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软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介通常将药品分为以下几类：分 类穿透性溶解性高低高Class1Class3低Class2Class4Class1: 比如：diltiazemClass2: 比如：尼非地平Class3: 比如：胰岛素Class4: 比如：紫杉醇对于Class2药品，通常在其从剂型转变为药品溶液过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提升溶解度。效果排列以下：NANODASEMDAS软胶囊SOLDAS粉末状固体物质对于Class3药品，能够在其经过胃肠道细胞膜时，通常采取以下技术来提升穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。软胶囊填充液（药液）类型：1 药品和水不溶性植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液2 药品和水溶性不挥发性液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体3 药品和植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药品粒度应小于80目。处方前研究文件检索：1.相关药典：BP、USP全部有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physicans Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、使用方法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站）处方组成l 共溶剂（助溶剂）：1甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether）2其中常见有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。3常见量：5254试验设计溶解度筛选时：25，10，5，1。l 表面活性剂：1有低HLB值表活剂是亲脂，在油中溶解度大，而HLB值高表活剂是亲水性，在水中溶解度大。HLB：13 消泡剂HLB：36 W/O型乳化剂HLB：79 润湿剂HLB：818 O/W乳化剂HLB：1518 增溶剂2亲水性表活剂（用量025）：HLB值大于10大多数亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类脂解。它能够使油溶液形成乳化，但生成乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂通常见量在15。但增溶用 表活剂则不受此局限。使用量取决于药品达成预想溶解度和配方稳定。当药品溶液和胃肠道中消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为550毫微米。常见亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。3亲油性表活剂（用量530）：HLB值小于10亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解抑制作用，所以使药品生物利用度提升。亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一水包油乳剂，而促进药品快速和完全吸收，亲油性表活剂本身极难和药品油溶液相混溶。常见亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。4对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂HLB值相加得出，即HLB值含有加合性。比如：A和B两种表活剂混合以后HLB值可按下式计算：HLB=(WaHLB+WbHLB)/(Wa+Wb)l 生物利用度增加剂：1 Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol6 glycerides）2 Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol6 glycerides)3 Labrasol （Cprylocaproyl macrogol8 glycerides）4 Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate）5 Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl6 dioleate）以上产品由Gattefosse提供。l 抗氧化剂：1长链不饱和脂肪酸极易氧化，同时和其相容药品也轻易被氧化，所以，在油类混合液中，应添加油溶性抗氧化剂。抗氧化剂常见量为0.010.15。a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02b) 维生素E 用量：0.0010.05c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.010.12配方中抗氧化剂用量优化：假如药液基质为油脂，油脂易于酸败，所以在这类药液中常加入抗氧化剂以预防油脂酸败。但高纯化油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少许抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不一样配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE瓶中，置于40和75RH恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC方法测定含量和降解产物改变，同时测定其物理改变。 举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不一样浓度抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检验结果符合预定标准 稳定性试验：40和75RH稳定性试验结果： 对照品30天后降解产物显著增加。 含0.01和0.03抗氧化剂配方，含量和降解产物无改变。 