帕金森病不同亚型与血清维生素D及其他指标的相关性分析.pdf

基金项目:江苏省卫生健康委员会科研项目(H2018060)作者单位:223001徐州医科大学淮安临床学院(淮安市第一人民医院)神经内科(翟志远、郝思佳、桑雪莲、郑金龙);210000南京医科大学附属老年医院康复医学科(黄悦)通信作者:郑金龙,电子信箱:dillonzheng12 帕金森病不同亚型与血清维生素 D及其他指标的相关性分析翟志远黄悦郝思佳桑雪莲郑金龙摘要目的探讨血清维生素 D(vitaminD,VitD)、尿酸(uric acid,UA)、总胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、红细胞压积(hematokrit,HCT)与帕金森病(Parkinsons disease,PD)不同运动亚型及疾病严重程度的关系。方法选取 2019年 9 月 2022 年 9 月于淮安市第一人民医院就诊的原发性 PD 患者 83 例,另选取同期健康查体的 35 例志愿者作为对照组,根据国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表评分中的震颤部分和非震颤部分评分平均值之比将 PD 患者分为震颤为主(tremordominant,TD)组、姿势步态障碍(postural instability and gait difficult,PIGD)组和混合(indeterminate,IT)组,比较不同运动亚型患者和对照组的血清 VitD、HCT、UA、TC 及 TG 水平,分析上述指标与疾病严重程度之间的相关性,采用 Logistic 回归分析评价不同疾病亚型的危险因素。结果TD 组、PIGD 组、IT 组和对照组之间的性别、病程、HCT、UA、TC 和 TG 差异均无统计学意义(P 0.05);4 组间的年龄、H-Y 分期、VitD 水平比较,差异均有统计学意义(P 0.05);the differencesin age,H-Y stage and VitD levels between the four groups were statistically significant(P 0.05),and the levodopa equivalent doses(LED)between the four groups was marginally significant(P=0.051).The pairwise comparisons between groups showed that the age ofthe control group was significantly lower than that of the PIGD group(P=0.0172)and the IT group(P=0.0035);the H-Y staging ofTD group was significantly lower than that of the PIGD group(P=0.0024);the LED of TD group was significantly lower than that of the741医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期论著PIGD group(P=0.0471);and the VitD levels of control group was significantly higher than that of the PIGD group(P=0.0002)andIT group(P=0.0125).VitD levels were negatively associated with disease severity in total PD patients,and the difference was statisticalsignificance(r=-0.241,P=0.028).The increase of age was a risk factor for the development of PIGD and IT-type PD(RR=1.09,95%CI:1.03-1.16)and(RR=1.12,95%CI:1.05-1.19);the reduction of VitD level was a risk factor for the development ofPIGD and IT-type PD(RR=0.85,95%CI:0.78-0.93)and(RR=0.89,95%CI:0.82-0.97).ConclusionSerum VitD maybe involved in the pathogenesis of different subtypes of PD,and the