病原微生物在儿童川崎病中的免疫作用机制研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学病原微生物在儿童川崎病中的免疫作用机制研究进展伍鑫茹王美芬(.昆明医科大学儿科学昆明 .昆明市儿童医院感染一科昆明):/基金项目:云南省兴滇英才支持计划“医疗卫生人才”专项(云党人才办 号)昆明市“春城计划”高层次人才春城名医专项()昆明市卫生科技人才培养项目医学科技领军人才培养计划(领军)通信作者:王美芬:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:川崎病病因复杂可能与感染、免疫及遗传易感性相关病原微生物感染是川崎病发病的触发因素之一由于超抗原和细胞因子的产生病原微生物感染可引发机体免疫功能紊乱并释放炎症因子导致川崎病冠状动脉病变程度及风险增加 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 型、肠道病毒、细菌、肺炎支原体等均可诱发机体产生与川崎病临床特征类似的急性发热性疾病导致临床鉴别困难 目前关于诱发川崎病的病原微生物尚未完全阐明川崎病的诊断和治疗仍存在挑战 未来深入研究病原微生物在儿童川崎病中的免疫作用机制可以为疾病的治疗提供新思路关键词:川崎病病原微生物病毒细菌肺炎支原体 .:.:.:川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征是一种好发于 岁以下儿童的多因素协同作用的全身性急性发热性疾病也是一种累及全身中小动脉的临床综合征其病因目前尚未明确 研究发现 未经治疗的川崎病患者会出现冠状动脉病变()且在诊断川崎病时约的患者存在左心室扩大伴收缩功能障碍这也是导致儿童后天性心脏病最常见的原因 川崎病的发生与感染、免疫及遗传易感性等有关川崎病合并感染患者可出现免疫功能紊乱导致 的医学综述 年 月第 卷第 期 发生风险增加、采用第 次静脉注射人免疫球蛋白()治疗的概率升高、患者恢复时间延长 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 型()感染相关儿童多系统炎症综合征()、肠道病毒感染相关手足口病、细菌感染相关中毒性休克综合征()等发热性疾病与川崎病或川崎病休克综合征()的临床表现类似导致临床鉴别诊断困难 现就病原微生物在儿童川崎病中的免疫作用机制予以综述 病毒感染与川崎病川崎病发病与病毒感染存在相关性其中以冠状病毒、肠道病毒、腺病毒、人鼻病毒等最常见川崎病患儿感染病毒后机体免疫系统高度活化从而引发免疫损伤性血管炎导致血管内皮损伤和功能障碍促使川崎病患者出现冠状动脉扩张、冠状动脉瘤及冠状动脉狭窄等病情进展可导致动脉瘤出现血栓促进心肌梗死、缺血性心脏病甚至猝死的发生 研究发现川崎病的发生与、肠道病毒感染的发病率呈正相关 在川崎病急性期病毒阳性检出率高达.其中肠道病毒约占.与川崎病.的致病特点 通过与人类宿主细胞表面的血管紧张素转换酶()受体结合进入细胞并利用宿主细胞进行复制最后由感染的宿主细胞释放出来 感染可引起患者外周血 和 细胞数量明显减少且 的 蛋白具有抑制宿主免疫的功能可导致高水平的病毒复制进而引发细胞炎症和肺组织损伤 感染导致的“细胞因子风暴”不仅会损伤人体器官还可激活免疫系统并诱导细胞因子表达而细胞因子可通过激活 氨基端激酶通路等下游信号促进 的转录和表达进而促进病毒感染和传播 川崎病合并其感染最终导致血管内皮损伤并释放白细胞介素()、粒细胞集落刺激因子、干扰素诱导蛋白、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎症蛋白 和肿瘤坏死因子 等促炎性细胞因子.