舒脉胶囊干预大鼠髂动脉球囊损伤后的炎症作用机制.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81873118);国家自然科学基金青年科学基金资助项目(82004120)作者单位:100010首都医科大学附属北京中医医院通信作者:徐旭英,电子信箱:xxying7341 舒脉胶囊干预大鼠髂动脉球囊损伤后的炎症作用机制郭卉吕春燕焦琳茜谢书睿徐旭英摘要目的探讨舒脉胶囊抑制大鼠髂动脉球囊损伤后的炎症作用机制。方法30 只大鼠随机分为假手术组、模型组、舒脉胶囊低剂量组、舒脉胶囊中剂量组、舒脉胶囊高剂量组,每组各 6 只。模型组、舒脉胶囊低、中和高剂量组均采用经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)扩张导管,经大鼠左股动脉牵拉损伤大鼠左髂动脉建立下肢动脉再狭窄模型,假手术组不进行球囊损伤。术后第 1 天,假手术组和模型组给予 0.9%氯化钠溶液灌胃,每 300g 大鼠体质量给予 1ml 0.9%氯化钠溶液,1 次/天,舒脉胶囊低、中和高剂量组分别给予 0.0324、0.0648、0.1296g/ml 舒脉胶囊 0.9%氯化钠溶液灌胃。术后 14 天,弹力纤维染色观察各组大鼠左髂动脉内膜增生情况,测量并计算内膜面积、中膜面积及内膜中膜面积比;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平变化;免疫组化法检测检测血管壁 IL-6 及核因子-B(nuclear factor-kappa B,NF-B)表达;Western blot 法检测大鼠左髂动脉血管组织中 NF-B 蛋白表达。结果与假手术组比较,模型组血管腔明显变窄(P 0.0001),模型组 IL-6 水平明显升高(P 0.0001),模型组 NF-B 水平明显升高(P 0.001);与模型组比较,舒脉胶囊中、高剂量组 NF-B 蛋白含量降低(P 0.05);与舒脉胶囊低剂量组比较,舒脉胶囊中、高剂量组 IL-6 水平降低(P 0.05)。结论舒脉胶囊可能通过干预 NF-B 通路,抑制血管炎症,从而减轻介入术后血管内膜的增生。关键词外周动脉疾病球囊损伤炎症舒脉胶囊大鼠中图分类号R364文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.018Mechanism of Shumaijiaonang on the Inflammation of the Iliac Artery after Balloon Injury in Rats.GUO Hui,LV Chunyan,JIAO Linxi,et al.Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital University,Beijing 100010,ChinaAbstractObjectiveTo investigate the mechanism of Shumaijiaonang in inhibiting the inflammation of iliac artery after balloon in-jury in rats.MethodsThirty rats were randomly divided into sham operation group,model group,Shumaijiaonang low-dose group,Shumaijiaonang medium-dose group and Shumaijiaonang high-dose group.Percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA)wasperformed in the model group and in the Shumaijiaonang low,medium and high-dose groups.The lower limb artery restenosis model wasestablished after the left iliac artery was damaged by the left femoral artery.There was no balloon injury in the sham operation group.Onthe first day after surgery,sham operation group and model group were given normal saline instillation,1ml of normal saline per 300g bodyweight of rats once a day,and Shumaijiaonang low-dose and Shumaijiaonang medium-dose groups were given 0.0324g/ml,0.0648g/ml and 0.1296g/ml Shumaijiaonang saline solution