膀胱癌诊疗指南.doc

. 膀胱癌诊断治疗指南分篇主 编： 李宁忱 北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院分篇副主编： 谢立平 浙江大学医学院附属第一医院编 委：（按姓氏拼音排序）陈凌武 中山大学附属第一医院董胜国 青岛大学医学院附属医院范欣荣 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院潘铁军 广州军区武汉总医院王 忠 上海交通大学医学院附属第九人民医院魏 东 卫生部北京医院徐 可 复旦大学附属华山医院许传亮 第二军医大学长海医院许克新 北京大学人民医院秘 书： 宋 毅 北京大学泌尿外科研究所 北京大学第一医院目 录一、前言二、膀胱癌的流行病学和病因学三、膀胱癌的组织病理学四、膀胱癌的诊断五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗六、肌层浸润性膀胱癌的治疗七、尿流改道术八、膀胱癌的化疗与放疗九、膀胱癌患者的生活质量、预后与随访十、膀胱非尿路上皮癌一、前言膀胱癌是中我国泌尿外科医生在临床上最常见的肿瘤之一页：3修改后的意义不对，改为“膀胱癌是临床上最常见的肿瘤之一”，是一种直接威胁患者生存的疾病。目前对膀胱癌的诊断、治疗等诸多方面尚缺乏比较统一的标准，有必要对膀胱癌的临床诊疗行为进行规范。为了进一步统一膀胱癌诊断和治疗方法的选择，以利于对膀胱癌不同治疗方式的疗效判定以及与各地区膀胱癌诊疗结果的比较，提高我国膀胱癌的诊断治疗水平，中华医学会泌尿外科学分会组织有关专家组成编写组，在分会委员会的直接领导与组织下，以国内、外循证医学资料为依据，参考吴阶平泌尿外科学、Campbells Urology和欧洲泌尿外科学会（EAU）、美国泌尿外科学会（AUA）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等相关膀胱癌诊断治疗指南，结合国内临床实际，经过反复研讨，编写完成了中国膀胱癌诊断治疗指南（征求意见稿），以便为我国不同医疗条件下泌尿外科医师选择合理的膀胱癌诊断方法与治疗手段提供相应有益的指导。在膀胱癌诊断治疗指南编写过程中，通过PUB-MED医学检索网、中华医学期刊网等对膀胱癌诊断治疗相关论文特别是近10-15年间的文献进行了检索。根据论文可信度的评价，最后膀胱癌诊断治疗指南中共引用342条文献，其中由我国学者在国内或国际学术期刊中发表的论文共41条。二、膀胱癌的流行病学和病因学（一）流行病学1发病率和死亡率世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后1。在美国，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤位居第九位2。2002年世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.1/10万，女性为2.5/10万，年龄标准化死亡率男性为4/10万，女性为1.1/10万。美国男性膀胱癌发病率为24.1/10万，女性为6.4/10万1。美国癌症协会预测2006年美国膀胱癌新发病例数为61 420例（男44 690例，女16 730例），死亡病例数为13 060例（男8 990例，女4 070例）2。在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后3，发病率远低于西方国家。2002年我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10万，女性为1.4/10万1。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势4-6。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。而对分级相同的膀胱癌，女性的预后比男性差7。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素亦可能是导致这一结果的重要原因之一8,9。膀胱癌可发生在于任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄在为中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加10。美国39岁以下男性膀胱癌发病率为0.02%，女性为0.01%；4059岁男性为0.4%，女性为0.12%；60-69岁男性为0.93%，女性为0.25%；而70岁以上老年男性发病率为3.35%，女性为0.96%2。种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似11。由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，这使不同地域间发病率的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90以上，而埃及则以鳞状细胞癌为主，约占膀胱癌的75%12。2自然病程大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌13。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级，低分期低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期高分级肿瘤。总体上说，T1期膀胱癌发生肌层浸润的风险（18%）是Ta期膀胱癌（9%）的2倍。但膀胱癌的病理分级可能是更为重要的预测因子。研究发现：G1 G1级膀胱癌出现进展的风险（6%）仅为G3G3级膀胱癌（30%）的1/514。一组长达20年的随访资料发现，G3 G3级膀胱癌出现疾病进展风险更高，TaG1膀胱癌为14%，而T1G3则高达45%，但是其复发的风险却相同，约为50%15。Lamm16将原位癌分为3型。型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。型为多病灶，可引起膀胱刺激症状。型合并有一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险17。