与川崎病的关系 是肾素血管紧张素系统的负调节因子可将血管紧张素转换为血管紧张素 从而对抗血管紧张素的血管收缩作用参与心脏功能 可在多种组织器官中表达且在心血管疾病患者中高表达 心血管系统中的 表达下调也可促进内皮功能障碍和炎症 血管内皮可调节血管张力、维持血管原位生长内皮功能障碍是微血管功能障碍的主要决定因素通过促使血管由正常形态转向过度收缩导致器官缺血、炎症伴相关组织水肿和促凝状态 研究发现新型冠状病毒肺炎患者的内皮细胞存在病毒成分感染可促进心脏、肾脏、肺、肝脏及小肠等器官中的血管内膜炎症且可能与病毒参与宿主炎症反应相关 另有研究显示 在川崎病儿童中表达下调应用 治疗后其活性显著增强 由此推测 通过与 结合引发川崎病血管内皮损伤进而导致冠状动脉损伤.与川崎病 是 发生后在儿童患者中发现的一种类似川崎病的新型临床综合征与典型川崎病相比 更易出现多系统功能受累尤其是心功能障碍和消化道症状此外 患者炎症因子水平、心肌损伤指标升高更显著同时 病情危重可在短时间内快速进展并恶化 等通过分析 例 患者的临床特征发现 例患者出现了左心室功能障碍相关性休克在 例行心脏彩色多普勒超声检查的患者中有 例患者出现 其中有 例患者符合川崎病的诊断标准提示 与川崎病存在相似性 但 与川崎病也存在免疫病理差异如 表达在川崎病中显著上调但在 中其表达显著下调 此外在 中巨噬细胞炎症蛋白、肿瘤坏死因子 和 等促炎性细胞因子水平更高嗜酸粒细胞减少症和心肌功能降低的发生率显著升高 患者的发病年龄较川崎病患者(中位年龄为 岁)更高其转氨酶水平较川崎病患者显著升高同时其白细胞、淋巴细胞水平、血小板计数、红细胞沉降率、贫血发生率、心脏射血分数均较川崎病患者显著降低 医学综述 年 月第 卷第 期 患者发生严重心肌炎、心包炎的概率更高细胞因子风暴更常见临床常表现为心力衰竭、重症肺炎、肾功能损伤以及消化系统、神经系统受累等.肠道病毒与川崎病川崎病发病有一定季节性冬、夏季为发病高峰肠道病毒在夏季最流行与川崎病的流行季节存在重合 一项针对健康儿童的队列研究发现肠道病毒感染队列的川崎病累积发生率显著高于非肠道病毒感染队列其川崎病的总体发生率较非肠道病毒感染队列高 且肠道病毒相关性脑膜炎、疱疹性咽峡炎和手足口病所致的川崎病发生风险相对较高 等研究发现川崎病住院人数减少与肠道病毒感染率降低呈正相关表明川崎病与肠道病毒感染存在季节性和高峰年龄的重叠但其具体机制目前尚未明确可能与肠道病毒感染引发的炎症因子风暴相关肠道病毒是引发手足口病的病原体 在大规模手足口病暴发的年份川崎病也出现一个发病高峰 近年的研究显示在手足口病合并川崎病的病例中以合并脑炎的重症病例为主且川崎病多表现为不完全性川崎病以及对 治疗不敏感易产生冠状动脉损伤 川崎病患者可能首先感染肠道病毒进而导致手足口病发生病毒进入患者机体后形成超抗原并产生型变态反应导致血管炎性改变进而导致川崎病发生另一方面由于川崎病与手足口病好发部位存在重叠均可出现在四肢肢端、口腔黏膜交界等处导致手足口病合并川崎病患者皮损范围较大部分皮损不典型 因此在重症手足口病患者中应额外关注其是否合并川崎病 细菌感染与川崎病细菌感染在川崎病患者中的比例较高且血培养阳性患者 的发生率显著升高 许会卿和朱利华检测 例川崎病患者的病原微生物结果发现 例患者伴呼吸道感染在检出的病原中肺炎链球菌约占.、溶血性链球菌约占.、金黄色葡萄球菌约占.另有研究显示金黄色葡萄球菌、链球菌属等可通过产生超抗原引发机体炎症反应进而导致川崎病发生.