instillation,respectively.The hyperplasia of left iliac artery was observed 14days afteroperation with elastic fiber staining,and the intima area,media area and the ratio of the intima area were measured and calculated.En-zyme-linked immunosorbent assay(ELISA)was used to detect the change of serum interleukin-6(IL-6)level.The expression ofIL-6 and NF-B in vascular wall was detected by immunohistochemistry.The protein expression of NF-B in left iliac artery was de-tected by Western blot.ResultsCompared with sham operation group,the vascular lumen in model group was significantly narrowed(P 0.0001),the level of IL-6 was significantly increased(P 0.0001),the level of NF-B was significantly increased(P 0.001).Compared with model group,the content of NF-B protein in Shumaijiaonang medium and high-dose groups was decreased(P 0.05).Compared with Shumaijiaonang low-dose group,the level of IL-6 in Shumaijiaonang medium and high-dose groups wasdecreased(P 0.05).ConclusionShumaijiaonang may inhibit vascular inflammation by intervening NF-B pathway,thus reducingthe hyperplasia of vascular intima after interventionization.Key wordsPeripheral arterial disease;Balloon injury;Inflammation;Shumaijiaonang;Rats98医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)是常见的周围血管病之一,该病是由于下肢动脉粥样硬化斑块形成导致血管内膜增厚、管腔狭窄或闭塞使得肢体 供血不足 而 发 生 病 变 的 一 种 疾 病。ASO 影响着全球超过 2.3 亿成年人,是一个全球性的公共卫生问题1。其带来的各种伤害严重影响了患者的生活质量,尤其是对身体功能的伤害,除此之外ASO 高额 的 医 疗 费 用 对 于 患 者 来 说 更 是 雪 上 加霜2。介入术破环了血管原有的结构,导致新的理化反应,造成介入术后再狭窄的发生,其成因与内膜增生、血管弹力回缩、血栓形成和炎性反应息息相关3。其中 核因子-B(nuclear factor-kappa B,NF-B)是启 动炎性反 应的关键 因 子,通 过 抑 制NF-B 的活性来减少白细胞介素-6(interlenkin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-的产生,降低炎性反应4,5。前期研究表明舒脉胶囊能有效抑制大鼠髂动脉球囊损伤后血管内膜的增生,降低介入术后再狭窄发生的风险,然而其是否通过干预炎性反应以达到抑制血管内膜增生的目的尚未得到验证6,7。本研究采用大鼠髂动脉球囊损伤模型,探讨舒脉胶囊干预大鼠髂动脉球囊损伤后的炎症作用。材料与方法1.实验动物:所有动物实验和程序均经首都医科大学附属北京中医医院动物保护伦理学委员会批准(BJTCM-R-2021-11-02)。选取 SPF 级 6 周龄健康雄性 SD 大鼠 18 只,由斯贝福(北京)生物技术有限公司提供,体质量为 200 20g,饲养于 SPF 级动物室,温度 23 26,日温差3,相对湿度 40%70%,房间空气压差梯度 20 50Pa,12h 明暗交替饲养,常规正常饮食,适应性饲养 7 天。动物生产许可证编号:SCXK(京)2019-0010。2.药物与试剂:舒脉胶囊(京药制字 Z20053323;批号 2141201),主要成分:鸡血藤、当归、黄芪、丹参、枸杞子、首乌藤、川芎、山楂、制水蛭、山药、陈皮、泽泻、石菖蒲、玄参等,胶囊含原药材 0.4 克/粒。肝素钠购自北京索莱宝科技有限公司,注射用青霉素钠购自山西省芮城县红宝兽药有限责任公司,硫酸庆大霉素注射液购自上海全宇生物科技(驻马店)动物药业有限公司,戊巴比妥钠购自美国 Sigma 公司,生理氯化钠溶液购自四川科伦药业股份有限公司,4%多聚甲醛购自兰杰柯科技有限公司。