铁死亡参与病毒感染的机制研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学铁死亡参与病毒感染的机制研究进展张聪吕菁君(武汉大学人民医院急诊科武汉):/通信作者:吕菁君:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡途径其特点在于铁蓄积和脂质过氧化 病原体可利用铁死亡促进其增殖、传播进而导致疾病发生但铁死亡与病毒感染之间的相互作用仍需进一步研究阐明 铁死亡在不同病毒感染过程中的作用具有共同之处但也各具特点 如铁死亡可影响乙型肝炎病毒急慢性感染影响丙型肝炎病毒复制参与人类免疫缺陷病毒导致的免疫功能缺陷以及 病毒相关肿瘤的发生等 因此全面了解铁死亡的药理学调节在治疗病毒感染相关疾病中的具体作用机制可以为疾病的治疗提供新思路关键词:铁死亡病毒感染乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 :.:.:病毒感染可通过各种机制触发细胞死亡而细胞死亡形式取决于病毒种类目前关于病毒感染过程中细胞死亡的机制尚未完全阐明 铁是细胞中多种酶的必需元素包括 引物酶、合成酶、核糖核苷酸还原酶和 酶这些酶均是 复制和表达所必需的 因此铁在维持基本细胞生理和病毒基因组复制中发挥重要作用是病原体与宿主之间竞争的重要化学物质 在病毒感染期间铁在宿主细胞间重新分布导致细胞内铁浓度增加而过量的铁可通过铁依赖性芬顿反应和脂氧合酶活性促进可溶性脂质活性氧的产生引发磷脂膜不稳定和分解最终导致细胞死亡 铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡机制 铁死亡可能是病毒感染导致细胞死亡的重要部分也可能是导致病情进展的重要病理生理过程 现就铁死亡参与病毒感染的机制研究进展予以综述 铁死亡概述.铁死亡机制 铁死亡是一种铁依赖性、非凋亡的细胞死亡模式也是由细胞内微环境的氧化应激引发的细胞死亡机制其特征是铁积累和脂质过氧化 铁死亡在细胞形态和功能方面与坏死、凋亡、自噬等过程存在显著差异铁死亡不具有典型坏死的形态学特征(包括细胞质和细胞器肿胀、细胞膜医学综述 年 月第 卷第 期 破裂)也不具有传统细胞凋亡的特征包括细胞收缩、染色质凝集、凋亡小体的形成和细胞骨架的分解等 在形态学方面铁死亡会产生特征性的线粒体变化包括线粒体收缩、线粒体外膜密度增加以及线粒体嵴减少或缺失等 在生物化学方面铁死亡主要表现为细胞内谷胱甘肽()耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶()活性降低脂质过氧化物()不能通过 催化的还原反应代谢且亚铁可通过芬顿反应直接产生过量的活性氧从而增加细胞氧化损伤见图 在免疫学方面白细胞亚群对铁死亡敏感导致相应的免疫功能丧失如脂质过氧化诱导的 细胞铁死亡可导致宿主对病毒或寄生虫易感 总之从功能上讲铁死亡是维持体内平衡的重要生理过程也是疾病发生的病理生理机制如图 所示:铁通过转铁蛋白受体()进入细胞并通过内体中的()转化为亚铁过量的亚铁通常以三价铁的形式储存于铁蛋白中并通过溶酶体以蛋白水解方式降解铁蛋白导致细胞质内游离铁水平增加而游离铁参与芬顿反应产生有毒的羟基自由基并与多不饱和脂肪酸反应形成 进而导致细胞发生铁死亡 乙型肝炎病毒()可通过微(/)靶向 降低铁负荷防止肝细胞铁死亡而过量的铁和 可减少丙型肝炎病毒()复制人类免疫缺陷病毒()可通过降低 水平增强铁死亡 病毒()可通过核转录因子红系 相关因子()注:为半胱氨酸 为谷氨酸 为转铁蛋白受体 为乙型肝炎病毒 为微 为病毒 为线粒体 为铁蛋白 为 为多不饱和脂肪酸 为脂氧合酶 为谷胱甘肽为过氧化氢 为严重急性呼吸综合征冠状病毒 型为 氢过氧化物 为谷胱甘肽过氧化酶 为核转录因子红系 相关因子 为 病毒 为溶酶体 为细胞铁死亡 为丙型肝炎病毒 为人类免疫缺陷病毒图 铁死亡、抗铁死亡系统和病毒致病机制医学综述 年 月第 卷第 期 升高 水平抑制铁死亡严重急性呼吸综合征冠状病毒 型()可通过招募酰基辅酶 合成酶长链家族成员()促进活性氧和 形成进而促进铁死亡.