在BHA+BHT浓度为0.02时，药品和油脂降解受到抑制。 结论：依据稳定性试验结果，配方中含可可油和0.02（BHA+BHT）抗氧化剂为最好配方，并用于产品中试和生物等效性研究。l 防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌生长。常见防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常见量：0.0150.2 2.羟基苯甲酸丙酯 常见量：0.010.02 3.苯甲酸钠 常见量：0.020.5油溶液（用量3070）选择1 长链脂肪酸（C16C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高药品（logP5）外,大多数中等脂溶性药品(logPC4C0.4 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药品溶解度和生物利用度产生显著增加效果.5 酯类在胃肠道脂解太快有时会引发药品沉淀,这是因为在药品溶解前脂解产物已被吸收.所以在配方中应选择合适表活剂和油脂来控制脂解速率.比如:中链脂肪酸甘油三酯本身和混合少许长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯含有降低酯水解性质.6 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定.植物油中所含脂肪酸百分比比较油类C12.0C14.0C16.0C18.0C18.1C18.2C18.3C20.0豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.330.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8l 配方中其它溶剂为了使药品分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药品在胃肠液中均匀分散和预防油相和水相分离。通常使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方515。极少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。PH稳定剂： 包含柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择标准：1. 安全适适用于人用2. 尽可能选择药典辅料3. 每批之间质量要恒定4. 严格按标准检验5. 严格控制杂质6. 易于生产，易于放大7. 和明胶有相容性溶解度试验l 常规法将过量药品粉末加到含有250毫升溶液500毫升烧瓶中，于37下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸收2毫升溶液，过滤后必需时要合适稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 简化常规法将过量药品粉末加到含有5毫升油或混合液试管中，于室温下连续振摇2448小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。l 加速法将过量药品粉末加到含有10毫升溶液容器中，缓慢加热容器，直到药品全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需温度时，小心吸收上清液过滤后必需时合适稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。估计药品在混合溶液中溶解度在处方设计时，假如药品溶解度很小，达不四处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为f共溶剂体系：logCsflogCc（1f）logCwflog（Cc/Cw）logCwCs=药品在混合溶液中溶解度F共溶剂容量百分比Cc药品在共溶剂中溶解度Cw药品在水中溶解度依据药品溶解度，由该方程能够得到一系列理论配比处方，这就加紧了处方筛选进程，但理论处方还要由试验来证实。假如共溶剂含量很高或药品P值较小时，以上方程计算结果有较大偏差，所以还可利用文件中P值来估计药品在混合液中溶解度：logCslogCwf（0.89logP0.03）配方中溶剂和助溶剂配比优化若溶剂体系中含有两个以上溶剂，则用下式： 经验公式：logCslogCwfn*log（Ccn/Cw）/100Cs药品预想剂量（mg/ml）Cw药品在水中溶解度F不一样共溶剂在配方中百分比N共溶剂数目Cc药品在共溶剂中溶解度举例略软胶囊配方设计时关键参数1 最大载药量2 药液分散性3 药液中油脂性质和用量4 表活剂性质5 药品释放速率分析方法建立l UV只适适用于药品水溶液和溶出速率测定。l HPLC观察药品在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中溶解度，并以此作为药品提取溶媒和配制流动相依据。口服药品剂型设计1 药品和辅料理化性质2 药品药动学和药效学3 生产可能性4 价格可接收性5 易于注册l 药品物理特征1 药品溶解度 在植物油中溶解度 在矿物油中溶解度 在中链甘油三酯中溶解度 在聚乙二醇（PEG400600）中溶解度 在非甘油三酯有机溶媒中溶解度 在0.1N HCl（pH12）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中溶解度 在助溶剂中溶解度测定药品溶解度温度： 4所得到饱和浓度是药品物理稳定性依据 37所得到数据是药品在体内溶解吸收依据 室温（2025）分析测定依据2 药品多晶型3 粒度分布4 疏松密度和压紧密度5 熔点6 晶型7 分配系数8 解离常数（pKa）9 潮解性 10挥发性l 化学特征1 药品判别 红外 紫外 TLC 热分析（DSC） 折光系数2 含量测定（UV和HPLC）3 异构体测定4 杂质分析l 破坏性试验（固态和液态）1 温度2 酸（盐酸）3 碱（氢氧化钠）4 光（UV）5 湿度6 氧（H2O2）油质药液l 软胶囊油质药液成份组成：脂溶性药品、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。l 油质填充药液物理性质1 粘度不能太高，要确保药液在35时易于流动（生产时易泵出）2 含水量不能过高（最好为34）3 密度（用于脱气控制指标）4 PH（范围在3.07.5）5 药品均匀性l 软胶囊中药品溶媒选择1 常见和水不溶性油类精练植物油：包含分馏可可油（Migylol812和813）和纯化花生油 常见植物油以下：a) 分馏可可油（Migylol812和813）b) 纯化花生油花生油在10左右展现絮状，然后凝固成膏状。