基于血清miR-351、miR-638水平构建2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的影响因素列线图预测模型与评价 (1).pdf

疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May 2024,Vol.23,No.5569.D01】10.39 6 9 /j.s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 5.0 12基于血清 miR-351、m i R-6 38 水平构建2 型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的影响因素列线图预测模型与评价论著临床关晓燕，曹玲,闫雪梅，宁聪华，伊力多斯阿里什基金项目：2 0 2 2 年新疆生产建设兵团指导性科技计划项目（2 0 2 2 D72）作者单位：8 30 0 54乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院检验科（关晓燕、曹玲、闫雪梅、宁聪华），内分泌科（伊力多斯阿里什)通信作者：曹玲，E-mail:【摘要】目的基于血清微小核糖核酸(miR）-351、m iR-6 38 水平构建2 型糖尿病（T2DM）患者颈动脉粥样硬化（CAS)的影响因素列线图预测模型并予评价。方法选取2 0 2 1年3月一2 0 2 2 年12 月新疆医科大学第一附属医院内分泌科收治的T2DM患者18 2 例作为观察组,另选医院同期体检健康者9 1例作为健康对照组。比较2 组血清miR-351、m i R-6 38 及血糖、血脂水平差异;T2DM患者根据是否合并CAS分为CAS亚组（n=79）和非CAS亚组（n=103），并比较2 亚组临床特点差异;多因素Logistic 回归分析T2DM合并CAS的危险因素；依据危险因素构建 T2DM合并CAS发生风险列线图预测模型;受试者工作特征(ROC)曲线分析预测效能,以Bootstrap法、决策曲线分析该模型校准度与决策能力。结果观察组血清miR-351水平高于健康对照组,血清miR-638水平低于健康对照组（t/P=9.999/0.001、12.0 51/0.0 0 1）。观察组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)水平低于健康对照组（t/P=11.060/0.001）,空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖(2 hPG）、糖化血红蛋白（HbAie）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LD L-C)水平均高于健康对照组（t=18.034、2 0.355、2 1.7 44、7.9 9 1、2 0.6 8 2、13.2 56,P均 0.0 0 1）；多因素Logistic回归分析显示,HbAlc、T C、T G、LD L-C、m i R-351升高为T2DM合并CAS的独立危险因素 OR95%CI）=8.12 9（3.37 7 19.567)、1.444(1.0 9 3 1.9 0 8)、7.8 6 8(2.2 54 2 7.459)、2.7 2 8(1.2 41 5.9 9 7)、1.337(1.0 39 1.7 2 1),而 miR-638升高为其保护因素0 R(95%CI）=0.0 46（0.0 0 6 0.337）。R 0 C 分析显示,HbAicTC、T G、LD L-C、m iR-351、m iR-6 38水平及预测模型的曲线下面积（AUC）为0.8 6 3、0.6 7 0、0.6 9 3、0.7 2 6、0.7 7 6 0.6 55.0.9 36，以预测模型的AUC最大（Z=3.46 8、6.6 0 2、5.8 32、5.59 9、5.0 6 4、6.6 7 4,P均 0,高于两条无效线。结论T2DM患者血清miR-351水平升高，miR-638水平降低，参与了T2DM患者CAS的发生及进展。HbAie、T C、T G、LD L-C、m i R-351升高为T2DM合并CAS的独立危险因素,miR-638升高为其保护因素,基于miR-351、m i R-6 38 及其他独立危险因素构建的列线图预测模型对T2DM合并CAS有良好预测价值，可用于评估T2DM患者合并CAS发生风险。【关键词】2 型糖尿病;颈动脉粥样硬化;微小核糖核酸-351;微小核糖核酸-6 38;影响因素;列线图预测模型【中图分类号】R587.1;R543.4Construct a nomogram prediction model and evaluation of influencing factors of carotid atherosclerosis in type 2 dia-betes mellitus patients base on serum miR-351 and miR-638 levels Guan Xiaoyan*,Cao Ling,Yan Xuemei,Ning Con-ghua,Yiliduosi Alishi.