阿托伐他汀升高秋水仙碱血浆浓度及潜在机制研究_郗恒.pdf

四川医学 年 月第 卷（第 期），【基金项目】四川省卫生和计划生育委员会科研课题（编号：）；成都市医学科研课题（编号：）：论著阿托伐他汀升高秋水仙碱血浆浓度及潜在机制研究郗 恒，吴 华，杨玉洁，马 晴，熊子越，兰 瑛（成都市第三人民医院药学部，四川 成都）【摘要】目的 探索他汀类药物影响秋水仙碱体内药代动力学的环节及可能机制。方法 采用大鼠体内药代动力学及在体肠灌流方法，利用 检测血液及肠灌流液中秋水仙碱的含量，考察大鼠分别给予阿托伐他汀或维拉帕米后，秋水仙碱在肠道吸收的情况。使用 软件计算房室模型及相关 参数。结果 大鼠给予阿托伐他汀或维拉帕米后，秋水仙碱的 和 显著增加（），但、差异无统计学意义（）。在体肠灌流试验显示，阿托伐他汀或维拉帕米均可增加秋水仙碱的吸收参数 和（），但对秋水仙碱的 和 的增加，阿托伐他汀与维拉帕米间差异无统计学意义（）。结论 他汀类药物可增加秋水仙碱的肠道吸收，可能是他汀类药物通过抑制 糖蛋白（）减少了秋水仙碱外排实现的。【关键词】阿托伐他汀；秋水仙碱；相互作用；血浆浓度【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（），【】（），（）（），（），【】；随着我国社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国代谢综合征的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，高尿酸血症和高胆固醇血症是代谢综合征中常见的两种临床表现。因此很多患者在服用他汀类药物治疗高胆固醇血症的同时服用秋水仙碱治疗痛风急性发作。在临床用药过程中对同时服用秋水仙碱和他汀类药物导致横纹肌溶解的严重药物不良反应也日益受到医务工作者的重视。药源性横纹肌溶解的发生与患者所服药物的浓度相关，他汀类药物和秋水仙碱均有可能导致横纹肌溶解，但是秋水仙碱合用他汀导致横纹肌溶解的机制仍不明确，通过理论分析秋水仙碱是 糖蛋白（，）的底物而他汀类药物多为 的抑制剂，当二者合用时他汀可能会抑制秋水仙碱的向肠腔的外排，增加秋水仙碱的血药浓度，进而导致横纹溶解风险增加。为了验证上述理论分析正确性，本研究通过探索他汀类药物对秋水仙碱在体内药代动力学的影响以明确他汀类药物影响秋水仙碱的体内代谢处置环节探索上述两种药物相互四川医学 年 月第 卷（第 期），作用的可能机制。为保障同时服用他汀类药物和秋水仙碱患者的用药安全提供科学依据。材料与方法 实验动物及分组：选取 只健康 大鼠，雄性，体质量（），购自大连医科大学医学实验动物中心，动物生产许可证号（苏）。将其随机分为空白对照组（生理盐水）、他汀高剂量组（），他汀低剂量组（），阳性对照组（维拉帕米 ）四组，每组 只，其中 只进行大鼠体内药代动力学研究，另外 只进行在体肠灌流研究。药物与试剂：阿托伐他汀（批号：，纯度），秋水仙碱（批号：，纯度），维拉帕米（批号：，纯度）均购自上海研谨生物科技有限公司，盐酸小檗碱（纯度）购自中国食品药品检定研究院；乙腈为色谱纯，美国 公司；水为重蒸水；其余试剂均为分析纯。主要仪器：高效液相色谱仪、紫外检测器、泵及柱温箱（美国安捷伦公司）；色谱柱：（，）；蠕动循环泵（法国 公司）。给药方法 大鼠体内药代动力学研究：只 大鼠随机分为 组分别为空白对照组（生理盐水）、他汀高剂量组（），他汀低剂量组（），阳性对照组（维拉帕米 ），连续给药，第 天给予秋水仙碱 单剂量灌胃，分别在（给药前）和、和 取血，血样经过处理后采用 内标法测定秋水仙碱的药物浓度。在体肠灌流研究：只 大鼠（分组同上），将禁食大鼠称重麻醉后固定于手术台板上，沿腹中线切开腹部，结扎胆管分离出 的空肠，将插管与空肠相连并结扎，然后将硅灌流管与这些插管相连，用生理盐水将肠道内容物冲净。然后分别用含有秋水仙碱、秋水仙碱阿托伐他汀、秋水仙碱维拉帕米的克氏液快速泵入肠段后将流速调整为 ，平衡 。每隔 更换一只 管，直到 结束。实验结束，剪下灌流肠段，测定灌流肠道的长度与直径，检测灌流液中秋水仙碱的浓度。标本采集与检测：依据参考文献进行方法学验证后高效液相色谱法（安捷伦，内标：盐酸小檗碱；流动相：乙腈 磷酸溶液（）；色谱柱：（，）；监测波长）用于检测血浆及灌流液中秋水仙碱浓度。目标组份在 范围内均具有良好的线性，定量限为 ，低于定量的检测值设定为零。统计学方法：使用 的药代动力学模块对血药浓度数据判别房室模型，并得出有关速率常数（）、半衰期 （），曲线下面积 （）、总体清除率（）、表观分布容积（）；肠灌流吸收速率常数（）、表观吸收系数（）等 参数。