所以在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一原因。c) 大豆油大豆油是常选择长链脂肪酸三甘油酯油，而常见Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯油混适用，有时能达成很好效果。d) 玉米油e) 向日葵子油f) 橄榄油g) 棕榈油h) 菜籽油i) 芝麻油j) 棉籽油k) 蓖麻油l) 薄荷油中级脂肪酸甘油酯常见合成油：中长链甘油三酯或甘油二酯，常见为葵酸和辛酸甘油三酯。脂肪酸常见脂肪酸：a）油酸b）亚麻酸c）亚油酸d）硬脂酸（18C）e）月桂酸（12C）f）棕榈酸（16C）g）葵酸h）辛酸常见脂肪酸首选油酸。矿物油油选择关键取决于药品在油中溶解度2 和水互溶溶媒聚乙二醇（PEG200600）丙二醇（PG）乙醇（99.5）甘油非离子表面活性剂l 油类和表活剂在配方中常见浓度成份通常适用比较适用最适用能消化油109020602545亲水性表活剂106025603045亲油性表活剂56010452040这一配方组成对logP大于2水难溶性药品效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解抑制作用；或选择对脂解没有抑制作用亲水性表活剂，也能增加药品生物利用度。所以，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身和混合液性质、组成，对生物利用度影响和生产成本。l 二次方程模型logS1X1+2X2+3X3+4X4+5X5+6X6+S药品在混合液中溶解度X1=溶剂1容积百分比X2=溶剂2容积百分比X3=溶剂3容积百分比X4=溶剂1和溶剂2相互作用X5=溶剂1和溶剂3相互作用X6=溶剂2和溶剂3相互作用=回归系数=随机误差计算：用软件包SAS进行逐层回归法计算l 药品油/水分配系数计算药品极性或亲酯性最常见方法是测量药品油/水分配系数（Po/w）。Po/w药品在油中浓度/药品在水中浓度测定方法：A）摇瓶法将溶有一定量药品水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于rmp离心15分钟，然后用合适方法测定药品在水相中浓度（Cw）。设定水相中原来药品浓度为C-Cw，分配系数为Po/w（C-Cw）/CwB）HPLC法因为摇瓶法速度慢，重现性差。所以可选择HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数原理为：药品油/水分配系数（P）和容量因子（K）呈线性关系：logPalogkck（tRt0）/t0式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药品保留时间。选一组已知P值同系物，测定tR，计算k，就能够建立logP和log k线性关系方程，从而求得a和c。优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。C) TLC法和HPLC法相同，它是依据药品比移值Rf和药品在该系统中分配系数P关系来测定。LogPRmlogKRmlog（1Rf）/Rf式中k为常数，Rf为比移值。由试验数据建立线性方程后，如测得药品Rf值，就能够求出P值。为了降低较高脂溶性药品P值误差，能够将油相和水相百分比从1:1降至1:4或1:9，从而提升药品在水相中溶解度。若油相和水相百分比为1:9，分配系数用下式计算： P（10C-Cw）/Cw在测定药品油/水分配系数时，多选择正辛醇为油相。软胶囊药液测定l 溶解性测定将配好药液放入0、5、25和40环境中观察7天时间，看有没有沉淀和浑浊生成，并测定药品含量改变。l 目测检验将0.2ml药液加到含有300ml水烧杯中，将水浴温度调到37,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状乳液，该配方则为好配方。若极难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分百分比不佳，需要重新配比。全部观察反复两遍，以确保其重现性。l 乳滴粒度将一定量药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液溶出速率瓶中，在37下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴大小。粒度最好范围为：100250nm。或将10微升油液加入10毫升水中，然后测定水溶液中油滴粒度。l 初步加速稳定性试验A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药品含量改变及空白液改变。B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药品含量及空白液改变。C 将药液和空白液开口平行放置于40和75相对湿度恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药品含量和空白液改变。l 药品和明胶相容性测定A 将药品和明胶混合液密封后置于60或80烘箱中，于一周和两周时取样测定药品含量改变及降解产物改变。B 将药品和明胶混合液密封后置于40和75相对湿度烘箱中，于一月和三月时取样测定药品含量改变及降解产物改变。初步生物利用度或生物等效性测定当稳定配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有药品剂型进行比较。最好应测试三个不一样配方。1 动物选择：大鼠、家兔或狗2 数量：随机取样，每组三至六只3 生物等效性比较：A 和相同剂型对照品相比a) 相同活性成份b) 相同浓度c) 相同剂型d) 相同给药路径B 和不一样剂型对照品相比1）相同活性成份2）不一样浓度3）不一样剂型4) 相同给药路径4 对照品选择A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一对照品B 若市场上有两个以上产品，则选专利药为对照品C 若市场上产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品5 生物利用度测定若市场上无适宜剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而试验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药品生物利用度。