*Department of Clinical Laboratory,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xin-jiang Province,Urumqi 830054,ChinaFunding program:2022 Guiding Science and Technology Plan Project of Xinjiang Production and Construction Corps(2022D72)Corresponding author:Cao Ling,E-mail:512095209 Abstract Objective To construct and evaluate a nomogram prediction model of influencing factors of carotidatherosclerosis(CAS)in patients with type 2 diabetes melitus(T2DM)base on serum microribonucleic acid(miR)-351 andmiR-638 levels.Methods One hundred and eighty-two T2DM patients admitted to the Department of Endocrinology ofThe First Affiliated Hospital of Xinjang Medical University from March 2021 to December 2022 were selected as observationgroup,and 91 healthy cases who underwent physical examination in the hospital during the same period were selected as【文献标识码】A570healthy control group.The expression levels of serum miR-351 and miR-638,as well as differences in blood glucose andblood lipid were compared between two groups.T2DM patients were divided into CAS subgroup and non-CAS subgroupaccording to whether they were combined with CAS,and the differences in clinical characteristics in two subgroups werecompared.The risk factors of T2DM combined with CAS were analyzed by multivariate Logistic regression.The risk nomo-gram prediction model of T2DM combined with CAS was constructed according to the risk factors.The predictive efficacywas analyzed by receiver operating characteristic(ROC)curve,and the calibration and decision-making ability of the modelwere analyzed by Bootstrap method and decision curve.Results The serum miR-638 level in observation group was lowerthan that in control group,and the serum miR-351 level was higher than that in control group(t/P=9.999/0.001,12.051/0.001).The level of high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in observation group was lower than that in control group(t/P=11.060/0.001),and the levels of fasting blood glucose(FPG),2-hour postprandial blood glucose(2hPG),glycosylatedhemoglobin(HbAre),total cholesterol(TC),triglyceride(TG)and low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)were higherthan those in control group(t=18.034,20.355,21.744,7.991,20.682,13.256,P0.001);Multivariate