所有资料均表示为（），采用 统计软件进行统计分析，计量资料多个样本均数间采用方差分析，两样本均数间比较采用 检验，以 为差异有统计学意义。结 果 大鼠体内药代动力学研究：不同组别大鼠灌胃单剂量秋水仙碱后，血浆秋水仙碱浓度时间曲线见图。所有组别的秋水仙碱均吸收迅速。在 后，空白对照组 只大鼠秋水仙碱浓度均低于定量限，实验组和阳性对照组仅有 只低于定量限。不同房室模型有显著差异，且权重系数 、二室模型拟合时 值最小，为最佳拟合模型。注：秋水仙碱给药剂量 ，每组 只图 不同组别大鼠单剂量灌胃秋水仙碱的平均血药浓度时间曲线实验组和对照组秋水仙碱的主要药代动力学参数见表。合用阿托伐他汀后秋水仙碱的 升高至（）（低剂量）和（）（高剂量），较空白对照升高了（）；秋水仙碱的 升高至（）（）（低剂量）和（）（）（高剂量），较空白对照升高了（）。合用阳性对照药维拉帕米四川医学 年 月第 卷（第 期），后秋水仙碱的 升高至（），较空白对照升高（）；秋水仙碱的 升高至（）（），较空白对照升高（）。结果表明实验组和阳性对照组秋水仙碱的暴露量明显高于空白对照组。不同组别的、差异无统计学意义（）。表 不同组别大鼠单剂量灌胃秋水仙碱后主要药代动力学参数参数空白对照组他汀低剂量组他汀高剂量组阳性对照组（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）注：与空白对照相比，在体肠灌流研究：本实验通过单向在体肠灌流实验，每 收集 次灌流液，实验结束后采用 法对灌流液的秋水仙碱浓度进行检测，不同组别接收液中秋水仙碱的浓度检测值分别见表。表 不同组别灌肠接收液中秋水仙碱的浓度检测值（）时间点（）秋水仙碱（）秋水仙碱阿托伐他汀浓度（）秋水仙碱维拉帕米浓度（）注：与秋水仙碱组相比，不同组别的 和 值见表。实验数据表明，在加入了 抑制剂阿托伐他汀或维拉帕米后，秋水仙碱的吸收参数 和 值均有不同程度地增加。对实验结果进行单因素方差分析，发现阿托伐他汀和维拉帕米均明显提供了秋水仙碱的 值和，差异有统计学意义（）。阿托伐他汀（试验组）与维拉帕米（阳性对照组）增加秋水仙碱 和 的作用差异无统计学意义（）。表 不同组别秋水仙碱在肠道吸收的 值及（）组别（）（）秋水仙碱 秋水仙碱阿托伐他汀 组别（）（）秋水仙碱维拉帕米 注：与秋水仙碱组相比，；与秋水仙碱维拉帕米相比，讨 论高尿酸血症和高胆固醇血症是代谢综合征中常见的两种临床表现。流行病学资料显示：目前我国痛风的患病率约为 ，伴有高胆固醇血症的约占。而四川省的饮食习惯偏油腻，且喜食动物内脏等高胆固醇高嘌呤饮食导致四川高尿酸血症和高胆固醇血症发病率也逐年增高。年陈刚的研究四川医学 年 月第 卷（第 期），显示，高尿酸血症的发病率为 ，低密度脂蛋白血症的患病率为 。年邓梅等研究，内江市 例体检患者，高尿酸血症者为，这部分患者的总胆固醇（）和低密度脂蛋白（）较尿酸正常患者明显升高（），发现 和 升高的体检者，血尿酸较血脂正常者明显升高（）。对于 升高的患者服用他汀类药物（还原酶抑制剂），可 降 低 其 发 生 心 脑 血 管 意 外 事 件。随 着和 两项大型临床研究提示秋水仙碱可以用于冠心病的治疗，可以预见同时服药秋水仙碱和阿托伐他汀类药物的患者会逐年增加。秋水仙碱是治疗痛风急性发作和预防的临床一线用药，但是其安全范围较窄，治疗剂量与中毒剂量十分接近，秋水仙碱的与剂量蓄积相关的药品不良反应根据摄入量的不同可分为三个阶段：第一阶段为服药 内，表现为外周血白细胞增高及消化道症状；第二阶段为服药 ，此阶段多出现致命的并发症，包括心源性休克，心律不齐，肝肾功能衰竭，以及横纹肌溶解等；第三阶段为 ，患者可能症状缓解或死亡，死亡原因多与肾功能衰竭、难治性休克、心脏功能衰竭等。故本研究将阿托伐他汀与秋水仙碱的药代动力学血药浓度的时间设定为 。因此，为了确保同时服用秋水仙碱和他汀类药物患者的安全性，明确秋水仙碱与他汀类药物的药物相互作用的机制十分必要。本研究首先通过大鼠体内药代动力学实验证明大鼠灌胃阿托伐他汀 达到稳态浓度时给予单剂量的秋水仙碱 的情况下秋水仙碱的 升高至（）（）（阿托伐他汀低剂量）和（）（）（阿托伐他汀高剂量），升高至（）（阿托伐他汀低剂量）和（）（阿托伐他汀高剂量）。在此基础上我们为了探索阿托伐他汀对秋水仙碱 和 增加是何种机制介导的，又进行了在体肠灌流实验。维拉帕米的代谢涉及 途径，肠灌流的实验方法可消除上述混淆因素的影响，使维拉帕米只作为 的经典抑制剂发挥作用。肠灌流实验中与维拉帕米干扰秋水仙碱在肠道吸收的不同时间点的回收液中秋水仙碱的浓度对比，发现阿托伐他汀对秋水仙碱的肠道吸收影响的改变动力学曲线一致。