经尿道切除的型原位癌发生疾病进展的风险约54%，膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30%-52%，而BCG膀胱灌注可以将上述风险降至30%以下16。（二）致病的危险因素与病因学膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比18,19。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的20，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产21-25。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险26。其他可能的致病因素还包括慢性感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）27-29、应用化疗药物环磷酰胺（潜伏期6-13年）30、滥用含有非那西汀的止痛药（10年以上）31、盆腔放疗32、长期饮用砷含量高的水33和氯消毒水34、咖啡35,36、人造甜味剂37及染发剂等38。另外，膀胱癌还可能与遗传有关39,40，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加41,42，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高43。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明化学致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必须必需的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制的地分裂，导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等44-56。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现：，含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关57，而且，Pp53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力58及预后密切相关58,59。此外，膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力60及转移61,62。三、膀胱癌的组织病理学目前，膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO 1973, 1998, 2004)分级标准1-3，而浸润深度则主要以国际抗癌联盟 (Union Internationale Contre le Cancer / International Union Against Cancer, UICC, 2002) TNM分期法为标准4。（一）膀胱癌的组织学类型尿路被覆的上皮统称为尿路上皮(urothelium)。传统上将尿路上皮称为移行上皮(transitional epithelium)。目前在文献和习惯上这两个名词常常被交替使用，本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上5,6。膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3%-7%。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例2%7,8，膀胱腺癌是膀胱外翻患者最常见的癌9,10。（二）膀胱癌的组织学分级膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级（grade）表示。关于膀胱癌的分级，目前普遍采用WHO分级法(WHO 19731, WHO/ISUP 19982, WHO20043)。1. WHO1973分级法：1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化3级，分别用grade 1、2、3或grade 、表示 (表-1)。2. WHO/ISUP分级法：1998年WHO和国际泌尿病理协会 (International Society of Urological Pathology, ISUP) 提出了非浸润性尿路上皮癌新分类法2，2004年WHO正式公布了这一新的分级法3。新分类法中肿瘤的分类主要基于光镜下的显微组织特征，相关形态特征的细胞类型和组织构型 (www.pathology.jhu.edu/bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述)。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤（papillary urothelial neoplasms of low malignant potential, PUNLMP）、低分级和高分级尿路上皮癌 (表-1)。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤细胞层次明显多于乳头状瘤，和（或）细胞核轻微增大、染色质增多、，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。建议使用WHO2004分级法，以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤，更好地反映肿瘤的危险倾向。但是需要更多的临床试验验证新的WHO分级法比WHO1973分级法有更合理和更优越之处11。目前可以同时使用WHO1973，、WHO2004分级标准。（三）膀胱癌的分期膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法12,13，另一种为国际抗癌联盟 (UICC) 的TNM分期法4。目前普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法4（表-2）。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌 (Tis, Ta, T1) 和肌层浸润性膀胱癌 (T2 T2以上)。