decreased serum VitD level may be a risk factor for patients with spe-cific subtypes of PD.Key wordsParkinsons disease;Serum vitamin D;Blood uric acid;Motor subtypes帕金森病(Parkinsons disease,PD)是一类常见的神经退行性疾病,目前该疾病的诊断主要基于运动症状1,但当典型的运动症状显现时,PD 患者的中脑黑质多巴胺能神经元往往已耗竭 50%60%2,此时的确诊已大大限制神经保护治疗的开展及疗效,此外,PD 患者的运动前期临床特征及晚期转归具有高度异质性,这同样给早期识别 PD 患者及精准化治疗造成困难3。在不同运动亚型的 PD 患者中,病理改变、症状体征、进展速度的异质性更为突出4 6。现有的研究表明,血清维生素 D(vitaminD,VitD)、尿酸(uric acid,UA)、总胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、血细胞比容(hematokrit,HCT)可能与 PD 的发生、发展相关7 11。目前国内外尚缺乏上述血清及生化指标与不同 PD 亚型关系的研究,本研究依据国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表(movement disorder society-sponsored revision ofthe unified Parkinsons disease rating scale,MDS-UP-DRS)评分对 PD 患者进行运动亚型分组,并对不同亚型患者血清 VitD、UA、TC、TG、HCT 水平进行比较,进一步探讨上述指标与不同 PD 亚型之间的相关性,旨在为疾病诊治提供依据。资料与方法1.研究对象:选取 2019 年 9 月 2022 年 9 月淮安市第一人民医院 83 例 PD 患者及 35 例健康体检者(对照组)为研究对象。纳入标准:符合中国帕金森病的诊断标准(2016 版)中的 PD 诊断标准。排除标准:帕金森综合征及继发性帕金森综合征者;曾经或目前接受补充 VitD、降血脂及降尿酸治疗者;痛风、甲状腺功能或甲状旁腺功能异常患者;曾经或目前患有不稳定或严重的心脏、肺、肝脏、肾脏、造血系统疾病以及恶性肿瘤疾病者;近 1 个月伴有感染或其他风湿免疫性疾病者;其他可能影响静脉血 VitD、UA、TC、TG 及 HCT 水平的原因。2.方法:收集所有患者的年龄、性别、病程、左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent doses,LED)等基线资料。根据 MDS-UPDRS 评分中的 TD/PIGD 评分进行亚型分类,MDS-UPDRS 中的 2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e、3.18 为震颤项目,全部相加取平均值后除以轴性项目 2.12、2.13、3.10、3.11 和 3.12 之和所取的平均值。比值1.15 的患者归类为震颤亚型(tremordominant,TD)组,比值0.90 的患者归为(posturalinstability gait disorder,PIGD)组,比值在 0.90 到 1.1之间患者归类为混合型(indeterminate,IT)组12;依据修正的帕金森病 Hoehn-Yahr 分级评估帕金森病疾病严重程度;所有受试者均于清晨空腹抽取静脉血:应 用 全 自 动 生 化 仪(日 本 奥 林 巴 斯,型 号:Au400)测定 TC、TG 及 UA 水平;应用酶联免疫吸附试剂盒测定 VitD 水平;应用全自动血液流变学检测仪(美国贝克曼库尔特,型号:DxH 800)检测患者HCT,所有患者均签署知情同意书。本研究已通过淮安市第一人民医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:KY-2022-097-01)。3.统计学方法:数据的整理和统计分析采用 Sta-ta17.0 软件,作图采用 GraphPad Prism 9.0 软件,以P 0.05 为差异有统计学意义。计量资料采用 Sha-piro-Wilk(SW)检验进行正态性检验,对于符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x s)表示,两组之间比较采用两独立样本 t 检验,3 组间的比较采用方差分析,组间两两比较采用 LSD 检验;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)M(Q1,Q3)表 示,组 间 比 较 采 用 非 参 数 检 验(Kruskal-Wails 检验),组间两两比较采用 Bonferro-ni 法对 P 进行校正(P 0.0083 为差异有统计学意义)。