铁死亡、病毒与宿主的联系 铁死亡与病原体和宿主之间的相互反应有关 病毒可影响宿主铁代谢、铁运输、活性氧产生和抗氧化防御 病毒基因表达、信号转导、病毒生理应激等过程均可破坏宿主的细胞器 线粒体内铁含量较高这也是电子传输过程中 合成所必需的 病毒感染等外源性因素可诱导线粒体膜电位丧失而线粒体膜电位丧失可导致线粒体内容物渗漏 病毒感染通过破坏线粒体膜完整性使线粒体内的铁释放到细胞质中导致细胞内铁蓄积而过量的铁可参与脂质过氧化最终导致细胞铁死亡 病毒感染也可导致溶酶体内容物释放同时溶酶体中大量的不稳定铁也被释放到细胞质中释放的溶酶体酶还可通过蛋白水解方式降解铁蛋白导致细胞质内的游离铁水平升高进而促进铁死亡 铁死亡参与各病毒感染的机制.铁死亡在 引起的急慢性感染及肝细胞癌进展中的作用 感染是最普遍的公共卫生问题之一也是导致肝脏恶性肿瘤的关键危险因素 核心蛋白和 蛋白()可通过与宿主细胞因子相互作用在 感染和复制过程中起重要作用 与氧化应激和脂质过氧化有关在 相关重症肝病(包括肝细胞癌、肝纤维化和急性肝衰竭)的发生中起重要作用 可通过下调溶质载体家族 成员 的表达影响半胱氨酸的摄取和 的合成促进肝细胞铁死亡导致急性肝损伤 此外 可通过调控 的表达抑制铁死亡并促进肝纤维化 研究显示 感染的肝细胞可分泌外泌体 并靶向 从而降低铁负荷抑制肝细胞铁死亡促进肝纤维化 大多数 感染患者会发展为肝细胞癌慢性 感染可导致肝细胞癌的发生风险增加约 倍 其中 可通过激活肝癌细胞中的热休克因子 上调热激蛋白家族成员 表达而热激蛋白家族成员 可通过上调溶质载体家族 成员/的表达、减少活性氧和亚铁在细胞中的积累抑制肿瘤细胞中的铁死亡 由此可见 在病毒感染的不同进程中发挥截然不同的作用肿瘤相关巨噬细胞()是肿瘤微环境的主要组成部分在肿瘤免疫中起关键作用 包括 型(经典活化巨噬细胞)和 型(替代活化巨噬细胞)型 可通过促进炎症反应、免疫活化反应和细胞吞噬功能抑制肿瘤生长而 型 则可抑制 细胞的增殖和活化促进肿瘤细胞生长研究发现与 阴性肝癌患者相比 阳性肝癌患者肿瘤组织中的 型巨噬细胞水平显著降低此外肝癌细胞表达多种外泌体在肝癌细胞的生长和扩散中起重要作用其中 可促进外泌体表达 而 可通过靶向溶质载体家族 成员 抑制溶质载体家族 成员 的表达从而增加 型巨噬细胞铁死亡导致/比例失衡促进肝癌细胞增殖.铁死亡在 复制过程中的作用 感染通常无症状但可导致严重的肝损伤 是一种高致病性 病毒也是慢性肝病的主要病因之一 数据显示目前全球超过 万人长期感染其中约 的人群具有耐药性 因此了解 复制过程、明确调节 复制酶活性的细胞因子非常必要 是一种正链 病毒 复制酶则是一种膜结合的多蛋白复合物具有蛋白酶和聚合酶活性其特殊性在于复制酶活性受到复制酶膜内发生的脂质过氧化调节 是 复制的细胞允许性的关键调节因素且这种调节复制由铁介导的多不饱和脂肪酸()过氧化驱动 等研究发现铁死亡在 介导的人肝嵌合小鼠模型 复制中起限制作用脂肪酸去饱和酶 是 合成中的一个限速酶可通过促进内源性 与铁反应使细胞对铁死亡敏感 此外过量的 可显著改变 复制酶的构象减少 复制 虽然肝细胞铁死亡可抑制 复制但其对病毒发病机制的影响目前尚未明确此外铁积累和 的增加有助于降低 负荷但也会导致促炎反应和肝损伤加剧 因此脂肪酸去饱和酶 调节 的合成是否可通过医学综述 年 月第 卷第 期 药理学作用减弱病毒复制仍需未来进一步研究阐明.铁死亡在 感染者免疫功能障碍中的作用 获得性免疫缺陷综合征由 感染引发主要表现为 细胞功能缺陷导致免疫功能障碍从而严重威胁人类健康 研究发现 感染可导致 水平升高进而致铁摄取增加和细胞铁水平升高 感染还可改变线粒体的形态和动力学功能 此外 可通过降低早期 细胞的 水平促进细胞过氧化损伤和铁死亡 因此铁死亡在 感染的发生发展中发挥重要作用 感染可使机体处于全身炎症状态而肠道黏膜损伤及肠道菌群易位是 相关全身慢性炎症的主要原因 肠道菌群易位产生的细菌毒素可导致体内活性氧产生增加进而影响线粒体功能 感染者机体处于慢性氧化应激状态 细胞中脂质过氧化损伤尤为明显随着活性氧的积累线粒体膜电位紊乱被诱发进而导致线粒体结构损伤和功能障碍 研究证实 感染者 细胞线粒体发生了一系列改变包括线粒体结构完整性丧失、线粒体膜密度增加、线粒体嵴减少或丧失以及线粒体外膜破裂等 总之 感染者的免疫功能障碍可能是氧化应激、铁死亡和炎症等因素综合作用的结果.