低氧诱导因子与肾纤维化发生发展的关系研究进展_计亚亚.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 19 期低氧诱导因子与肾纤维化发生发展的关系研究进展计亚亚1，杨艳燕2，罗朋立21 青海大学医学院，西宁810000；2 青海大学附属医院肾病内科 青海省慢性肾脏病临床医学研究中心摘要：低氧诱导因子（HIF）是低氧反应的重要调控因子，短暂的低氧和HIF-1途径的稳定对肾纤维化起保护作用，而慢性缺氧或过度激活HIF会促进肾纤维化。巨噬细胞被认为是固有免疫细胞，组织损伤后，巨噬细胞会持续渗入肾脏并释放趋化因子和细胞因子，这可能会导致肾脏炎症、内皮功能障碍、肾小球和肾小管硬化以及肾纤维化。HIF-1在急性肾损伤过程中，主要通过调节巨噬细胞聚集和其表型转换而抑制肾脏炎症反应，对损伤肾脏起保护作用，但HIF-1的过度激活则会使病情向慢性化发展；在慢性肾脏病中，早期HIF主要通过稳定HIF-1增加巨噬细胞浸润而加重肾脏纤维化，中晚期主要通过稳定HIF-2起抗纤维化作用。关键词：肾纤维化；低氧诱导因子；巨噬细胞；急性肾损伤；慢性肾脏病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.025 中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0098-05肾间质纤维化是慢性肾损伤过程中肾间质、肾小球、肾小管和血管持续协调反应的形态学表现1，是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的共同病理特征。巨噬细胞作为一种固有免疫细胞，在炎症和纤维化过程中发挥重要作用，持续巨噬细胞浸润是肾间质纤维化的主要原因之一。肾脏慢性缺氧被认为是终末期肾脏疾病的共同途径，HIF不同亚型在疾病不同阶段可促进或抑制肾脏纤维化和炎症反应。本文就肾纤维化过程中HIF的调控作用进行综述。1 HIF结构、功能和调节机制 1.1结构HIF是一类含有两个亚基的转录因子，目前已经确定了200多个HIF靶基因，其通过调节促 红 细 胞 生 成 素（EPO）、血 管 内 皮 生 长 因 子（VEGF）、内皮素1、葡萄糖转运蛋白等靶基因的表达，影响红细胞生成、血管生成、能量代谢、细胞凋亡、炎症和纤维化过程2。HIF是由氧敏感的亚基（1、2或3）和结构性表达的HIF-1亚基组成的碱性螺旋-环-螺旋异源二聚体，它与细胞核中的转录共激活因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白/结合蛋白p300结合，促进下游基因的转录，调控细胞和组织对缺氧的适应3。HIF-1蛋白在有氧和低氧细胞中都具有结构性的活性和稳定性，是一种结构性活性转录因子。而HIF-1蛋白是一种条件调控转录因子，在常氧条件下容易被泛素-蛋白酶体系统降解，其稳定性是调节HIF-1活性的主要决定性因素。HIF-1主要在急性缺氧时表达上调4，而HIF-2和HIF-3在慢性缺氧时过度表达。在慢性肾纤维化过程中，早期主要通过稳定HIF-1促进肾组织纤维化，中晚期主要通过稳定HIF-2改善肾组织纤维化。1.2功能HIF-1是一个120 kDa的多肽亚基，是目前研究最充分的HIF-亚型，位于细胞质中。在一定氧浓度（2%O2）下，HIF-1表达增加，但在严重缺氧条件（0.5%O2）下，HIF-1表达下降 5。HIF-2最初被发现于小鼠胚胎内皮细胞，其与HIF-1的氨基酸序列同源性为48%，具有相似的结构域6，但两者有不同的分布空间。