.19 7.41(n=43)治疗后 10 9.6 4 11.31t/P单药组内值13.999/0.001 7.056/0.001t/P联药组内值16.825/0.001 9.482/0.001t/P治后组间值5.711/0.001 7.927/0.05）,治疗后2 组血清IL-4、I L-6、T NF-水平均下降,且联药组低于单药组（P0.01),见表3。表3单药组与联药组患者炎性因子水平比较（s,ng/L)Tab.3Comparison of inflammatory factor levels between patientsin the monotherapy group and the combination group组别时间单药组治疗前8.69 1.07(n=43)治疗后6.32 0.72联药组治疗前8.93 1.11(n=43)治疗后5.05 0.60t/P单药组内值12.050/0.00114.631/0.001 10.678/0.001t/P联药组内值14.271/0.00117.182/0.001 12.967/0.001t/P治后组间值8.886/0.001 9.312/0.0016.984/0.05),治疗后2 组血清vWF、ET-1、I CA M-1水平均下降（P0.01）,且联药组低于单药组（P颈总动脉平均血流0.01),见表4。速度(cm/s)(kPa:s-l.m)14.05 1.9390.94 10.2515.63 1.9983.49 9.0514.13 1.9591.33 10.2917.81 2.0677.94 8.713.737/0.0013.573/00.0015.972/0.0015.715/0.0014.991/0.0012.898/0.005SODIL4表4单药组与联药组患者血管内皮功能指标比较（元s）Tab.4Comparison of vascular endothelial function indexes be-tween patients in the monotherapy group and the combi-nation group组别时间单药组治疗前 2 0 5.6 3 2 1.57(n=43)治疗后16 3.6 4 18.147 6.318.0 2联药组治疗前 2 0 7.0 5 2 1.6 8 91.6 3 10.0 9(n=43)治疗后 137.6 3 14.2 5 6 3.94 7.14t/P单药组内值9.770/0.001 10.634/0.001 14.314/0.001t/P联药组内值11.641/0.001 13.057/0.001 16.972/0.001t/P治后组间值8.314/0.001 9.824/0.001 11.054/0.001MDA(mol/L)9.97 1.087.64 0.8110.21 1.116.33 0.72IL-69.19 1.146.49 0.739.32 1.185.13 0.62vWFET-1(U/L)(ng/L)90.82 10.05GSH-Px(U/ml)30.25 3.6146.31 5.0230.59 3.6556.97 6.0717.000/0.00120.851/0.001114.305/0.05）,治疗后2 组患者 NIHSS评分下降,ADL评分上升（P0.01）,且联药组NIHSS评分更低,ADL评分更高（P0.01）,见表5。表5单药组与联药组患者NIHSS、A D L评分比较（s,分）Tab.5Comparison of NIHSS and ADL scores between patients inthe monotherapy group and the combination group组别时间单药组治疗前(n=43)治疗后联药组治疗前(n=43)治疗后t/P单药组内值t/P联药组内值t/P治后组间值2.62组不良反应比较2 组牙龈出血、皮疹、恶心等不良反应总发生率比较差异无统计学意义（X=0.816,P=0.366),见表6。表6 单药组与联药组患者不良反应比较【例（%）】Tab.6Comparison of adverse effects between patients in themonotherapy group and the combination group总发生率组别例数牙龈出血皮疹恶心呕吐(%)单药组431(2.33)1(2.33)2(4.65)1(2.33)联药组432(4.65)1(2.33)3(6.98)2(4.65)3讨论替罗非班为急性脑梗死治疗常用药物之一,属于糖蛋白b/a 受体拮抗剂,可竞争性抑制患者体内纤维蛋白与糖蛋白 b/a 受体结合,抑制血小板聚集，预防血栓形成,并可缩小已形成的血栓，恢复栓塞区域血流灌注9。同时其半衰期短，停药后患者血小板功能恢复快，出血风险低。急性脑梗死属于中医“中风”范畴,患者因气虚日久，血瘀形成，痰瘀阻于络，内风妄动，痧阻脑脉致病10 。鉴于瘀阻脑络为患者发病的主要病机,治疗应以活血化瘀、疏通经络之法为主。疏血通注射液为临床常用中成药制剂,其主要由水蛭、地龙两味虫草类中药制成,其中水蛭可破血逐瘀，地龙可通利经络、活血化瘀,两药合用其活血化瘀、通经活络之效显著 。