3.仪器:1.5mm 15.0mm 球囊购自广东博迈医疗科技股份有限公司,指引导丝购自美国 Boston Sci-ence 公司,8-0 非吸收性外科缝线和 5-0 非吸收性外科缝线均购自扬州富达医疗器械有限公司。石蜡包埋机、HistoCore MULTICUT 切片机、全自动染色机、正置显微镜和扫片仪均购自德国 Leica 公司。4.大鼠髂动脉球囊损伤模型分组:适应性喂养 7天后,采用随机数字表法将 30 只 SD 大鼠分为 5 组,分别为假手术组、模型组、舒脉胶囊低剂量组、舒脉胶囊中剂量组和舒脉胶囊高剂量,每组 6 只。5.造模:假手术组大鼠沿左髂动脉走行逐层切开皮肤及组织并分离髂动脉和股动脉,其余各组均用球囊对大鼠髂动脉进行损伤以建立下肢动脉再狭窄模型。球囊损伤模型:术前无需禁食与禁水,用 1%戊巴比妥钠(50ml/kg)进行麻醉,尾静脉用留置针注射肝素钠溶液(100U/100g),可根据实验进程需要补充注射肝素钠溶液;沿大鼠左髂动脉走行依次切开皮肤层、筋膜层和肌肉层,分离并充分暴露股动脉,用眼科剪给股动脉做 V 型切口,导丝穿过球囊做指引进入股动脉中,将球囊送至腹主动脉后,用肝素钠溶液作为扩充介质,给予 6 个大气压使得球囊扩张并且牵拉球囊至血管切口处,重复牵拉 5 次造成髂动脉内膜机械性损伤;撤出球囊及导丝,用 8-0 缝线缝合血管切口,5-0 缝线逐层缝合肌肉、筋膜和皮肤,庆大霉素溶液冲洗手术区域,腹腔注射青霉素 40000U 预防感染。6.给药:术后第 1 天,假手术组和模型组给予0.9%氯化钠溶液灌胃,每 300g 大鼠体质量给予 1ml药液,1 次/天。根据药理实验方法学 将成人每日服用剂量与大鼠剂量进行换算,所得剂量为大鼠中等剂量,将其 1/2 中等剂量定为低剂量,2 倍中等剂量定为高剂量6,8。舒脉胶囊低剂量组给予 0.0324g/ml 舒脉胶囊 0.9%氯化钠溶液灌胃,舒脉胶囊中剂量组给予 0.0648g/ml 舒脉胶囊 0.9%氯化钠溶液灌胃,舒脉胶囊高剂量组给予 0.1296g/ml 舒脉胶囊 0.9%氯化钠溶液灌胃。7.取材:术后 14 天,1%戊巴比妥钠(50ml/kg)进行麻醉,打开大鼠腹腔进行腹主动脉采血,离心机4 下 1940 g,离心 15min,离心结束后取血清分装冻存于-80 冰箱。采血结束后,用 0.9%氯化钠溶液冲洗 3 遍后用 4%多聚甲醛冲洗血管腔,稳定血管形态并迅速取出左髂动脉,将血管均匀分成两份,其中一份血管放入 4%多聚甲醛中进行固定,另一份放入液氮中保存后移至-80 冰箱保存。8.生存状况及行为学观察:实验期间观察各组大鼠生存状况、行为活动、伤口愈合、感染情况及体征,09论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3根据疾病临床表现以及 Fontaine 和 Rutherford 的分级和分类方法对大鼠术后状态进行评估。9.血管组织形态学观察:标本石蜡包埋后进行弹力纤维染色,观察血管组织形态。根据弹力纤维染色结果计算内膜面积、中膜面积和内膜面积/中膜面积。10.ELISA 法检测血清 IL-6 水平:取大鼠血清,严格按照试剂盒说明书操作,检测 IL-6,计算样本实际浓度。11.免疫组化染色:观察血管壁 IL-6 和 NF-B水平。每张切片选择 5 个高倍视野(400),分别计算血管内膜和中膜的 IL-6 和 NF-B p65 的单位面积阳性平均光密度值。12.蛋白免疫印迹:观察血管组织中 NF-B 含量。提取血管组织蛋白,进行蛋白定量后,完成电泳、转膜、封闭及孵育抗体等操作,选取 -actin 作为内参,孵育一抗(NF-B,1 1 000;-actin,1 1 000)、二抗(HRP-Goat anti rabbit IgG,1 10000),曝光后得到条带,用 Image J 软件进行分析灰度值。13.统 计 学 方 法:应 用 SPSS 26.0 与 GraphPadPrism9.0 进行统计学分析及做图,结果采用单因素方差分析,组间比较选用 Tukey 法检验,以 P 模型组=舒脉胶囊低剂量组=舒脉胶囊中剂量组=舒脉胶囊高剂量组;垫料湿润度:假手术组 模型组=舒脉胶囊低剂量组=舒脉胶囊中剂量组=舒脉胶囊高剂量组;粪便色深浅:假手术组=模型组=舒脉胶囊低剂量组=舒脉胶囊中剂量组=舒脉胶囊高剂量组。术后第 7 天,各组活动如常;各组疮面完全愈合;活跃程度:假手术组 舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组=模型组;垫料湿润度:假手术组 舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组=模型组;粪便色深浅:舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组 模型组 假手术组;术侧皮色白:模型组 舒脉胶囊低剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊高剂量组,假手术组皮色正常;术侧皮温低:除假手术组外,其余各组术侧下肢与健侧下肢相比皮温较凉,模型组 舒脉胶囊低剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊高剂量组。