F（口服AUC/静注AUC）（静注剂量/口服剂量）1006 取样间隔和时限A 在血药浓度上升期即药品吸收相要有足够时间点B 在预期最大血药浓度（Cmax）范围有足够时间点C 在药品消除相有足够时间点D 取样时间应最少为药品或药品代谢产物半衰期三倍7 样品处理，储存和分析血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运输到80以下保留。血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药品及其代谢产物。8 生物测定方法认证A 正确性B 正确性C 线性范围D 特异性E 敏感性F 回收率G 稳定性9 试验数据处理A 对数转换B 方差分析C 所试药液和对照品平均值之差D 动物组内差异E 90置信限范围（80125）F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2注意事项1.通常药品可能吸水，往往会引发软胶囊壳中水分发生改变，若药品是亲水性，应使药品保持5水。l 药液中含水分超出20或含低分子量和水相互混溶溶剂，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，所以药液若含有大量以上溶剂，则不宜制成软胶囊。l 药液pH应控制在2.57.5之间，不然软胶囊在储存期间可因明胶酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊崩解。l 软胶囊原料明胶中铁含量不能超出0.0015，以免对铁敏感药品产生变质。2.在使用PEG作为药品溶媒时，因为PEG吸收软胶囊壳中水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入510甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，极难崩解。若加入少许甘油或丙二醇，则胶壳塑化得到改善，其崩解时间符合要求。3.难溶于水药品用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中药品是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应影响，所以产生较高生物利用度。吐温80等含聚氧乙烯表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用缺点，所以应控制其浓度，或用安全聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。4.药品可做成混悬液后再制成软胶囊，但药品粉末最少过80目筛。混悬液分散介质常见植物油或PEG400，还应加入助悬剂。软胶囊混悬药液配方设计对有些药品可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，含有16个碳脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。l 助悬剂常见助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75麦芽糖浆，吐温80，羧甲基纤维素。混悬药液应含有良好流动性，和物理和化学稳定性。软胶囊容积要求尽可能小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊大小可用“基质吸附率”来表示，即1克固体药品制成填充软胶囊混悬液时所需液体基质克数。影响固体药品基质吸附率原因有药品粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率基质重/固体药品重基质吸附率可经过测定混悬液比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬液后，用真空脱气，测定混悬液比重。所测混悬液倒数即该混悬液基质吸附率。混悬液基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊体积就越大。l 润湿剂对于乙二醇和非离子型基质，极少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不能使药品固体完全润湿。在油中含23大豆磷脂是最理想润湿剂。l 混悬稳定剂配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以预防混悬固体沉淀并保持其均匀。常见混悬稳定剂及其常见浓度以下：品 名油基质浓度品 名非油基质浓度蜂蜡5PEG4000115固体石蜡5PEG6000115混合蜡1030固体非离子表活剂10单硬脂酸铝35固体乙二醇脂类10乙基纤维素100cps510乙酰单油酸酯5对难溶于水，很亲油药品采取油性基质混悬剂型。检验混悬液生产适用性用10毫升注射器针筒抽吸一定量混悬液，针头号相当于混悬液中药品颗粒210倍。在推出溶液时，观察针头有没有堵塞。软胶囊壳l 软胶囊壳配方组成：明胶 4070 基质甘油（85） 1025 增塑剂（软化剂）山梨醇（70） 515 增塑剂水 2040 溶剂对羟基苯甲酸甲酯 1.6 防腐剂对羟基苯甲酸丙酯 0.04 防腐剂二氧化钛 0.21.2 遮蔽剂奎林黄 0.0150.3黄色素专利兰 0.0150.02蓝色素Canthaxanthin QS 红色素氧化铁黄 QS 黄色素氧化铁红 QS 红色素蔗糖 5 甜味剂，硬度调整剂（口嚼软胶囊）乙基香兰醛 0.1 矫味剂邻苯二甲酸醋酸纤维 4 肠溶材料富马酸 0.11.0 促进胶囊崩解剂，预防明胶被醛类鞣化变软磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH，并预防湿度对药品影响软胶囊基础配方明胶 47甘油 15水 38将以上成份混合，并加热到60，搅拌至生成均匀溶液。以上组分和配比应依据所填充不一样药品和所用溶液而调整。明胶：明胶是软胶囊壳关键成份之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在pH79之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮碱解而制成，其等电点在pH4.75.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。其6.67水溶液在60粘度应为4.34.7mPa，12.5水溶液在60粘度应为18.520.