局限于黏膜 （Ta-Tis Tis） 和黏膜下 (T1) 的非肌层浸润性膀胱癌（以往称为表浅性膀胱癌）占75%-85%，肌层浸润性膀胱癌占15%-25%。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70%为Ta期病变，20%为T1期病变，10%为膀胱原位癌14。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的几率概率要高得多15。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。表-1 膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统：1973年与2004年系统比较*WHO 1973 分级 乳头状瘤 尿路上皮癌 1级，分化良好 尿路上皮癌 2级，中度分化 尿路上皮癌 3级，分化不良WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分级 乳头状瘤 低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤 乳头状尿路上皮癌，低分级 乳头状尿路上皮癌，高分级* WHO1973,、 WHO2004分级法是两个不同的分类系统，二者两者之间不能逐一对应。 表-2 膀胱癌 2002 TNM 分期T (原发肿瘤) Tx 原发肿瘤无法评估 T0 T0 无原发肿瘤证据 Ta 非浸润性乳头状癌 Tis Tis 原位癌(“扁平癌”) T1 肿瘤侵入上皮下结缔组织 T2 T2 肿瘤侵犯肌层 T2a 肿瘤侵犯浅肌层 (内侧半) T2b 肿瘤侵犯深肌层 (外侧半) T3 肿瘤侵犯膀胱周围组织 T3aT3a 显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织 T3bT3b 肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织 (膀胱外肿块) T4 肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁 T4a 肿瘤侵犯前列腺、子宫、或阴道 T4b 肿瘤侵犯盆壁或腹壁N (淋巴结)Nx Nx 区域淋巴结无法评估N0 N0 无区域淋巴结转移N1 单个淋巴结转移，最大径2 cmN2 单个淋巴结转移，最大径2 cm 但 5 cm，或多个淋巴结转移，最大径5 cmN3 淋巴结转移，最大径 5 cmM (远处转移)Mx Mx 远处转移无法评估M0 M0 无远处转移M1 M1 远处转移推荐意见：1. 膀胱癌分期系统：推荐采用膀胱癌2002 TNM分期系统(UICC)。2. 膀胱癌分级系统：在证明新的WHO分级法比WHO 1973分级法更合理之前，可以同时使用WHO 1973和WHO 2004分级法。四、膀胱癌的诊断（一）早期检测与症状血尿是膀胱癌最常见的症状，尤其是间歇全程无痛性血尿，可表现为肉眼血尿或镜下血尿，血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、尿痛即膀胱刺激征刺激症和盆腔疼痛为首发表现，为膀胱癌另一类常见的症状，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关1，而Ta、T1期肿瘤无此类症状2。其他症状还有输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状。（二）体格检查膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据1。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等，但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限2。（三）影像学检查1超声检查 超声检查可通过三种途径（经腹、经直肠、经尿道）进行，可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器（如肝脏等）。经直肠超声显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺较清楚。经尿道超声应用不太广泛、，需麻醉，但影像清晰，分期准确性较高3。国外报道经尿道超声判定肿瘤分期并与病理分期相比，结果显示非肌层浸润性肿瘤准确率为94%-100%，肌层浸润性肿瘤准确率为63%-96.8%3,4。彩色多普勒超声检查还可显示肿瘤基底部血流信号，但膀胱肿瘤血流征象对术前肿瘤分期、分级帮助不大5。总之，超声检查不仅可以发现膀胱癌，还有助于膀胱癌分期，了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯，尤其适用于造影剂过敏者2。2. 胸部检查 术前应常规拍胸部X线片，了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT 6。3. 泌尿系统平片和静脉尿路造影（KUB+ IVU） 泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查，以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到质疑，理由是其获得的重要信息量较少7,8。一组793例膀胱肿瘤患者上尿路肿瘤发生率仅有1.1%（9例），而IVU只对6例做出诊断。但如果怀疑有T1G3肿瘤（该类肿瘤可致上尿路肿瘤发生率增加7%）、浸润性膀胱肿瘤或膀胱肿瘤并发肾盂、输尿管肿瘤以及有肾积水征象时仍有其应用价值9。4. CT检查 传统CT（平扫+增强扫描）对诊断膀胱肿瘤有一定价值，可发现较大肿瘤，还可与血块鉴别。尽管螺旋CT分辨率大大提高，但较小肿瘤（如5 mm）和原位癌仍不易被发现，不能了解输尿管情况，分期准确性不高，肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症，不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外10，而且既往有肿瘤切除史者可因局部炎症反应所致的假象而造成分期过高。因此，如果膀胱镜发现肿瘤为实质性（无蒂）、有浸润到肌层的可能或了解肝脏有无病变时可进行CT检查1。