术后 14 天,无跛行、坏疽及红肿出现;活跃程度:假手术组 舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组 模型组;垫料湿润度:假手术组 舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组 模型组;粪便色深浅:舒脉胶囊高剂量组 舒脉胶囊中剂量组 舒脉胶囊低剂量组 模型组=假手术组;术侧皮色白:模型组 舒脉胶囊低剂量组 舒脉胶囊中剂量组=舒脉胶囊高剂量组,假手术组皮色正常;术侧皮温低:假手术组双下肢皮温正常,模型组 舒脉胶囊低剂量组 舒脉胶囊中剂量组=舒脉胶囊高剂量组。术后 14 天内,30 只大鼠无明显情绪变化,性情温顺。2.血管形态学观察:弹力纤维染色结果可见假手术组内膜光滑,无增厚现象;与假手术组比较,模型组血管内膜明显增厚,管腔狭窄,舒脉胶囊低剂量组、舒脉胶囊中剂量组和舒脉胶囊高剂量组的血管内膜都有不同程度的增厚,详见图 1。图 1各组大鼠左髂动脉横断面切片图(弹力纤维染色)19医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著术后第 14 天,与假手术组比较,模型组内膜面积明显增加,差异有统计学意义(P 0.0001),舒脉胶囊低剂量组内膜面积明显增加,差异有统计学意义(P 0.01),舒脉胶囊中、高剂量组内膜面积明显增加,差异有统计学意义(P 0.05);模型组内膜面积/中膜 面 积 明 显 增 加,差 异 有 统 计 学 意 义(P 0.0001),舒脉胶囊低剂量组内膜面积/中膜面积明显增加,差异有统计学意义(P 0.001)。术后第 14天,与模型组比较,舒脉胶囊低、中和高剂量组内膜面积增加减少,差异有统计学意义(P 0.05);舒脉胶囊低剂量组内膜面积/中膜面积明显减少,差异有统计学意义(P 0.05);舒脉胶囊中、高剂量组内膜面积/中膜面积减少,差异有统计学意义(P 0.001),详见表 1。表 1各组弹力纤维染色内膜面积、中膜面积和内膜面积/中膜面积的比较(x s,n=6)组别内膜面积(m2)中膜面积(m2)内膜面积/中膜面积假手术组5867.06 200.08164710.30 34642.870.036615 0.007262模型组116100.90 25661.06 145138.13 10177.880.798911 0.159673 舒脉胶囊低剂量组65486.41 8624.03#134044.47 14843.080.496689 0.114665#舒脉胶囊中剂量组63546.69 11334.99#231928.07 58192.010.280637 0.054951#舒脉胶囊高剂量组61444.99 22013.41#232672.97 59158.210.260877 0.037810#与假手术组比较,P 0.05,P 0.01,P 0.001,P 0.0001;与模型组比较,#P 0.05,#P 0.001 3.各组大鼠血清中 IL-6 水平比较:术后 14 天,与假手术组(20.22 4.75pg/ml)比较,模型组 IL-6含量(692.56 130.28pg/ml)显著升高,差异有统计学意义(P 0.0001),舒脉胶囊低剂量组IL-6 含量(217.60 4.70pg/ml)升 高,差 异 有 统 计 学 意 义(P 0.05);与模型组比较,舒脉胶囊低剂量组、舒脉胶囊中剂量组(48.97 17.13pg/ml)和舒脉胶囊高剂量组(18.73 7.95pg/ml)IL-6 含量降低,差异有统计学意义(P 0.0001);与舒脉胶囊低剂量组比较,舒脉胶囊中、高剂量组 IL-6 含量降低,差异有统计学意义(P 0.05)。4.大鼠左髂动脉血管组织的免疫组织化学实验结果:术后 14 天,与假手术组比较,模型组 IL-6 含量显著升高,差异有统计学意义(P 0.0001),舒脉胶囊低剂量组 IL-6 含量升高,差异有统计学意义(P 0.01),舒脉胶囊中剂量组 IL-6 含量升高,差异有统计学意义(P 0.05);与模型组比较,舒脉胶囊低剂、中和高剂量组 IL-6 含量降低,差异有统计学意义(P 0.0001);与舒脉胶囊低剂量组比较,舒脉胶囊高剂量组 IL-6 含量降低,差异有统计学意义(P 0.05)。术后 14 天,与假手术组比较,模型组NF-B 含量显著升高,差异有统计学意义(P 0.0001),舒脉胶囊低剂量组 IL-6 含量升高,差异有统计学意义(P 0.05);与模型组比较,舒脉胶囊低、中和高剂量组 IL-6 含量降低,差异有统计学意义(P 0.0001),详见图 2。5.大鼠左髂动脉血管组织中 NF-B 蛋白表达比较:术后 14 天,与假手术组比较,模型组 NF-B蛋白 含 量 显 著 升 高,差 异 有 统 计 学 意 义(P 0.001),舒脉胶囊低剂量组 NF-B 蛋白含量升高,差异有统计学意义(P 0.05);与模型组比较,舒脉胶囊中剂量组和舒脉胶囊高剂量组 NF-B 蛋白含量降低,差异有统计学意义(P 0.05),舒脉胶囊高剂量组 NF-B 蛋白含量降低,差异有统计学意义(P 0.01),详见图 3。