在肾脏中，HIF-1普遍存在，主要表达于肾小管上皮细胞，是近端肾小管细胞急性缺血损伤反应的主要调控因子，而HIF-2定位于肾小球系膜细胞、内皮细胞和肾小管周围间质细胞、内皮细胞7。HIF-不同亚型功能和转录活性也不同，但 也 有 重 叠 之 处，如 HIF-1 和 HIF-2 都 调 节VEGF-A、葡萄糖转运体 1和 EPO 基因表达8，属于功能蛋白；但在转录靶点上二者表现出不同的特性，如HIF-1有效刺激糖酵解酶的表达，如乳酸脱氢酶A。HIF-2作用于EPO基因和铁代谢相关基因。与其他两个亚型不同，HIF-3缺乏C末端的反式激活结构域，它可以参与基因转录并抑制PAS结构域蛋白，但其作用还不太清楚9。HIF-1不仅可以促进肾上皮细胞凋亡、系膜细胞的纤维化因子和炎症因子的表达，还可以促进组织纤维化。研究表明，短暂基金项目：青海省科技计划项目（2022-ZJ-766）。通信作者：罗朋立（E-mail：）98山东医药2023 年第 63 卷第 19 期的低氧激活HIF-1途径是有益的，缺血预适应通过激活HIF-1和HIF-2等来保护肾脏免受急性缺血性损伤。然而，在慢性缺氧的情况下，可能会推动纤维化的进展10。1.3调节机制HIF-1分子在细胞中持续合成，并根据氧浓度在细胞内降解或积累。在常氧情况下，PO2依赖的 Pro-4-羟基酶结构域酶（PHD）在 HIF-1分子中添加1个羟基到脯氨酸残基，亚基迅速经脯氨酸羟化。von Hippel-Lindau泛素连接酶复合体蛋白上的 V 结合在羟基化的脯氨酸残基上，最后使HIF-1泛素化。HIF1-的泛素化可使其被HIF蛋白酶体识别，并导致其降解 11。当发生急性缺氧时，PHD和缺氧诱导因子抑制因子（FIH）抑制HIF的羟化作用，不会发生HIF-1的羟化、泛素化和降解 12，导致HIF-1在细胞质中积累并进入细胞核，与HIF-1异源二聚体形成转录活性HIF-1复合体，激活下游调节机制，如血管生成、细胞凋亡或细胞周期停滞，促进细胞适应缺氧。HIF-1复合体还能刺激参与厌氧代谢酶的转录，如醛缩酶A和丙酮酸激酶，是细胞在缺氧环境中生存的必需品。一旦缺氧变成慢性，HIF-亚型的表达就会发生变化，HIF-2成为主要驱动因素。然而，HIF-1的表达不仅受低氧的调节，炎症介质（NO、TNF-、IL-1）、高糖、血管紧张素和转化生长因子1受体等刺激也能增加其表达13。2 HIF与肾纤维化的关系 2.1巨噬细胞与肾纤维化的关系巨噬细胞可极化为经典活化型巨噬细胞（M1型巨噬细胞）和替代活化型巨噬细胞（M2型巨噬细胞）两种表型。M1型巨噬细胞通过产生一氧化氮反应、活性氧和白细胞介素等发挥促炎作用；而M2型巨噬细胞主要通过产生 TGF-、VEGF、表皮生长因子（EGF）起到抗炎和组织修复作用14。在疾病的不同阶段巨噬细胞表型可相互转化，组织损伤后巨噬细胞首先极化为M1型发挥促炎作用，随着病情的发展，M1型巨噬细胞逐渐转变为M2型巨噬细胞起促纤维化作用15。2.1.1巨噬细胞的募集、激活成人肾脏组织驻留的巨噬细胞，由胚胎来源的F4/80hiCD11激活细胞填充，由骨髓来源的循环 F4/80lowCD11bhi巨噬细胞补充16。胚胎来源的巨噬细胞通过血管生成和伤口愈合来抑制肾损伤，而骨髓来源单核细胞/巨噬细胞募集到肾脏是肾脏炎症和纤维化形成的主要原因之一。再灌注早期，循环中的单核细胞会募集到受损肾脏，分化为巨噬细胞，在肾小管恢复期数量增加，一旦损伤的肾脏无法恢复，巨噬细胞就会持续渗入肾脏并释放趋化因子和细胞因子，可能会导致肾脏炎症、内皮功能障碍、肾小球和肾小管硬化以及肾纤维化17。2.1.2M1/M2 型巨噬细胞对肾纤维化的调控作用研究表明，基质金属蛋白酶 9（MMP-9）在小鼠单侧输尿管梗阻（UUO）模型晚期主要来源于巨噬细胞和成纤维细胞，M1型巨噬细胞分泌MMP-9，通过-catenin 信号通路促进小管上皮间充质转化（EMT）和骨桥蛋白裂解，促进肾纤维化18。