一组浸润性膀胱肿瘤患者行CT检查，诊断准确率只有54.9%，39%分期偏低，6.1%偏高10。但患者若存在尿道狭窄或膀胱有活动性出血不能进行膀胱镜检查时，CT仍有其优越性11。CT仿真膀胱镜可获取与膀胱镜相似的视觉信息，虽不能完全替代膀胱镜，但有其应用价值，是膀胱镜较好的替代和补充方法11。施行CT仿真膀胱镜时，一种方法是将尿液引出，用气体充盈膀胱，然后进行扫描，将所获数据进行三维重建。采用CT仿真膀胱镜检查准确率为88%，CT仿真膀胱镜对5 mm的肿块能准确识别，并可以显示小至2mm的黏膜异常11。CT仿真膀胱镜检查还可经静脉或经膀胱注入造影剂进行对比12-14。国内一项研究对膀胱癌患者行螺旋CT多平面重组（MPR）、三维（3D）重建和CT仿真膀胱镜（CTVC）成像，结果显示CT对肿瘤术前分期准确率为87.7%，轴位图像能较好显示浸润深度。MPR可更直观观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。3D和CTVC能清楚显示肿瘤大体形态及其与输尿管开口的关系15。5. MRI检查 传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱，T1加权像尿呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此，MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI 16。应用MRI仿真膀胱镜诊断肿瘤效果较好（包括较小肿瘤）17,18。膀胱癌患者行MRI膀胱造影，以术中或膀胱镜结果作为参考标准，仿真膀胱镜重建与多维重建的敏感性和特异性较高19。在分期方面，应用增强剂行MRI检查进行分期，可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度20，也可发现正常大小淋巴结有无转移征象21。例如，应用铁剂作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移：良性增大的淋巴结可吞噬铁剂，在T2加权像上信号强度降低，而淋巴结转移则无此征象16。最近有人评价钆增强MRI对膀胱癌分期的准确程度，MRI分期准确率为62%，32%出现分期过高，但在区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤或区分肿瘤局限于膀胱与否方面，MRI分期准确率则分别提高到85%和82%20。在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描 6。6. 骨扫描 一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛，怀疑有骨转移时使用1。7. PET（正电子发射断层扫描） 一般不用于诊断，因示踪剂FDG（氟脱氧葡萄糖）经肾脏排泌入膀胱会影响对较小肿瘤的诊断，而且费用较高，限制了其应用。有关肿瘤分期目前研究较少，例数不多，因而结果也不甚相同。尽管已有使用新型示踪剂（如胆碱、蛋氨酸）的报道，但还需进一步证实22。（四）尿脱落细胞学尿脱落细胞学检查方法简便、无创、特异性高，是膀胱癌诊断和术后随访的主要方法。尿标本的采集一般通过自然排尿，也可以通过膀胱冲洗，这样能得到更多的肿瘤细胞，有利于提高检出率。尿脱落细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%-75%，特异性为85%-100%23。敏感性与肿瘤细胞分级密切相关，对于分级低的膀胱癌敏感性较低，一方面是由于肿瘤细胞分化较好，其特征与正常细胞相似，不易鉴别，另一方面由于肿瘤细胞之间粘黏结相对紧密，没有足够的细胞脱落到尿中用于检测；相反，对于分级高的膀胱癌，特别是原位癌，敏感性和特异性均较高24-26。尿标本中细胞数量少、不典型或退行性变、泌尿系感染、结石以及膀胱灌注治疗等可以导致尿脱落细胞学诊断困难27。（五）尿液肿瘤标记物的检测膀胱肿瘤抗原（bladder tumor antigen, BTA）是较早用于检测膀胱癌的肿瘤标记物，现在多采用BTA Stat和BTA Trak方法检测尿液中的人补体因子H相关蛋白（HCFHrp），敏感性和特异性有所提高。BTA Stat是一种快速定性实验，敏感性和特异性分别为29%-74%和56%-86%；BTA Trak是酶联免疫定量实验，敏感性和特异性分别为60%-83%和60%-79%，敏感性随着肿瘤分级和分期上升而提高23，泌尿系感染、结石、血尿等可以导致假阳性结果28,29。核基质蛋白22（nuclear matrix protein, NMP22）是核基质蛋白的一种，当细胞恶变时，NMP22合成激增并通过凋亡细胞核的溶解释放入尿中，采用酶联免疫定量实验，以10 KkU/ml为临界值，检测膀胱癌的敏感性和特异性分别为47%-100% 和55%-98%23。NMP22在低分级和低分期膀胱癌中仍能保持较高的敏感性，是一种很有价值的膀胱癌早期诊断标记物，缺点是操作相对复杂、时间长，合适的临界值较难确定30。Immunocyt实验是一种免疫细胞学检查，采用单克隆抗体结合免疫荧光细胞学方法检测与膀胱癌密切相关的抗原，敏感性和特异性分别为52%-100%和62%-82%23，优点是操作相对简单，在各分级膀胱癌中均有较高的敏感性，G1、G2 G2和G3G3肿瘤的敏感性分别为85.7%、73.9%、83.3%，较适合于高危人群的普查和复发可能性小的低分级、低分期膀胱癌患者的随访31。荧光原位杂交（FISH）采用荧光标记的核酸探针检测3、7、17、9p21号染色体上的着丝点，以确定染色体有无与膀胱癌相关的非整倍体，检测膀胱癌的敏感性和特异性分别为70%-86%和66%-93%23，与BTA、NMP22相比，特异性较高32，FISH比膀胱镜能够更早的地发现膀胱癌复发33。美国FDA已经批准BTA Stat、BTA-Trak、NMP22、Immunocyt和FISH用于膀胱癌的诊断和术后随诊检查。上述方法除FISH以外均已应用多年，总的来看，仍存在敏感性和特异性不足的问题34。近年来发现了很多新的具有诊断潜力的肿瘤标志物标记物，如端粒酶、存活素 (sSurvivin)、透明质酸和透明质酸酶、黏液素-7、核基质蛋白（BLCA-4）、微卫星序列分析和单核苷酸多态性分析等，在诊断膀胱癌的研究中显示了较高的敏感性和特异性，但其临床实用价值还有待于进一步研究观察35。