超抗原与川崎病微生物超抗原具有可绕过常规主要组织相容性复合体限制性抗原加工机制的能力 在细胞外超抗原可在远离常规肽结合位点处直接与主要组织相容性复合体类分子和 细胞受体结合在 细胞受体上其结合位点是 链的可变区(区)超抗原可通过刺激 的初始淋巴细胞池诱导淋巴细胞组成的整体变化导致细胞因子释放而促炎性细胞因子的过度释放是 与川崎病临床表现和免疫学特征出现的原因 推测其发病过程可能为:产毒素微生物定植于易感宿主的黏膜在缺乏针对毒素抗体的宿主中毒素被吸收并选择性刺激 细胞免疫刺激的级联反应可增加活化的辅助性 细胞、细胞和单核巨噬细胞数量导致细胞因子水平升高而升高的细胞因子水平可产热从而提高急性期反应物水平此外升高的细胞因子水平还可导致内皮细胞表面的新抗原表达使其易形成血栓且易受到白细胞和细胞毒性抗体的攻击最终导致血管损伤 可通过超抗原机制改变免疫应答从而产生对细菌毒素的被动免疫最终通过去除免疫触发物减少免疫活化.金黄色葡萄球菌与川崎病金黄色葡萄球菌是人类化脓性感染中最常见的病原菌包含 多种致病性抗原其中以葡萄球菌 蛋白()较重要 可与免疫球蛋白()结合形成抗原抗体复合物具有激活补体、抗吞噬、促细胞分裂、引发超敏反应及损伤血小板等作用并具有超抗原特性其致病力主要取决于其产生的毒素和侵袭性酶在川崎病中产生作用的毒素主要为葡萄球菌肠毒素()、毒素 ()等 李晓辉等比较川崎病患者、急性感染性患者及健康对照者的血清、水平结果发现川崎病患者的 水平显著高于急性感染性患者和健康对照者 水平显著高于健康对照者表明产生、等超抗原的金黄色葡萄球菌感染和(或)定植与川崎病的发生可能存在相关性 等检测 例 月龄川崎病患儿与 例 月龄川崎病患儿母亲的、链球菌致热外毒素()和 等超抗原的 抗体滴度结果显示在 种抗超抗原中仅发现 的显著差异川崎病患儿高抗 滴度的比例显著高于对照组(例因呼吸道、肠道或泌尿道感染就诊或住院的医学综述 年 月第 卷第 期 月龄婴儿)川崎病患儿母亲的平均抗 滴度显著低于健康成年对照者表明 月龄以下患儿川崎病的发生可能与 有关 等检测 例川崎病患者发病 的 份血清与 份健康儿童血清、和 的 和 抗体滴度结果显示在整个疾病周期中 种超抗原的 抗体水平不同程度的显著升高表明多种微生物毒素参与川崎病的发病机制考虑川崎病可能由其触发的免疫应答引发.化脓性链球菌与川崎病化脓性链球菌的侵袭力较强除细胞壁成分外还可产生多种外毒素和细胞酶与川崎病相关的主要是具有超抗原特性的 抗原性强、有致死性、致热性 等分析 例急性期川崎病患儿与 名健康对照儿童的血液样本结果发现川崎病急性期患儿携带的 和 细胞扩增与 体外刺激得到的健康对照儿童外周血 淋巴细胞的扩增一致表明川崎病与链球菌感染具有一定相关性 等检测 例大于 月龄的急性期川崎病患儿与 例年龄匹配的健康儿童血清、和 等超抗原的 滴度结果显示急性期川崎病患儿的 滴度显著高于健康儿童且川崎病患儿 滴度与发病天数呈显著正相关此外 月龄以上川崎病患儿血清抗超抗原抗体滴度高于 月龄以下川崎病患儿提示川崎病患儿与链球菌感染存在时间相关性 可能参与 月龄儿童川崎病的发生.与川崎病 是一种由多种致病菌、病毒感染释放的毒素所致的严重威胁生命的综合征 以休克为主要表现由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌的超抗原等急性外毒素介导而引发 与 的休克、发热和皮疹等临床表现相似但临床治疗方法不同适当的抗菌治疗、积极的液体复苏和血管加压药治疗可稳定 患者的血流动力学而 患者需及时行 治疗并完善超声心动图 等报道 例儿童化脓性链球菌性肺炎两者分别诊断为川崎病和 均表现为皮疹、四肢末端改变等症状以及白细胞计数升高等实验室指标改变最终通过 与血清检测出链球菌毒素确诊 因此早期识别川崎病与 在临床中具有重要意义 研究发现在川崎病或 患病 年内患者急性感染期 等促炎性细胞因子水平显著升高且曾患川崎病与 个体的抗炎反应减少、促炎反应增加表明川崎病与 存在相同的潜在免疫易感性或固有免疫记忆 另有研究显示 较 