计数资料以例数(百分数)n(%)表示,组间比较采用 2检验。各血清指标与疾病严重程度的相关性分析采用 Spearman 秩相关系数。以对照组作为基准组,采用无序多分类 Logistic 回归分析探究不同亚型 PD 的危险因素,以 P 0.05);4 组间的年龄、H-Y 分期比较,差异有统计学意义(P 0.05),4 组间的 LED 具有微小的显著性(P=0.051)。组间两两比较可知,对照组的年龄显著低于 PIGD 组(P=0.0172,图 1A)和 IT 组(P=0.0035,图 1A);TD 组的 H-Y 分期显著低于 PIGD 组(P=0.0024,图1B);TD 组的 LED 显著低于 PIGD 组(P=0.0471,图1C),详见表 1 和图 1。图 1不同组间年龄、H-Y 分期、LED 和 VitD 的比较A.不同组间年龄的比较;B.不同组间 H-Y 分期的比较;C.不同组间 LED 的比较;D.不同组间 VitD 的比较表 1 4 组间基本资料和临床资料比较n=118,n(%),x s,M(Q1,Q3)项目对照组(n=35)TD 组(n=25)PIGD 组(n=30)IT 组(n=28)2/F/zP性别4.580.210男性21(60.00)11(44.00)17(56.67)10(35.71)女性14(40.00)14(56.00)13(43.33)18(64.29)年龄(岁)61.43 8.5064.96 8.5168.67 11.2070.25 9.725.400.002H-Y 分期-2.50(2.00,3.00)3.00(3.00,4.00)3.00(2.25,4.00)11.600.003病程(年)-2.00(1.00,4.00)5.00(2.00,6.00)4.00(3.00,6.50)3.670.160LED(mg)-400.00(350.00,525.00)600.00(400.00,782.00)486.50(375.00,624.50)5.960.051VitD(ng/ml)22.59(17.92,26.13)17.48(14.36,30.32)14.74(12.42,19.78)16.91(12.13,24.13)19.560.05);4 组间的 VitD 水平比较,差异有统计学意义(P 0.05)。在总 PD 患者中,VitD 水平与疾病严重程度呈负相关,差异有统计学意义(r=-0.241,P 0.05),详见表 2。表 2PD 不同亚型患者血清 VitD、UA、TC、TG、HCT 水平与疾病严重程度的相关性分析项目TD 组(n=25)PIGD 组(n=30)IT 组(n=28)总 PD(n=83)rprprprpVitD0.0150.9420.0700.712-0.4670.012-0.2410.028HCT0.0990.6370.1010.596-0.1570.4240.0350.752UA0.2300.2680.2190.2440.2180.2640.2060.062TC0.0840.6920.1700.368-0.2600.1820.0760.496TG-0.0960.648-0.0150.9380.3540.0650.1020.360 4.PD 患者血清指标与疾病亚型 Logistic 回归分析:以 PD 亚型作为因变量,以单因素方差分析中有统计学意义的因素作为自变量,以对照组作为基准组,采用无序多分类 Logistic 回归分析探究 PD 患者疾病亚型的影响因素。结果显示,年龄的增加是发生PIGD 型(RR=1.09,95%CI:1.03 1.16)和 IT 型(RR=1.12,95%CI:1.05 1.19)PD 的危险因素和;VitD 水平的 降低是发生 PIGD 型(RR=0.85,95%CI:0.78 0.93)和 IT 型(RR=0.89,95%CI:0.82 0.97)PD 的危险因素和,详见表 3。表 3PD 患者疾病亚型影响因素的 Logistic 回归分析PD 亚型SEzPRR(95%CI)TD 组年龄0.050.031.580.1151.05(0.99 1.11)VitD-0.040.04-1.040.2960.96(0.89 1.03)常数项-2.451.93-1.270.2050.09(0.00 3.82)PIGD 组年龄0.090.032.910.0041.09(1.03 1.16)VitD-0.160.04-3.57 0.0010.85(0.78 0.93)常数项-2.942.08-1.410.1580.05(0.00 3.13)IT 组年龄0.110.033.420.0011.12(1.05 1.19)VitD-0.120.04-2.800.0050.89(0.82 0.97)常数项-5.132.21-2.320.0200.01(0.00 0.45)讨论本研究表明,PD 患者的血清 VitD 与其疾病严重程度呈负相关;血清 VitD 水平降低可能是特定亚型PD 患者的危险因素,而 HCT、UA、TC 和 TG 水平则与PD 各亚型及疾病严重程度无关。