Logistic regression analy-sis showed that,elevated HbAic,TC,TG,LDL-C and miR-351 were independent risk factors for T2DM combined with CAS OR(95%CI)=8.129(3.377-19.567),1.444(1.093-1.908),7.868(2.254-27.459),2.728(1.241-5.997),1.337(1.039-1.721),and elevated miR-638 was protective factor OR(95%CI)=0.046(0.006-0.337)1.ROC analysis showed that the ar-ea under the curve(AUC)of the levels of HbAie,TC,TG,LDL-C,miR-351,miR-638 and the prediction model were 0.863,0.670,0.693,0.726,0.776,0.655 and 0.936 respectively,the AUC of the prediction model was the largest(Z=3.468,6.602,5.832,5.599,5.064,6.674,P0,which was higher than two invalid lines.Conclusion The levels of serum miR-351 and miR-638 in T2DM patients are ab-normally express,which are involve in the occurrence and progression of patients with CAS combine with T2DM.ElevatedHbAic,TC,TG,LDL-C,miR-351,and decreased miR-638 are independent risk factors for T2DM combine with CAS,nomo-gram prediction model base on miR-351,miR-638 and other independent risk factors has good predictive value for T2DMcombine with CAS,which could be used to evaluate the risk of patients with CAS combine with T2DM.Key words Type 2 diabetes mllitus;Carotid atherosclerosis;MicroRNA-351;MicroRNA-638;Influencing factors;Nomogram prediction model2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种慢性代谢性疾病，其特征是胰岛素分泌不足或组织细胞对胰岛素的敏感性降低,导致血糖升高。颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CA S）则是T2DM常见并发症 2 1。T2DM合并CAS的发病机制主要包括高血糖、高血脂、高血压等代谢紊乱，以及炎性反应和氧化应激等病理生理过程,CAS可导致动脉管腔狭窄,影响组织器官的供血,加重靶器官损害,危及患者生命安全 3。因此,CAS 早期防治对治疗心血管事件意义重大。近年来,诸多研究表明微小核糖核酸(miRNA)在CAS的发生和发展中发挥了重要作用。其中,miR-351和miR-638是两个备受关注的miRNA分子。相关研究表明 4-5,miR-351 可能通过负性调节糖脂代谢、促进炎性反应和细胞调亡等作用促进AS的发展。miR-638可调节糖脂代谢以及减轻炎性反应,抑制动脉粥样硬化（atherosclerosis，A S）发展 6 然而,血清miR-351和miR-638表达是否参与了T2DM合并CAS的发生及进展尚不清楚。基于此,本研究旨疑难病杂志 2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin JDiffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5在探究血清中miR-351和miR-638的表达水平与T2DM患者合并CAS的关系，并构建T2DM合并CAS发生风险列线图预测模型，以期为T2DM患者合并CAS的临床防治提供新的思路，报道如下。1资料与方法1.1临床资料选取2 0 2 1年3月一2 0 2 2 年12 月新疆医科大学第一附属医院内分泌科收治的T2DM患者182例为观察组,其中男10 7 例,女7 5例,年龄50 7 4（58.19 6.2 3）岁；吸烟史8 6 例，饮酒史9 6 例；体质量指数(BMI)19.331.5(24.741.56)kg/m；糖尿病病程2 17(9.16 2.41)年。