SOX2、CARM1在子宫内膜样腺癌Ⅰ期组织中的表达及其意义.pdf

论著S O X、C A RM 在子宫内膜样腺癌期组织中的表达及其意义闫瑞娟张林燕(巴彦淖尔市医院妇科,内蒙古巴彦淖尔 ;内蒙古医科大学附属医院妇产科,内蒙古呼和浩特 )摘要【目的】探讨S OX 和C A RM 在子宫内膜样腺癌期组织中的表达及其意义.【方法】收集 年月至 年 月内蒙古医科大学附属医院妇科收治的因高中分化子宫内膜样腺癌行全子宫双附件切除术患者的癌组织病理石蜡标本(观察组)和因子宫肌瘤、子宫腺肌症等良性疾病行子宫全切术患者的增生期子宫内膜病理石蜡标本(对照组).采用免疫组化S P法检测两组相关基因簇(S O X)蛋白和精氨酸甲基转移酶(C A RM)蛋白表达水平并比较.【结果】观察组S O X 蛋白、C A RM 蛋白阳性表达率显著高于对照组,差异有统计学意义(P).在子宫内膜样腺癌中,S OX 与C A RM 蛋白阳性表达均与组织学分化有关(P);与患者年龄、F I G O分期以及C A 值无关(P).S OX 蛋白与C A RM 蛋白在子宫内膜样腺癌中的表达呈正相关(P ).【结论】高表达的S OX 蛋白与C A RM 蛋白可能参与子宫内膜样腺癌的发病过程,二者协同促进子宫内膜样腺癌的发生与发展,在中分化组织中呈高表达状态,可能是导致子宫内膜样腺癌恶性行为的因素.关键词子宫内膜肿瘤/病理学;S OX B 转录因子类T h eE x p r e s s i o na n dC l i n i c a l S i g n i f i c a n c e o f S O X a n dC A RM i nS t a g e E n d o m e t r i o i dA d e n o c a r c i n o m a Y AN R u i j u a n,ZHANGL i n y a n(D e p a r t m e n to fG y n a e c o l o g y,t h eB a y a n n a o e rH o s p i t a l,)A b s t r a c t【O b j e c t i v e】T oe x p l o r e t h e e x p r e s s i o na n dc l i n i c a l s i g n i f i c a n c eo fS OX a n dC A RM i ns t a g ee n d o m e t r i a l a d e n o c a r c i n o m at i s s u e【M e t h o d s】P a t h o l o g i c a l p a r a f f i ns p e c i m e n so f c a n c e r t i s s u e f r o mp a t i e n t sw i t ht o t a l h y s t e r e c t o m yf o rh i g ha n dm e d i u md i f f e r e n t i a t e de n d o m e t r i o i da d e n o c a r c i n o m a,w h oa d m i t t e dt ot h eD e p a r t m e n to fG y n e c o l o g ya t t h eA f f i l i a t e dH o s p i t a l o f I n n e rM o n g o l i aM e d i c a lU n i v e r s i t y f r o mJ a n u a r y t oD e c e m b e r ,w e r ee n r o l l e d i nt h eo b s e r v a t i o ng r o u p W h i l ep r o l i f e r a t i v ee n d o m e t r i a lp a t h o l o g i c a lp a r a f f i ns p e c i m e n sf r o mp a t i e n t sw h ou n d e r w e n t t o t a l h y s t e r e c t o m yd u et ob e n i g nd i s e a s e ss u c ha su t e r i n ef i b r o i d sa n da d e n o m y o s i sw e r er e c r u i t e d i nt h ec o n t r o l g r o u p I mm u n o h i s t o c h e m i c a lS Pm e t h o dw a su s e dt od e t e c t t h ee x p r e s s i o nl e v e l so fS O X p r o t e i na n dC A RM p r o t e i ni nt w og r o u p sa n dt h er e s u l t sw e r ec o m p a r e db e t w e e nt h et w og r o u p s【R e s u l t s】T h ep o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e so f b o t hS O X p r o t e i na n dC A RM p r o t e i n i n t h e o b s e r v a t i o ng r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yh i g h e r t h a nt h o s e i nt h ec o n t r o l g r o u p,w i t has t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n td i f f e r e n c e(P)T h ep o s i t i v ee x p r e s s i o no fS O X a n dC A RM p r o t e i nw a s r e l a t e d t oh i s t o l o g i c a l d i f f e r e n t i a t i o n i ne n d o m e t r i o i