以上所述肿瘤标记物虽然敏感性较高，但是其特异性却普遍低于尿脱落细胞学检查，特别是对于分级低的膀胱癌，目前还难以根据单一标记物的结果对膀胱癌的诊断和术后随访做出判断，仍不能取代膀胱镜和尿脱落细胞学检查。检测的标准化和可重复性也是妨碍上述标记物临床应用的原因29,36。采用合理的多种标记物的联合检测方法，可以优势互补提高敏感性和特异性，也许会成为一种非常有效的检测膀胱癌的无创方法37,38。（六）膀胱镜检查和活检目前膀胱镜检查仍然是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以发现膀胱是否有肿瘤，明确肿瘤数目、大小、形态和部位，并且可以对肿瘤和可疑病变部位进行活检以明确病理诊断。如有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，软性膀胱镜检查具有损伤小，、视野无盲区，、检查体位舒适等优点。膀胱肿瘤通常为多灶性的，。原位癌可以类似炎症、发育不良等病变，表现为浅红色天鹅绒样黏膜改变，也可以表现为正常。当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检（selected biopsy），以明确诊断和了解肿瘤范围39。肿瘤位于膀胱三角区或颈部、尿脱落细胞学阳性、，或怀疑有原位癌时，应该行前列腺部尿道活检40。对于单一的乳头状肿瘤，如果其他部位的膀胱黏膜表现正常并且尿脱落细胞学阴性，不主张常规行随机活检，因为发现原位癌的可能性很低19,41。（七）5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）荧光膀胱镜检查5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注5-ALA产生荧光物质特异性地积聚于肿瘤细胞中，在激光激发下产生强烈的红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、不典型增生或原位癌，检出率可以增加20%-25%42,43，损伤、感染、化学或放射性膀胱炎、瘢痕组织等可以导致此项检查出现假阳性结果。（八）诊断性经尿道电切术（TUR）诊断性经尿道电切术（TUR）作为诊断膀胱癌的首选方法，已逐渐被采纳。如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤病变，并且没有明显的膀胱肌层浸润征象，可以酌情省略膀胱镜检查，在麻醉下直接行诊断性TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤分级和分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据44。如果肿瘤较小，可以将肿瘤连带其基底的膀胱壁一起切除送病检病理检查；如果肿瘤较大，先将肿瘤的表面部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，分别送病检病理检查，基底部分应达到膀胱壁肌层。肿瘤较大时，建议切取肿瘤周边的膀胱黏膜送病检病理检查，因为该区域有原位癌的可能44,45。为了获得准确的病理结果，建议TUR时尽量避免对组织烧灼，以减少对标本组织结构的破坏46，也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围黏膜进行活检，这样能够有效地保护标本组织不受损伤，可以配合TUR酌情使用。推荐意见：1膀胱肿瘤患者需询问病史，做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。 2对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。3对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确黏膜异常者应考虑随机活检。4对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。五、非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer）占全部膀胱肿瘤的75%85%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis Tis占10%1。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1容易发生肿瘤扩散2。某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括：肿瘤数目、肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括：肿瘤的病理分级和肿瘤分期3-7。膀胱颈处的肿瘤预后较差8。根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组：1. 低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌：单发、Ta、G1G1（低级别尿路上皮癌）、直径3cm等。（一）手术治疗1经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得9,10。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。有报告T1的期膀胱癌术后2-6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率11,12。2经尿道激光手术 激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近13,14。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。3光动力学治疗 光动力学治疗（Pphotodynamic tTherapy, PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发，、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法15,16。