M1型巨噬细胞也可通过转分化为肾纤维化相关淋巴管或者分泌淋巴管生长因子，参与肾纤维化19。M1型巨噬细胞分泌的TNF-也可发挥促纤维化作用。Kruppel样因子4（KLF4）是一种抑制炎症信号的锌指转录因子，巨噬细胞中的KLF4缺乏可增强其M1极化，通过产生TNF-，促进细胞外基质（ECM）在肾间质沉积，导致肾小管上皮细胞程序性坏死和肾间质纤维化加重20。在UUO或缺血再灌注损伤（IR）模型中，巨噬细胞中蛋白磷酸酶 2a 催化亚基 c 通过加强RAS相关蛋白1和信号转导及转录激活蛋白6的活化而刺激TNF-的产生，促进巨噬细胞的聚集和激活，从而加速肾小管细胞凋亡和肾脏纤维化21。M2型巨噬细胞可通过分泌高水平的TGF-，促进ECM沉积和EMT，导致肾脏纤维化。骨形态发生蛋白7（BMP-7）可抑制TGF-诱导的EMT，对肾脏起保护作用。但在UUO模型早期，M1型巨噬细胞被招募后转化为M2型巨噬细胞，并释放TGF-，通过抑制 BMP-7的保护作用，促进 EMT，加重了肾纤维化22。M1和 M2型巨噬细胞不仅各自介导肾纤维化，还协同介导肾纤维化。NAKAGAWA 等23通过顺铂诱导大鼠肾脏损伤，发现CD68+M1型巨噬细胞在中期肾纤维化时开始增多，M1相关细胞因子（干扰素-、TNF-、IL-6）表达增加，后期略有下降；CD163+M2型巨噬细胞在中晚期肾纤维化加重时逐渐增多，并伴有纤维化因子TGF-的表达升高；晚期进行性肾纤维化中，大多数的M1型巨噬细胞共表达CD163，而CD4+和CD8+T细胞在晚期也有所增加。提示进行性肾间质纤维化可能是通过M1/M2型巨噬细胞与T细胞（CD4+和CD8+）相互作用而形成。综上所述，M1型巨噬细胞可通过分泌TNF-、MMP-9、淋巴管生长因子等发挥促纤维化作用，M2型巨噬细胞可通过TGF-发挥促纤维化作用。但巨噬细胞也可通过分泌VEGF、EGF、半乳糖凝集素3、胰岛素样生长因子 1 和血小板衍生生长因子等分子，促进肾间质成纤维细胞的增殖和活化。2.1.3巨噬细胞转化为肌成纤维细胞巨噬细胞受多种因子的调控。既往研究显示，在纤维化肾脏99山东医药2023 年第 63 卷第 19 期中，由巨噬细胞转化而来的肌成纤维细胞（MMT）占组织中MMT总数的60%以上，是促进肾脏纤维化的重要原因之一24。M2型巨噬细胞持续聚集和激活并转化为 MMT，大量 MMT聚集于间质中可产生大量ECM，最终导致肾小管萎缩、间质纤维化，破坏正常的肾脏结构，并促进肾纤维化25。MMT介导的肾纤维化中，M2表型是主要的细胞类型，而M2型巨噬细胞主要来自M1促炎巨噬细胞表型转化，其纤维化机制可能是由TGF-/Smad3通路介导。2.1.4其他肾脏具有的线粒体仅次于心脏，有丝分裂的选择性自噬可有效地去除受损的线粒体，为细胞及生物体提供能量，并维持其正常的生理功能。研究表明，巨噬细胞中的有丝分裂吞噬涉及磷酸酶和紧张素同系物诱导的激酶1介导的下游丝裂原吞噬调节因子Mfn2的磷酸化，Mfn2促进Parkin募集到受损的线粒体。首次证明吞噬丝裂调节因子的缺乏导致巨噬细胞重新编程为M2表型，并促进肾脏纤维化26。2.2HIF对巨噬细胞的调控作用肾脏对氧供非常敏感，急、慢性肾脏疾病都与缺氧有关，主要病理表现为血管损伤、肾小管损伤和纤维化。尽管HIF-1对急性肾损伤（AKI）中的肾脏损伤具有改善作用，但肾小管上皮细胞中HIF-1的慢性持续激活促进了上皮细胞向间充质转化和肾脏纤维化27。2.2.1AKIHIF-1在损伤肾脏的炎症调控中作用复杂，在IR模型中，低氧通过促进M1巨噬细胞在肾脏纤维化活动部位的渗透和 M2巨噬细胞向 M1巨噬细胞的转化来促进肾脏纤维化和炎症反应。