另选医院同期体检健康者9 1例为健康对照组,男54例,女37 例,年龄49 7 3(58.72 5.94)岁;BMI 21.5 27.4(24.51 1.38)kg/m;吸烟史38 例,饮酒史43例。2 组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、BMI比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（KY2021020137），受试者或家属知情同意并签署知情同意书。疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.51.2病例选择标准（1)纳入标准:T2DM患者符2 结 果合中国2 型糖尿病防治指南（2 0 2 0 年版 7 诊断标2.12组血清miR-351、m i R-6 38 表达水平比较观准;临床资料完整；年龄 18 岁。（2）排除标准：察组血清miR-351水平高于健康对照组,血清miR-638患有 1 型糖尿病或其他继发性糖尿病;存在出血水平低于健康对照组,差异均有统计学意义（P性疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤;处于各种急慢性0.01),见表1。感染或昏迷状态。1.3观测指标与方法1.3.1血清miR-351、m i R-6 38 水平检测：收集患者人院后翌日清晨和健康对照组体检时空腹肘静脉血5ml,离心留取上层清液，置于-8 0 环境下保存待测。使用TRIzol 试剂（南京建成生物工程研究所）提取RNA，将RNA逆转录成cDNA并进行质量检验。使用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR,仪器购自武汉金开瑞生物工程有限公司）法检测miR-351、miR-638的水平，以U6作为内参基因。循环条件：94持续15min，然后9 4持续30 s、6 0 持续30 s、72持续30 s，循环进行40 次；最后7 2 延伸8 min，最后通过2-AACi法计算miR-351、mi R-6 38 的相对表达量。miR-351上游引物 5-ACACTCCAGCTGGCTC-CCTGAGGAGCCCTTGG-3，下游引物 5-CTCAACT-GCTCTCCTGGAGTCGGCAATTCAGTTGAGTCAGGCTC-3;miR-638上游引物5=TTGGCCTACCTATAACT-GG-3,下游引物5=CTGTAATATGCGCTAAGTCTC-3。内参U6的上游引物：5-GCTrCGGCAGCACATATACTA-AAAT-3，下游引物:5-CGCTTCACGAATTTCCCTCT-CAT-3。1.3.2CAS评判标准：根据血管超声检查指南 8 判定CAS。颈动脉超声检测及CAS分级：采用多功能彩色多普勒超声成像系统（英国PHILIPS公司，型号HDI5000）,探头频率5.0 12.0 MHz。受检者取仰卧位，静息状态下超声科医生检查颈总动脉，记录有无斑块形成及管腔狭窄情况。根据动脉壁内膜中层厚度(IMT)进行判断:1.0 mm 为正常,1.0 IMT1.5 mm为增厚,IMT1.5mm为斑块,其中增厚和斑块均被定义为CAS。1.4统计学方法采用SPSS26.0软件统计分析数据。计数资料以频数或率（%）表示，比较行检验；正态分布的计量资料以xs表示，比较行t检验；采用单因素和多因素Logistic回归分析 T2DM并发CAS 的独立危险因素；用R语言RMS程序包绘制列线图模型、校准曲线,建立受试者工作特征(ROC)曲线分析各指标对T2DM并发 CAS 的预测效能,采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证,利用Rstudio中rmda 程序包绘制决策曲线。P0.05为差异有统计学意义。571表1健康对照组与观察组血清miR-351、mi R-6 38 水平比较(xs)Tab.1Comparison of serum miR-351 and miR-638 levels be-tween the healthy control group and the observation group组别例数健康对照组91观察组182值P值2.22 组血糖、血脂水平比较观察组 HDL-C 水平低于健康对照组,FPG、2.h PG、H b A 1c、T C、T G、LD L-C水平均高于健康对照组，差异均有统计学意义（P0.05）,与非CAS 亚组比较,CAS 亚组患者 HbAic、T C、T G、LD L-C、miR-351升高,miR-638水平降低（P0.01），见表3。2.4影响T2DM合并CAS的多因素Logistic分析以影响 T2DM合并CAS为因变量（赋值:是=1;否=0),以上述结果中 P0.05项目(HbAle、T C、T G、LD L-C、m i R-351、m i R-6 38）为自变量进行多因素Logistic 回归分析,结果显示:HbAie、T C、T G、LD L-C、m i R-351升高为T2DM合并CAS的独立危险因素（P0.05或P0.01），而miR-638升高为T2DM合并CAS的独立miR-3513.87 1.076.33 2.229.9990.001健康对照组观察组8.21 1.4911.90 2.247.59 0.996.07 1.802.49 0.523.83 0.711.09 0.39miR-6381.18 0.160.81 0.2712.0510.00118.0340.00120.3550.00121.7440.0017.9910.00120.6820.00113.2560.00111.0600.001572保护因素(P0.01),见表4。