（二）术后辅助治疗1术后膀胱灌注化疗 TUR-BT术后有10%-67%的患者会在12个月内复发，术后5年内有24%-84%的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关17,18。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100-200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题19，因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。（1）TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗：TUR-BT术后24小时内完成表柔比星（Eepirubicin）或丝裂霉素（Mmitomycin）等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低40%20-22，因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，但术中有膀胱穿孔时不宜采用23。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后，肿瘤复发的概率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗24。（2）术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4-8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6-12个月25,26。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月26。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率25。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副反应副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于降低减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展27。（3）膀胱灌注化疗的药物：膀胱灌注化疗常用药物包括：阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、羟基喜树碱等。尿液的PpH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要28。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5-2小时 (注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水，避免尿液将药物稀释29。表柔比星的常用剂量为50-80mg，丝裂霉素为20-60mg，吡柔比星为30mg，羟基喜树碱为10-20mg17,28,30,31,32。其他的化疗药物还包括吉西他宾滨等,33。膀胱灌注化疗的主要副反应副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关，TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副反应副作用。多数副反应副作用在停止灌注后可以自行改善。2术后膀胱灌注免疫治疗（1）卡介苗（BCG）：BCG膀胱灌注指征：BCG的确切作用机理机制尚不清楚，多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展34,35。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副反应副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌而言，其术后肿瘤复发概率为45%，而进展概率为1.8%36，因此，中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面，因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG，以免引起严重的副反应副作用。BCG膀胱灌注的剂量：BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量（120-150mg）；BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量（60-75mg）。研究发现采用1/4剂量（30-40mg）BCG灌注治疗中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低 37。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%35。需维持BCG灌注1-3年(至少维持灌注1年)，因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和加强强化疗效34,38。BCG膀胱灌注的副反应：BCG膀胱灌注的主要副反应副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状。，少见的副反应副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等38。因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注。（2）免疫调节剂：一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发，包括干扰素、KLH页：20首次出现时注明全称等39,40。3复发肿瘤的灌注治疗 膀胱肿瘤复发后，一般建议再次TUR-BT治疗。依照TUR-BT术后分级及分期，按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗41, 42。4膀胱原位癌的治疗 膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术，术后行BCG膀胱灌注治疗43。BCG灌注