HIF作为低氧反应的重要调控因子，钴稳定HIF可增加肾脏和人肾皮质近曲小管上皮细胞（HK-2）中HIF-1的表达。在庆大霉素诱导的大鼠AKI和其诱导的HK-2细胞中，稳定的HIF可通过减少线粒体介导的肾脏和HK-2细胞凋亡细胞数，减低肾脏损伤程度，还可通过减少巨噬细胞向肾小管间质的侵袭，减轻炎症反应对肾脏损伤作用28。在 IR 诱导的AKI中，肾缺血后再灌注可诱导HIF-1的表达，抑制HIF-1可通过核因子-基因诱导损伤肾脏组织肾小管上皮细胞释放IL-1、TNF-、单核细胞趋化蛋白1和血管黏附分子1，从而促进T细胞和巨噬细胞在肾实质中广泛浸润，还可导致体内miR-127-3p下调及其靶基因BCL-6表达，促进IR组织发生EMT和纤维化29。miR-127作为巨噬细胞反应的重要miRNA，通过调节巨噬细胞反应和表型转化而促进适应性肾脏恢复，并最大限度地减少急性损伤后的慢性肾脏改变。MIAO等30通过给IR小鼠模型服用HIF稳定剂（FG-4592）后，小鼠肾功能和肾小管损伤得到改善，炎症反应也显著减弱，巨噬细胞和中性粒细胞浸润减少，炎性细胞因子表达下调。肾小管上皮细胞充满线粒体，依赖氧化磷酸化，对缺血/缺氧性损伤非常敏感，可以释放损伤相关的分子模式，包括AKI中急性中性粒细胞和巨噬细胞依赖的炎症反应的促炎介质，导致肾功能异常，而与代谢重编程有关的多个基因和血管内皮生长因子也受到HIF的调控。因此认为FG-4592可通过调节代谢、血管生成恢复氧供应，从而减轻肾小管上皮细胞损伤和抑制炎症因子的释放，对肾具有保护作用。在体外，FG-4592处理也可显著保护肾小管上皮细胞免受缺氧损伤，并且抑制炎症反应和细胞损伤。LI等31通过夹闭双侧肾蒂3040 min，分别造成小鼠中度和重度 AKI，发现在重度 AKI中由于 FIH-1的缺失，HIF-1的 C端转录激活域通过转录调控KLF5，促进AKI向慢性肾脏病（CKD）进展。然而在轻度/中度缺血损伤时，由于肾小管中有功能的FIH-1，HIF-1 C-TAD的转录反应被抑制，促进肾功能恢复。提示HIF1在IR导致的轻/中度 AKI中对肾脏具有保护作用，但在 IR导致的重度 AKI中可促进 AKI向 CKD 进展。造成这种结果的可能原因是轻/中度AKI中存在HIF-1的瞬时激活，而重度AKI中存在HIF-1的过度/持续激活。总之，HIF-1在 AKI过程中，主要通过调节巨噬细胞聚集和其表型转换而抑制肾脏炎症反应，对损伤肾脏起保护作用，但HIF-1的过度激活则会使病情向慢性化发展。2.2.2CKD环孢素 A（CsA）诱导的肾病（CIN），可导致不可逆的肾脏损害，包括小动脉透明质变、肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球损伤。钴激活HIF-1可通过抑制细胞凋亡、炎症和纤维化而改善CIN。而钴激活的HIF对CIN炎症的影响与巨噬细胞密切相关，CsA增加了p65核因子-B（NF-B）亚单位的磷酸化，NF-B能激活肾小管和肾小球中的巨噬细胞并使之向肾小管间质浸润，而钴则减弱了NF-B作用。提示HIF-1通过NF-B信号通路减轻巨噬细胞向肾小管间质浸润，在CIN中发挥抗炎作用32。KOBAYASHI等33通过UUO诱导的小鼠快速肾纤维化和炎症模型，证明在体内HIF的激活抑制了小鼠肾脏炎症和纤维化形成，而在髓系细胞中HIF的激活只抑制炎症。表明HIF通过减少肾脏中趋化因子配体2及其受体的表达而改善了肾纤维化和巨噬细胞浸润，这可能通过HIF依赖的转录抑制因子调控而发挥作用。