现代药理学研究证实，水蛭中富含水蛭素、水蛭素样物质,可与凝血酶结合，阻断其作用于纤维蛋白原，疑难病杂志 2 0 2 4年3月第2 3卷第3期Chin J Diffic and Compl Cas,March 2024,Vol.23,No.3抑制血液凝固,并可抑制凝血酶与血小板结合,发挥抗血小板聚集作用12 ;地龙中富含蚓激酶及蚓激酶样物,可降低患者血内纤维蛋白原水平,改善血液高凝状态,并可抑制血小板聚集,发挥促纤溶作用13。本研究中联药组治疗后颈总动脉平均血流速度、脑血管外周阻力均优于单药组（P0.05）,初步证实疏血通联合替罗非班可显著改善患者脑血流动力学，有利于患者脑组织供血的恢复。张占军等14 在研究应用疏血通注射液联合抗血小板聚集治疗急性脑梗NIHSS 评分ADL评分20.69 2.5240.21 4.7516.34 1.8760.33 6.9420.97 2.5740.93 4.7812.49 1.3575.19 8.028.914/0.00111.974/0.00112.637/0.00114.725/0.00110.946/0.0019.188/0.00111.6318.60死，结果发现联合治疗方案可显著改善患者血液流变学指标,降低患者NIHSS评分,该研究结果与本研究相似。现代研究表明，脑组织随缺血缺氧时间延长，氧化应激反应逐步增强，大量自由基生成，可损伤患者脑内血管,影响血脑屏障,并可激活神经胶质细胞,加速神经细胞调亡,加重脑组织损伤15。SOD、CSH-Px 均为抗氧化酶，血清水平越高说明患者氧自由基清除能力越强；MDA为脂质过氧化指标，其血清水平与患者脑组织氧自由基含量呈正相关16 。本研究中联药组治疗后血清SOD、G SH-Px、M D A 水平改善优于单药组（P 0.0 5）,与脑血流动力学观察结果相符,说明疏血通联合替罗非班可显著改善脑血流动力学，有利于脑组织血流再灌注，减轻因缺血缺氧诱发的氧化应激反应。炎性反应可加重急性脑梗死患者脑水肿,刺激神经细胞凋亡，也是脑梗死后患者脑组织损伤的内在机制之二17 2 0 。IL-4、I L-6、T NF-均为炎性因子,其血清水平与患者炎性反应强度正相关。本研究中联药组治疗后血清IL-4、I L-6、T NF-水平低于单药组（P0.05）,说明疏血通联合替罗非班可抑制炎性反应。笔者认为，一方面,疏血通中蚓激酶、水蛭素等有效成分可促进脑血流动力学恢复，促使局部炎性因子代谢；另一方面,水蛭素、蚓激酶等成分本身具有一定抗炎作用,因而联合给药时抗炎作用更为显著。血管内皮功能损伤也是脑卒中发生的重要病理基础，血管内皮损伤引起的血小板活化是血栓形成重要原因之_2 12 。WF、ET-1、I CA M-1 均为监测患者血管内皮功能的常用指标,本研究中联药组治疗后血清vWF、ET-1、I C A M-1水平低于单药组（P0.05）,说明联合治疗方案对患者血管内皮功能损伤具有一定改善效果。笔者认为这可能与疏血通通过下调炎性因子，延缓炎性反应的促动脉粥样硬化作用，从而改善患者血管内皮功能有关。联药组治疗后 NIHSS、A D L评分改善优于单药组（P0.05）,说明疏血通联合替罗非班治疗方案增效但不明显增毒，安全性较高。但此次研究纳入急性脑梗死病例有限,数据结果可能偏倚较大,后续研究需增加病例完善。综上所述,急性脑梗死患者应用疏血通联合替罗非班治疗可改善其脑血流动力学,减轻氧化应激反应及炎性反应，减轻患者血管内皮损伤，恢复其神经功能,且安全性高。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明史帝、王暖：设计研究方案、实施研究过程、论文起草；周昊、赵超：实施研究过程、数据收集；燕雨晴：分析数据、论文起草；耿子肠、张锦：论文修改、数据分析参考文献1 Kollikowski AM,Cattus F,Haag J,et al.Progression of cerebral in-farction before and after thrombectomy is modified by prehospitalpathways J.Journal of Neurointerventional Surgery,2022,14(5);485-489.D0I:10.1136/neurintsurg-2020-017155.2 Cho MK,Jang SH.Peri-infarct reorganization of an injured corticospi-nal tract in a patient with cerebral infarction J.Neural Regenera-tion Research,2021,16（8):2 2 5-2 2 6.D 0 I:10.410 3/16 7 3-5374.303046.3朱存良，易芳芳，谭若利,等。替罗非班与丁苯酞联合治疗对发病2 4 h 内未行溶取栓治疗的急性缺血性脑卒中的疗效影响J临床和实验医学杂志，2 0 2 3，2 2（3）：2 54-2 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