患者发病年龄更小、血红蛋白水平更低、血小板计数升高但 患者的肌酐水平高于 患者在心脏影像学方面 患者存在显著的二三尖瓣反流、瓣膜炎、左心室功能障碍和心包积液等而 也更常见于 患者 因此超声心动图可作为早期鉴别 与 的敏感方法可用于评估瓣膜炎、心肌抑制或冠状动脉受累 肺炎支原体与川崎病肺炎支原体()作为儿童呼吸道感染的常见病原体除主要损伤呼吸系统外还可累及多个系统引发肺外并发症其也可扩散至外周血单核细胞并定位于动脉在动脉中感染内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞导致血管变化 自 年新冠疫情暴发以来川崎病发病率逐渐升高并伴有 感染因此川崎病合并 感染可能影响疾病的严重程度、预后和治疗 当川崎病合并 感染时多种炎症细胞因子被激活、相关蛋白酶异常表达 感染与原发炎症损害叠加可进一步损伤血管内皮细胞导致 发生率显著升高川崎病患者 无应答的风险显著增加进而影响患者预后 且合并 感染川崎病患者的年龄高于未合并感染川崎病患者合并 感染川崎病患者发热时间更长、四肢末端改变更显著川崎病合并 感染可作为 的预测因素 经大环内酯类药物治疗后与未合并 感染川崎病患儿相比合并 感染川崎病患儿 的恢复时间显著缩短考虑可能与大环内酯类药物的抗菌作用、免疫调节作用有关 因此在川崎病患病早期完成 病原检测及抗 治疗具有重要意义 此外川崎病合并 感染时、肿瘤坏死因子 等促炎性细胞因子表达显著上调进而趋化并激活免疫细胞加重血管炎性损害动态监测川崎病合并 感染患者的血清炎症因子水平可为早期防治 发生提供参考 脂蛋白相关磷脂酶 是一种具有较强促炎作用的医学综述 年 月第 卷第 期 新兴生物标志物也是动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成的独立风险预测因子合并 感染时脂蛋白相关磷脂酶 水平升高有助于预测川崎病患者心脏病变 小 结病毒、细菌、非典型病原体等可能是川崎病的诱发因素当临床中出现类似急性发热性疾病时应及时完善相关检查避免漏诊、误诊而通过及时抗感染、治疗及阿司匹林等药物治疗可减轻血管炎性表现积极防止 的发生发展 目前川崎病尚无明确诱因关于川崎病与感染的特异性也仍需进一步研究明确 未来进一步探究川崎病的治疗及预防措施具有重要的临床价值参考文献 .():.袁时健孔玉洁董湘玉.川崎病及所致冠状动脉病变病因与发病机制研究进展.中国医药():.中华医学会儿科学分会心血管学组中华医学会儿科学分会风湿学组中华医学会儿科学分会免疫学组等.川崎病诊断和急性期治疗专家共识.中华儿科杂志():.赖来清张宙郭惠娴等.常见非细菌性病原微生物感染对川崎病的影响.中华生物医学工程杂志():.():.:.():.:.():.:.():.():.()():.贾尝钱范宇诸葛颖芝等.川崎病与新型冠状病毒感染.温州医科大学学报():.():.()():.():.():./.():.万根平顾晓琼曾华松等.基因多态性及血清 水平与儿童川崎病相关性.广东医学():.().()():.():.():.():.():.():.():.:医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.():.张远达李荣敏冀超玉等.手足口病合并川崎病 例临床分析.临床儿科杂志():.冯媛李丹张翠等.感染致手足口病合并川崎病 例临床分析.临床医学研究与实践():.刘伟陈学军.合并手足口病的川崎病 例报告.实用医院临床杂志():.陈小燕李文菊李文莲.儿童川崎病、细菌感染、细胞因子及免疫球蛋白的相关性研究.健康之家():.许会卿朱利华.川崎病患儿 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