讨论血管腔内手术治疗能启动炎性反应,炎性反应是介入术后再狭窄形成的重要原因之一。球囊扩张或支架置入导致斑块破裂、内皮剥脱、中层撕裂,激活了循环 中 血 小 板 和 白 细 胞,从 而 激 活 了 炎 性 反 应。NF-B 是参与先天免疫和炎症的关键转录因子家族,也参与肿瘤的发生和发展9,10。细胞因子是炎性细胞释放的主要信号分子,参与多种功能。促炎性细胞因子 IL-6 参与炎性分子的合成,与 IL-6 受体结合,导致 NF-B 和 JAKs-STAT 途径的激活11。NF-B 的活化导致 NF-B 抑制剂的磷酸化和降解,随后 NF-B 的核易位和许多促炎趋化因子和细胞因子(如 IL-1、IL-6、IL-8 和前列腺素 E)的上调,进一步促进炎性反应12。NF-B 通路可加速细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进细胞迁移和侵袭,诱导血管内膜增生,加速管腔再次狭窄13,14。研究发现,舒脉胶囊能有效降低了血液中甘油三酯含量,增加下肢血液灌注量,建立侧支循环,明显改善肢体血流情况,抑制机体炎性反应的发生,降低再29论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3图 2各组大鼠左髂动脉血管组织中的 IL-6 和 NF-B 的免疫组织化学分析与假手术组比较,P 0.05,P 0.01,P 0.0001,;与模型组比较,#P 0.0001;与舒脉胶囊低剂量组比较,P 0.05图 3各组大鼠左髂动脉血管组织中 NF-B 比较与假手术组比较,P 0.05,P 0.001;与模型组比较,#P 0.05,#P 0.01狭窄的风险,能有效缓解患肢寒凉、酸麻胀痛和间接性跛行等临床症状15 17。舒脉胶囊的诞生离不开名老中医房芝萱和王玉章在临床上的辛勤耕耘,它是中医智慧的结晶。舒脉胶囊由生黄芪、丹参、当归、鸡血藤、首乌藤、川芎、水蛭、桂枝、陈皮、山药和元参等组成,组方以黄芪为君,取其补气生血之效;当归配元参为臣药助力补益气血;鸡血藤、水蛭和首乌藤三药相配为 佐 药,疏 通 血 脉。其 组 方 之 精 妙 是“补、生、通和活”四效皆有之,诸药合用发挥健脾益肾、活血通络之效,临床治疗下肢动脉硬化闭塞症、39医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著下肢动脉介入术后再狭窄和下肢静脉曲张都有着不错的疗效。本研究发现,舒脉胶囊能有效减轻患者炎性反应,减低介入术后再狭窄发生的风险17。本研究结果显示,舒脉胶囊能有效改善球囊损伤大鼠的肢体血运状况,模型组的 NF-B p65 表达与其余各组比较明显增加,NF-B p65 活化后表达明显增加。IL-6是 NF-B p65 下游炎性细胞因子,在模型组的表达中也明显增加,二者存在一致性。NF-B p65 和IL-6 在舒脉胶囊低、中和高剂量组的表达明显减少,各组间存在差异性。本研究结果显示,舒脉胶囊抑制介入术后再狭窄炎性反应,其机制可能与干预NF-B p65 通路的活化有关,但相关靶点和具体机制需要更深入的研究。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Criqui MH,Matsushita K,Aboyans V,et al.Lower extremity periph-eral artery disease:contemporary epidemiology,management gaps,and future directions:a scientific statement from the american heartassociationJ.Circulation,2021,144(9):e171-e1912 Aday AW,Matsushita K.Epidemiology of peripheral artery disease andpolyvascular diseaseJ.Circ Res,2021,128(12):1818-18323 谭崇赋,徐旭英.脂肪酸结合蛋白 4 在下肢动脉粥样硬化及介入术后再狭窄中的作用和机制J.中国动脉硬化杂志,2022,30(8):725-7304 Lawrence T.The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammationJ.Cold Spring Harb Perspect Biol,2009,1(6):a16515 Yu H,Lin L,Zhang Z,et al.Targeting NF-B pathway for thetherapy of diseases:mechanism and clinical studyJ.Signal 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