铁死亡在 引发病毒相关肿瘤中的作用 属于 疱疹病毒亚科具有致癌性其每年引发的肿瘤可达 万例 可导致伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和未分化鼻咽癌等肿瘤的发生 肿瘤细胞对铁死亡极为敏感而 正是利用了这一特点 据报道 感染可通过激活/样环氧氯丙烷相关蛋白/信号通路降低鼻咽癌细胞对铁死亡的敏感性并增加化学耐药性 正常情况下 样环氧氯丙烷相关蛋白 可与 相互作用并将 维持在相对较低的水平但在 感染的鼻咽癌细胞中较高的 蛋白水平可破坏 样环氧氯丙烷相关蛋白 与和 的相互作用导致 水平升高因此高水平的 易位到感染的细胞核中导致 水平升高 不仅可通过抑制铁死亡影响 相关恶性肿瘤的预后还可通过激活转化生长因子 活化激酶 促进鼻咽癌细胞增殖总之 通过调控 依赖性铁死亡促进病毒相关肿瘤发生另有研究发现 可感染 细胞并将其转化为永生化的淋巴母细胞系 可在不同转化阶段增加 细胞的脂质活性氧水平和铁死亡敏感性在铁死亡诱导剂布硫碱亚砜亚胺作用下伯基特样细胞可产生较淋巴母细胞系更高的脂质活性氧水平表明 感染的伯基特样细胞对铁死亡更敏感且与 代谢密切相关 因此诱导铁死亡或可作为特定 相关肿瘤治疗的新策路.铁死亡在 促进炎症及病毒增殖中的作用 新型冠状病毒肺炎()由 感染所致其生理生化方面主要表现为促炎的 和 细胞水平增加、细胞因子大量释放(即细胞因子风暴)、凝血功能异常、血红蛋白减少以及铁代谢紊乱等 感染可导致白细胞介素、干扰素、白细胞介素、干扰素诱导蛋白 和单核细胞趋化蛋白 水平升高而这些细胞因子可导致铁调素合成增加从而导致铁在巨噬细胞中蓄积 有研究表明血清铁调素和铁蛋白水平升高与 感染的严重程度有关 另有研究发现危重 患者的血清铁蛋白水平升高而高水平的铁蛋白可导致线粒体功能障碍进而引发铁介导的氧化应激和促炎性细胞因子释放增加 等研究表明铁死亡和 抑制剂可显著抑制病毒复制且 的催化活性对于病毒复制和病毒诱导的铁死亡至关重要 等研究发现在 感染的胎盘组织中的表达水平显著升高且 可通过招募 促进活性氧和 形成进而导致细胞铁死亡达到病毒复制和释放的目的 主要攻击呼吸系统但也可导致其他器官功能障碍如肝脏、肾脏或心脏等 铁是大脑中最丰富的微量金属元素神经元细胞膜富含 和胆固醇 感染可导致活性氧介导的细胞因子风暴产生从而引发氧化应激最终导致神经元细胞铁死亡 铁死亡与 密切相关抑制铁死亡或可作为 治疗的有效策路 此外补充 可作为 的辅助治疗方式 可增强 轴并消耗体内医学综述 年 月第 卷第 期 不稳定的铁而铁螯合剂可减少炎症并防止 病毒通过与宿主细胞受体结合进入细胞 使用铁死亡抑制剂和铁调素亦可干预铁死亡 铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂是目前常用的两种铁死亡抑制剂均可有效清除 改善铁死亡相关的细胞损伤 研究显示干预铁死亡的药物均可有效预防和控制 感染 小 结各类病毒感染过程中铁死亡的共同特征主要包括半胱氨酸和 减少、活性减弱以及细胞内铁蓄积等 值得注意的是铁死亡过程因病毒而异某些病毒可能并不会诱导铁死亡甚至抑制铁死亡 此外铁死亡在病毒感染病理过程中的作用具有双面性一方面铁死亡可加重病毒诱发的组织损伤另一方面铁死亡可抑制病毒诱导的肿瘤生长目前的药物多通过酶抑制、离子螯合和氧化还原反应等调节铁死亡 是首个发现的铁死亡抑制剂可清除细胞内过量的铁和活性氧、抑制脂质过氧化最终诱发铁死亡 但 在血浆中的代谢并不稳定其体内效果弱于体外效果且 本质上是一种抗氧化剂对其他形式的细胞死亡也有抑制作用 因此目前亟须研发更稳定、更具有选择性的铁死亡抑制剂 未来或可通过调节铁死亡治疗病毒感染所致的组织器官损伤为疾病的治疗提供新策路参考文献 .(/):.():.():.():.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.()():.():.():.():./.():.():.():.:.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.:.:.():.:.:.:.:.():.():.():.:.().():.():.:.():.():.():.:.:.():.:.():.:.:.():.:.:.:.:.:.():.:.:.:?.:.:.:.():.:.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期