TATEISHI等34通过特异性敲除小鼠100山东医药2023 年第 63 卷第 19 期髓系HIF-1基因并制作UUO模型，7 d后肾间质胶原、mRNA表达增加，而HIF-1缺失明显促进了其增加；但随着UUO时间的延长，髓系HIF-1的缺失不影响肾组织中巨噬细胞的数量增加和梗阻肾脏M1、M2型巨噬细胞表型极化，但会增加肾结缔组织生长因子（CTGF）表达。值得注意的是，在梗阻的肾脏中CTGF基因的表达主要来自肾细胞，例如肾成纤维细胞和肾小管上皮细胞，而不是巨噬细胞。提示髓系HIF-1在肾脏纤维化形成中的保护作用，可能不是由于巨噬细胞增加所致，而是由于CTGF表达下调所致。在大鼠残肾（RK）模型中，将大鼠肾大部切除2周后，连续输注二甲氧基甘氨酸（DMOG，一种抑制PHD的HIF激活剂）4周激活HIF，DMOG通过VEGF预防足细胞损伤，阻止了蛋白尿进展，减少了巨噬细胞浸润，减轻了肾脏纤维化35。表明在RK模型早期，DMOG通过激活HIF发挥抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用；但未对RK中晚期及终末期进行深入研究。YU 等36在 RK 模型中给予 PHD 抑制剂 L-Mim激活 HIF，发现在 RK 模型早期主要通过显著激活HIF-1、CTGF和磷酸化Smad3，导致型胶原沉积和巨噬细胞浸润增加，加重肾纤维化。中晚期（第412周）主要通过激活HIF-2及其靶基因VEGF和EPO表达上调，保护肾小管周围毛细血管来改善肾功能。但终末期（第812周）只是轻微激活HIF-2、VEGF和EPO，对RK大鼠无明显影响。表明HIF-在RK大鼠CKD的发展中具有双重作用，取决于给药的时间和可能的HIF-的异构体。总之，在CKD中，HIF早期主要通过稳定HIF-1增加巨噬细胞浸润而加重肾脏纤维化，中晚期主要通过稳定HIF-2起抗纤维化作用。HIF在肾纤维化中会因缺氧持续时间而发挥不同作用，短暂的低氧和HIF-1途径的稳定对肾纤维化起保护作用，而慢性缺氧或过度激活HIF会促进肾纤维化的进程。在IR所致的AKI早中期，HIF-1不仅通过减少T细胞和巨噬细胞在肾实质中广泛浸润，减轻炎症反应。还可以通过降低体内miR-127-3p 下调及其靶基因 bcl6 的表达，减轻 IR 组织发生EMT和纤维化，促进IR组织的适应性修复，对肾损伤具有保护作用，但在IR导致的重度AKI中HIF-1可促进AKI向CKD的进展。HIF在大鼠RK模型中，因给药时间和其异构体的不同发挥不同的作用，在RK早期主要通过显著激活 HIF-1、CTGF 和磷酸化Smad3，导致型胶原沉积和巨噬细胞浸润增加，加重肾纤维化。中晚期主要通过HIF-2的激活及其靶基因VEGF和EPO上调保护肾小管周围毛细血管来改善肾功能。HIF对巨噬细胞的调控决定着肾脏疾病的进程，因此明确HIF在肾纤维化中对巨噬细胞的作用机制非常重要，其可能是疾病靶向治疗的关键。参考文献：1ZHOU S，AI Z，LI W，et al.Deciphering the pharmacological mechanisms of taohe-chengqi decoction extract against renal fibrosis through integrating network pharmacology and experimental validation in vitro and in vivoJ.Front Pharmacol，2020，11：425.2KE Q，YUAN Q，QIN N，et al.UCP2-induced hypoxia 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