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成软胶囊壳会过于粗糙。当明胶粘度低时，可经过增加明胶量和降低水量来调整软胶囊壳配比而达成标准生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。明胶凝胶强度通常在150250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规封口温度，干燥时间要长，所制成软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规封口温度，干燥时间缩短，制成胶囊异常坚硬和易碎。当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度明胶，并修改标准软胶囊配方，使其中水百分比降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多水分，改善药品化学和物理稳定性。增塑剂：软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常见增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可经过调整增塑剂量而改变软胶囊壳软硬度。水：软胶囊壳中水分是帮助软胶囊壳在和胃肠道中胃肠液接触时快速崩解。l 软胶囊壳弹性和硬度：软胶囊壳弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间重量比。而明胶和增塑剂重量比决定软胶囊壳硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就轻易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。当干增塑剂量和干明胶量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂量和干明胶量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂量和干明胶量比为0.40.6比1时，同时水于干明胶重量比为1比1时，软胶囊壳硬度最好。在软胶囊壳干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中百分比增加了，但增塑剂对明胶本身百分比未变。通常增塑剂和明胶比为0.30.5比1，制成软胶囊壳适适用于药液为油脂软胶囊。若增塑剂和明胶比为0.40.6比1，制成软胶囊壳适适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质软胶囊，若增塑剂和明胶比为0.61比1，制成软胶囊壳适适用于药液为和水混溶溶液为基质软胶囊。阴道用软胶囊因为软胶囊壳熔点很关键，所以，它要求增塑剂和明胶之比为1.5比1。l 软胶囊壳脆碎化当药液含有吸湿性时，药液不停从软胶囊壳中吸收水分，造成软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂和明胶百分比减小，软胶囊里硬度增加，造成脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞缓冲力降低，所以，在运输和携带时常常发觉胶囊破碎。为了避免软胶囊壳脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定百分比（515）混合增塑剂。同时药液中也可加入适量甘油，山梨醇或丙二醇。混合增塑剂配方百分比：D山梨醇 2546脱水山梨醇 2030甘露糖醇 510麦芽糖 1015水 1320举例：原始配方： 软胶囊壳 明胶 42.06 甘油 24.31 水 33.64 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 PEG400 96.08稳定性研究发觉：在25、30、40储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。改善配方： 软胶囊壳 明胶 40.67 甘油 18.02 混合增塑剂 7.53 水 33.58 药液 Temazepam （安定剂） 3.92 甘油 5.0 PEG 400 90.2 水 0.38软胶囊分别在25、30、40中储存3个月后，软胶囊壳硬度无显著改变。l 对照品检验若所研发产品为仿制药，则应对对照品进行以下检验，以求所研发产品和对照品相一致。检验项目：1 外观2 软胶囊壳粘度3 软胶囊壳水分4 软胶囊壳湿重5 填充液重量6 填充液水分7 软胶囊壳厚度8 软胶囊硬度9 重量均匀度10 含量均匀度11 崩解时间12 溶出速率13 含量14 填充物粘度15 抗氧化剂含量16 填充液比重17 填充液pH18 杂质或降解产物生 产l 生产设备选择和准备1）药液配方和软胶囊壳配方确定后，应确定软胶囊大小和形状，如圆形、椭圆形或拉长椭圆形，旋转模具决定最终产品大小和形状，应依据此考虑所需生产设备。2）纯化水：水纯度和质量对于药品成品质量连续性很关键。应用一样质量水贯穿于配方筛选，试验室小试，生产过程优化，中试，生产过程验证和最终生产。3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水pH连续性，不然结果将出现偏差。4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）低质量水，则在中试时将会出现和小试产品偏差。反之，在R&D阶段若使用比生产用水质量更高水，则在生产时会出现pH、微生物等稳定性数据或杂质等参数不稳定。所以从配方筛选到正式生产，所用水物理、化学、微生物标准应保持一致。l 包装材料选择若产品为仿制药，应选择和对照品相一致包装材料。若没有对应包材，软胶囊最好选择玻璃瓶，或HDPE或HDPP热塑料包装瓶或双铝气泡眼包装。对包材要求：1 防护性：遮光、防潮、防氧2 相容性：包材和药品无任何相互作用3 安全性：应该安全并符正当定要求4 适用性：适合于该产品包装，便于机械化操作，便于病人携带。5 性能可靠性：符合全部指标参数，符合药典所要求对光透射和水蒸气穿透要求6 可加工性：能罐装、密封7 产品可见性8 价格光透射试验 水蒸气穿透试验不一样气泡眼包材阻断水蒸气比较：材 料水蒸气穿透率（g/m2/24h）60um PVC/45um铝箔/25um酰胺0.0075um UltRx3000/200um PVC0.0851um UltRx/200um PVC0.1123um SupRx900/200um PVC