表3非 CAS亚组与CAS亚组患者临床特点比较Tab.3Comparison of clinical characteristics between non CASsubgroup and CAS subgroup patients非CAS亚组CAS 亚组项目X值P值(n=103)(n=79)性别 例(%)男61(59.22)女42(40.78)年龄(xs,岁)58.89 6.46糖尿病程(元s,年)9.03 1.98BMI(xs,kg/m)24.69 2.16吸烟史 例(%)44(42.72)饮酒史 例(%)52(50.49)FPG(x s,mmol/L)7.95 1.452 hPC(x s,mmol/L)11.75 2.28HbAi(xs,%)7.08 0.805.62 1.69TC(x s,mmol/L)TG(x s,mmol/L)LDL-C(x s,mmol/L)HDL-C(x s,mmol/L)miR-351(xs)miR-638(xs)表4影响T2DM合并CAS 的多因素 Logistic 回归分析Tab.4Multivariate Logistic regression analysis of factors affectingT2DM combined with CAS项目值SE值Wald值P值HbAi.高2.0950.44821.861 0，高于两条无效线，见图4。分数。46(58.23)0.0180.89233(41.77)57.28 4.909.29 2.1225.19 2.0942(53.16)44(55.70)7.99 1.3212.10 2.188.27 0.796.66 1.792.27 0.332.76 0.483.76 0.644.15 0.681.11 0.401.05 0.385.38 1.617.57 2.310.87 0.290.73 0.220.010 1.444(1.093 1.908)0.001 7.868(2.254 27.459)0.012 2.728(1.241 5.997)0.024 1.337(1.039 1.721)0.002 0.046(0.006 0.337)10HbA14.555.566.577.5TC6268101.919 0.057.0.3960.8511.570 0.1182.3410.1260.4870.4850.1810.8571.0380.3019.9600.0010.0013.9838.1520.0013.9650.0011.0590.2916.3490.0015.2180.001OR(95%CI)20TG0.40.81.21.62LDL-C23456miR-35135911miR-6381.8总分概率Fig.1 Nomogram of the risk of T2DM merging with CAS表5各指标对T2DM合并CAS的预测价值Tab.5Predictive value of various indicators for T2DM combinedwith CAS约登检验变量cut-off值HbAle7.45%TC6.75 mmol/L 0.670 0.591 0.749TG2.50 mmol/L 0.693 0.614 0.773LDL-C4.06 mmol/L 0.726 0.652 0.800miR-3517.68miR-6380.81列线图模型0.378302.42.81.410.80.42040图1T2DM合并CAS发生风险的列线图AUC0.863 0.810 0.9160.776 0.705 0.8470.655 0.576 0.7340.936 0.900 0.9714060801001201400,20,40,60.80.10.30.50.70.995%CI敏感度特异度指数0.8990.680 0.5790.5320.738 0.2700.6710.728 0.3990.5950.796 0.3910.5320.942 0.4740.9110.388 0.2990.9710.810 0.781506088.51607099.51010.518020022080901002.5T2DM合并CAS发生风险列线图预测模型构建基于上述多因素Logistic分析结果,依据独立危险因素（HbA1。、T C、T G、LD L-C、mi R-351、mi R-6 38）构建T2DM合并CAS发生风险的列线图预测模型,见图1。