目前 HCT 在 PD 中的相关研究较少,基础研究证明铁可通过 Fenton 反应使 PD 患者中脑黑质多巴胺能神经元丧失的同时发生铁沉积9。而 HCT 水平的异常可能与 PD 患者铁代谢的失调密切相关,但由于本项研究未能采集患者运动症状出现前的临床资料,故未能发现 PD 组与对照组之间 HCT 水平的差异。现有关血脂与 PD 的关系并不明确,Kapil 等13对共涉及 246112 例受试者(包含 5488 例患者)的共计 8 项研究结果表明,血清 TC 与 PD 风险之间无显著关联。Li 等14的研究结果则显示,PD 患者的 TC、TG 水平较对照组均下降,且 TG 水平与疾病病程和患者年龄呈负相关。本研究结果表明,PD 3 组及对照组之间 TC 及 TG 水平比较,差异无统计学意义,并且与 PD 患者的疾病严重程度无关。TG 是辅酶 Q10的主要载体,辅酶 Q10具有改善线粒体功能及减轻炎051论著J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3性反应等作用,推测 TG 对 PD 的保护作用可能通过影响辅酶 Q10水平而发挥15。尿酸盐作为嘌呤代谢的最终产物之一,多项 PD生物学标志物研究旨在探寻血 UA 水平与 PD 的关系,Bakshi 等8通过纳入 566 例受试者的病例对照研究证明,与正常对照比较,血 UA 水平在 PD 患者中降低。在血 UA 水平与疾病进展关系的研究上,Yase-min 等16开展的纵向研究表明,PD 患者血 UA 水平增长与 PD 患者的运动评分及 H-Y 分期均无关。本研究观察到 PD 组血 UA 水平与对照组比较降低,但PD 组血 UA 水平与疾病严重程度无关,与上述研究结果一致。结合既往研究推测 UA 在 PD 生理病理过程中可能通过清除过氧自由基和羟氧自由基降低脑内尤其是中脑氧化应激水平,减少多巴胺能神经元损失,从而发挥神经保护作用17。VitD 是一组脂溶性类固醇,可通过调节钙磷平衡以保障骨骼及神经肌肉系统健康18。近年来,多项研究表明,VitD 缺乏与众多慢性疾病相关,如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及癌症等19。芬兰的一项队列研究发现,血清 VitD 水平与帕金森病发生率呈显著负相关,此项研究提示,较低的 VitD 水平可能增加正常人群罹患 PD 的风险20。一项关于 388 例患者及 283 例正常对照组的病例对照研究中发现,PD 患者血清 VitD 水平低于正常对照组且 VitD 水平与运动评分呈负相关21。还有研究发现,血清 VitD 水平与 PD 患者的疾病严重程度和认知能力呈负相关22,23。本研究观察结果与上述研究结果基本一致,即PD 患者血清 VitD 水平低于正常对照组,VitD 水平越低的 PD 患者,其疾病严重程度越重,究其原因可能有以下两点。首先,免疫荧光显示维生素 D 受体(vi-tamin D receptor,VDR)及维生素 D 代谢酶 CYP27B1在黑质中的表达最为丰富,而动物模型提示,VDR 通路下调将加速黑质多巴胺能神经元的丢失和路易小体的形成22。其次,NO 是中枢神经系统氧毒性的重要介子,过量的 NO 通过多种机制介导神经细胞死亡,VitD 可通过抑制诱导型 NO 合酶而降低 NO 水平从而发挥神经保护作用24。笔者推测 VitD 作为 PD的保护因子,其水平可间接反映疾病严重程度。另外笔者发现,血清 VitD 水平降低是发生 PIGD、IT 型 PD的危险因素,目前血清 VitD 水平与 PD 不同亚型的关系研究甚少,在此猜测可能与丘脑和脑干内的桥脚核非多巴胺能细胞丢失有关,还需大量研究来进一步证实25,26。综上研究,血清 VitD 可作为 PD 的潜在生物学标志物,还可能为疾病分型划分、预后判断提供参考依据。临床工作中,血清 VitD 的检测方便快捷,可直观对 PD 患者进行评估,此外还需纳入更大的样本量进一步探求 VitD 在 PD 病理生理过程中发挥的作用。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 刘军.中国帕金森病的诊断标准(2016 版)J.中华神经科杂志,2016,49(4):268-2712 Yokoi K,Hattori M,Satake Y,et al.Longitudinal analysis of 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