通过计算 和 发现给予阿托伐他汀后与维拉帕米后，秋水仙碱的 和 具有一致性。虽然阿托伐他汀与秋水仙碱同为 的底物，在体内药代动力学研究中合用阿托伐他汀和维拉帕米后，（消除半衰期）与单用秋水仙碱相比，差异有统计学意义（），表明在 环节阿托伐他汀对秋水仙碱的影响较小。故综合在体内药代动力学研究和肠灌流实验结果，推断阿托伐他汀主要通过抑制 对秋水仙碱的外排转运，间接提高秋水仙碱的肠道吸收从而使秋水仙碱的血药浓度升高。本研究存在一定的局限性，首先本研究建立的体内药物分析为，其检测限为 ，与临床实践中秋水仙碱的治疗窗存在差距。故仍然需要建立更加灵敏的检测方法以其用于指导临床实践。其次，秋水仙碱和阿托伐他汀既是 的底物，也是 的底物，故仍然需要通过离体细胞实验或转基因动物实验验证阿托伐他汀与秋水仙碱的相互作用是单一的 影响还是 与 两种机制的共同作用导致。本研究应用了血药浓度法、在体单向肠灌流模型研究他汀类药物与秋水仙碱药物相互作用与 的关系，他汀类药物通过抑制 的活性，减少了秋水仙碱外排，导致了秋水仙碱血药浓度增加。参考文献：周京国中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识中华内科杂志，（）：，：，（）：，：（），：李卫民，徐湘江，祁月英，等秋水仙碱与阿托伐他汀联用致横纹肌溶解症 例中国药师，（）：，（）：中华医学会内分泌学分会中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（）中华内分泌代谢杂志，（）：陈刚四川地区代谢综合征的流行病学调查及其与慢性肾脏病的相关性研究遵义：遵义医学院，四川医学 年 月第 卷（第 期），临床研究与经验：论著信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗用于局部晚期食管癌术前新辅助治疗的临床观察姚 鹏，别 俊，李俊峰，黄世贵，高振国，徐 俊，（川北医学院附属南充市中心医院胸外科，肿瘤科，普外科，四川 南充；重庆市第五人民医院心胸外科，重庆）【摘要】目的 观察信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗治疗局部晚期食管癌的疗效及安全性。方法回顾性分析 年 月至 年 月我院收治的 例局部晚期食管癌患者，按治疗方案不同，分为观察组（，采用信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案）和对照组（，采用白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案），所有患者在接受新辅助治疗后均完成了食管癌根治切除术治疗和相应的术后辅助治疗。比较两组患者的围手术期指标，新辅助治疗后的近期疗效（包括客观缓解率、疾病控制率、病理完全缓解率），药物不良反应发生率以及患者的近期生存情况。结果观察组患者的病理完全缓解率为 ，对照组为 ，差异有统计学意义；观察组患者的客观缓解率，疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义（）；观察组的 切除率高于对照组，且两组均未出现 切除，差异有统计学意义（）；观察组与对照组的术中出血、术后住院时间及术后并发症比较，差异无统计学意义（）；观察组的手术时间短于对照组，差异有统计学意义（）；观察组与对照组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（）；随访 年，无失访，观察组 年无进展生存率高于对照组，差异有统计学意义（）；观察组与对照组 年总生存率比较，有上升趋势，但差异无统计学意义（）。结论信迪利单抗联合化疗用于食管癌术前新辅助治疗是安全的，可显著改善手术治疗效果，提高病理完全缓解率和改善近期生存，值得临床推广。【关键词】食管癌；新辅助治疗；免疫治疗；信迪利单抗；白蛋白紫杉醇；奈达铂【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（），【】南充市市校科技战略合作专项（编号：）通信作者，：邓梅，曾维贵，肖忠英四川省内江市 例体检人群高尿酸血症患病率的流行病学调查检验医学与临床，（）：，（）：，（）：杜文秀，任艺，李亮，等大剂量秋水仙碱中毒病例报道及文献回顾东南国防医药，（）：张伊莉，蒋文中，杨志前，等急性秋水仙碱中毒 例报告中国职业医学，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿时间：）