2.6列线图预测模型的ROC曲线、校准曲线、决策曲线分析依据列线图风险预测模型得到T2DM合并CAS发生风险预测模型指标,将 HbAic、T C、T G、LD L-C、m i R-351、m i R-6 38 水平及预测模型指标作为检验变量,将组别作为状态变量，建立ROC曲线，并计算曲线下面积（AUC）,结果显示：HbA1、T C、T G、LD L-C、mi R-351、mi R-6 38 水平、预测模型的曲线下面积（AUC）为0.863、0.6 7 0、0.6 9 3、0.7 2 6,0.7 7 6、0.6 55、0.9 36,以预测模型的AUC最大（Z=3.468、6.6 0 2、5.8 32、5.59 9、5.064、6.6 7 4,P均 0.0 0 1），见表5、图2。采用Boot-strap法对列线图模型进行内部验证,并重复抽样10 0 01.0F0.8F0.6F0.40.20图2 各指标及列线图预测模型的ROC曲线Fig.2ROC curves of various indicators and nomogramprediction models一列线图模型miR-638miR-351-LDL-CTG-TCHbAYe0.20.41-特异度山0.60.81.0发展密切相关。一项对 AS小鼠的研究发现 ,疑难病杂志2 0 2 4年5月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.51.0F0.8F0.6F0.4F0.2F0图3列线图预测模型的校准曲线Fig.3Calibration curve of nomogram prediction model-Nomo-A110.4-None0.30.20.1LO1:1001:4Cost Benefit Ratio图4列线图预测模型的决策曲线Fig.4 Decision curve of nomogram prediction model3 讨 论T2DM是一种常见的慢性代谢性疾病,其特征在于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗,进而引发血糖水平升高。T2DM发病机制受到遗传、环境和免疫等多重因素的影响,这些因素均在不同程度上影响着胰岛素的分泌和敏感性 2 。若T2DM患者的血糖水平长期无法得到有效控制，可能会引发一系列并发症，包括大血管病变、微血管病变和神经病变等,其中合并 CAS的状况尤其复杂 。CAS 是一种慢性炎性疾病,主要特征为动脉内膜出现脂质沉积、纤维斑块和钙化等病变，可能导致动脉狭窄和阻塞。T2DM 合并 CAS 的发病机制主要源于代谢紊乱如高血糖、高血脂、高血压,以及炎性反应、氧化应激等病理生理过程 10 。患者可能会出现多饮、多尿、多食、消瘦等代谢紊乱表现，以及心绞痛、胸闷、心悸等心血管症状,这些症状不仅影响患者的生活质量，严重时甚至会危及生命。因此，积极防治和管理T2DM合并CAS至关重要。血清miR-351和miR-638属于微小RNA分子，它们在生物体内具有重要调控作用，这些短的非编码RNA分子通过与靶mRNA结合来影响基因表达,从而 573:在转录后水平上调节蛋白质的合成。miR-351主要在造血系统中发挥重要作用，它可以影响淋巴细胞的分化和功能,参与免疫应答和炎性反应的调节;miR-638主要在大脑中表达,参与神经元的功能和神经胶质细.Ideal胞的分化 5-。研究显示,miR-351和miR-638在心血-Apparent管疾病和神经系统疾病中的表达水平与疾病的发生和-Bias-corrected0.20.4PredictedProbability0.20.4Threshold probability2:30.60.63:20.80.84:1100:11.01.0miR-351的表达水平在小鼠血清中显著升高,并且与AS 严重程度相关。Zhang 等 12 对 AS 患者的研究发现,miR-638的表达水平与AS疾病严重程度相关。本研究结果显示,观察组血清miR-351水平高于健康对照组,血清miR-638水平低于健康对照组;CAS 亚组血清miR-351水平高于非CAS亚组,miR-638水平低于非CAS亚组，说明血清miR-351、m iR-6 38 可能参与T2DM合并CAS发生发展。分析其可能原因，一方面，T2DM 患者高血糖状态可能对血管内皮细胞造成损害,从而影响其功能。这些细胞位于血管壁内侧,负责维护血管的完整性。miR-351可能通过影响血管内皮细胞的增殖、分化、调亡等过程,进一步影响血管的功能。张东方等 13 研究发现，miR-351可能通过靶向调控与细胞增殖、调亡和血管功能相关的基因和信号通路，如PI3K/Akt、M A PK、V EG F等，进而影响血管内皮细胞的生理和病理过程。此外,糖尿病患者中的炎性反应可能导致血管损伤和 CAS 的发生。Chen 等 14 研究发现,miR-351通过靶向调控NF-kB、T NF-、I L-6 等炎性相关基因的表达,从而影响炎性反应的强度和持续性。这可能导致血管内皮细胞的功能异常、血管壁的炎性反应和斑块形成,最终加快CAS的发展。miR-351可能调节糖脂代谢,Badacz等 15 研究发现,miR-351通过靶向调控与糖脂代谢相关的基因和信号通路，如PPAR、SR EBP-1c、A M PK 等，影响糖脂合成、分解和运输等生物过程,这可能导致血脂异常,如高胆固醇、高三酰甘油等,进而促进 CAS的发生和发展。另一方面,miR-638可能通过抑制炎性反应来抑制CAS的发生和发展，miR-638可通过2 种方式减轻炎性反应对血管的损伤：一是通过与炎性因子的信使RNA结合,抑制其翻译过程,降低炎性因子的表达水平;Lin等 16 研究表明，在血管平滑肌细胞（VSMC）中，miR-638可以下调IL-6和IL-8等炎性因子的表达水平,IL-6 和IL-8 是促炎细胞因子,它们在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用,通过与 IL-6 和 IL-8的mRNA结合,miR-638抑制这些炎性因子的翻译过程，从而降低其表达水平；二是通过激活抗炎信号通路，促进抗炎因子的合成和释放，平衡炎性反应。相关574研究发现 17 ,miR-638 可以激活PI3K/Akt 通路，促进抗炎因子的合成和释放，如IL-10和IL-13等。这些抗炎因子可以抑制促炎细胞因子的表达,平衡炎性反应，并保护血管免受损伤。这些作用有助于保护血管健康,减少 CAS 等血管并发症的发生和发展。以往研究证实 HbAic、T C、T G 和 LDL-C 等传统危险因素在T2DM合并CAS中起重要作用 18 。不同之处在于，微小RNA在CAS发生中的具体作用机制和调控网络尚不完全清楚。本研究进一步采用多因素 Logistic 回归分析T2DM合并CAS的影响因素发现,HbAlc、T C、TG、LD L-C、m i R-351升高,miR-638降低为T2DM合并CAS 的独立危险因素。HbA1e、T C、T G 和 LDL-C 作为传统的糖尿病和心血管疾病风险指标,在 T2DM 合并CAS的发生中起到重要作用。分析原因：HbAi.是糖尿病血糖控制的重要指标之一,HbAic升高提示血糖控制不佳,而高血糖是糖尿病的主要特征之一,可导致内皮细胞损伤、炎性反应和动脉硬化的发展。高血糖状态下，内皮细胞功能紊乱和炎性因子释放增加,进而促进 AS 的形成 18-9 。血脂异常包括TC、T G 和 LDL-C升高,这些血脂异常可促进动脉硬化的发展 2 0 。高水平的TC、T G 和LDL-C可增加血液中胆固醇含量,促进血管壁脂质沉积,形成AS斑块。miR-351 负性调节糖脂代谢,促进炎性反应和动脉硬化的发展。在T2DM患者中,miR-351 表达水平升高,导致炎性反应的作用增强,从而促进动脉硬化的发展。另外,许斌等 2 1 研究发现,miR-638能够抑制动脉硬化的发展,通过调节脂质代谢、炎性反应和细胞调亡等过程发挥作用。在T2DM患者中,miR-638的表达水平降低,导致其促进糖脂代谢的作用减弱,进而加速动脉硬化的进程 2 。这些因素的综合作用可促进T2DM合并冠状动脉粥样硬化的发展。因此,药物作用机制方面，针对这些独立危险因素的药物干预可能有助于降低 T2DM 患者 CAS的发生风险。如降糖药物可以改善血糖控制，降低HbAie水平;调脂药物可以调节血脂代谢,降低 TC、T G和LDL-C水平；而针对miR-351和miR-638等靶点进行药物研发也可能为CAS的治疗提供新的思路。通过综合治疗和管理，可降低T2DM合并CAS的发生风险，提高患者的生活质量和预后。基于上述危险因素构建T2DM 合并 CAS 风险列线图预测模型，通过ROC分析发现，该模型的AUC为0.936,高于其他单一指标，表明该模型在预测T2DM患者CAS发生风险上的效能较高。Bootstrap法的内部验证进一步证实了模型的预测能力，C-index为0.871,接近于1,说明模型稳定性好,预测准确性高。疑难病杂志 2 0 2 4 年5 月第2 3卷第5期Chin J Diffic and Compl Cas,May2024,Vol.23,No.5决策曲线显示,该模型的阈值概率范围在0.0 1 0.9 7之间，净收益率始终大于0，且高于两条无效线，说明该模型在不同概率阈值下均能保持较好的决策效果，且基于 miR-351、m iR-6 38 及其他独立危险因素构建的列线图预测模型价值更高，预测效能良好,敏感度与特异度均较高,临床可用于评估T2DM 患者合并 CAS发生风险。综上所述,T2DM患者血清miR-351水平升高，miR-638水平降低,参与了T2DM 患者 CAS 的发生及进展,且HbA1c、T C、T G、LD L-C、m i R-351 升高为 T2DM合并CAS的独立危险因素,miR-638升高为其保护因素,基于miR-351、m iR-6 38 及其他独立危险因素构建的列线图预测模型对T2DM合并CAS有良好预测价值,可用于评估T2DM 患者合并CAS发生风险。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明关晓燕：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写，论文修改；曹玲：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；闫雪梅：实施研究过程，资料搜集整理；宁聪华、伊力多斯阿里什：进行统计学分析参考文献1孟令萃,乔妙,乔利军,等.ApoE基因多态性与2 型糖尿病患者颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析J.河北医药，2 0 2 3,45(4):504-508.D01:10.3969/j.issn.1002-7386.2023.04.005.2 Jung CH,M