da d e n o c a r c i n o m a(P)H o w e v e r,t h e i re x p r e s s i o nw a sn o tr e l a t e dt op a t i e n t s a g e,I n t e r n a t i o n a lF e d e r a t i o no fG y n e c o l o g ya n dO b s t e t r i c s(F I GO)a n dC A v a l u e(P)T h e r ew a sas i g n i f i c a n tp o s i t i v e c o r r e l a t i o nb e t w e e nS OX a n dC A RM p r o t e i ne x p r e s s i o n i n i ne n d o m e t r i o i da d e n o c a r c i n o m a(P )【C o n c l u s i o n】H i g h l ye x p r e s s e dS O X p r o t e i na n dC A RM p r o t e i nm a yb e i n v o l v e d i nt h ep a t h o g e n e s i so f e n d o m e t r i o i da d e n o c a r c i n o m a T h e t w os y n e r g i s t i c a l l yp r o m o t et h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n to fe n d o m e t r i o i da d e n o c a r c i n o m a T h eh i g h e re x p r e s s i o nl e v e l o fS O X a n dC A RM w a sf o u n di n m o d e r a t e l yd i f f e r e n t i a t e dE A Cc o m p a r e dt ow e l ld i f f e r e n t i a t e do n e s,w h i c hm a yb en o v e l f a c t o r s t h a t c a u s em a l i g n a n tb e h a v i o r K e yw o r d sE n d o m e t r i a lN e o p l a s m s/P A;S O X B T r a n s c r i p t i o nF a c t o r s 中图分类号R 文献标识码Ad o i:/j i s s n 文章编号 ()医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,J a n ,V o l ,N o 通讯作者,E m a i l:z h a n g l i n y a n c o m子宫内膜癌在中国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位,且发病日益趋于年轻化,肿瘤复发及转移是导致子宫内膜癌患者死亡的主要原因.性别决定相关基因簇(S r y r e l a t e dHMGb o x,S O X)的异常表达与肿瘤发生有关 .一项荟萃分析提出,S O X 过表达在肿瘤生物学行为和转移中发挥显著作用.S O X 与宫颈癌、卵巢癌组织学分级以及患者临床预后密切相关 .共激活相关精氨酸甲基转移酶(C A RM)是催化蛋白质精氨酸甲基化修饰的酶之一,精氨酸甲基化修饰异常与恶性肿瘤的发生和进展有关,C A RM 通过催化肿瘤蛋白质甲基化来促进肿瘤进展和转移,同时C A RM 与肿瘤发生和发展有关.在多种恶性肿瘤中均可见S O X 与C A RM 的异常表达,但二者在子宫内膜样腺癌中的表达方式以及其与临床病理特征关系的研 究 仍 然 甚 少.因 此,本 研 究 分 析S O X 和C A RM 在子宫内膜样腺癌期组织中的表达及其意义,为临床诊治子宫内膜样腺癌提供参考依据.资料与方法一般资料收集 年月至 年 月在内蒙古医科大学附属医院妇产科行全子宫双附件切除术的 例高中分化子宫内膜样腺癌期患者的癌组织病理石蜡标本(观察组),以及因子宫肌瘤、子宫腺肌症等良性疾病行子宫全切术的 例增生期子宫内膜病理石蜡标本(对照组).临床资料收集收集所有患者年龄、组织分化程度、F I GO分期、糖类抗原 (C A )值等临床资料.S O X 蛋白、C A RM 蛋白检测采用免疫组化S P法检测S O X 蛋白、C A RM 蛋白水平.切片经脱蜡和水化、柠檬酸盐缓冲液热修复,按照S P法先后滴加HO,封闭用正常山羊血清工作液,滴加兔抗人S O X 抗体(稀释后浓度为 ,购自B i o s sB i o t e c h n o l o g yC o,L t d)、兔抗人C A RM 抗体(稀释后浓度为 ,购自上海生工有限公司)过 夜.然 后 依 次 滴 加 二 抗、S t r e p t a v i d i n HR P,孵育 m i n,D A B液显色,苏木精复染,中性树胶封片,镜下观察.S O X 蛋白表达于子宫内膜腺体细胞核,呈棕褐色颗粒,胞质或胞膜无染色或染色极浅;C A RM 蛋白表达于子宫内膜腺体细胞浆,呈棕褐色颗粒,细胞核或细胞膜无染色或染色极浅.在高倍镜下观察切片,每张切片随机选取个视野,每个视野随机计数 个细胞共 个,计算阳性细胞的百分数.按照阳性率进行分组:无阳性细胞 为 阴 性();阳 性 细 胞 率 为 弱 阳 性();阳性细胞率在 为阳性();阳性细胞率 为强阳性().按照双盲原则,由两位经验丰富的病理科医师观察每张切片,做出判断.统计学方法采用S P S S 统计学软件分析所有数据,计数资料以率()表示,采用检验;采用P e a r s o n相关分析S O X 蛋白与C A RM 蛋白的相关性.P 为差异有统计学意义.结果两组S O X 蛋白、C A RM 蛋白阳性表达率比较观察组S O X 蛋白阳性表达率为 (/),显著高于对照组的 (/),差异有统计学意义(P);观察组C A RM 蛋白阳性表达率为 (/),显著高于对照组的 (/),差异有统计学意义(P ).S O X 蛋白、C A RM 蛋白与子宫内膜样腺癌患者临床参数的关系在子宫内膜样腺癌组织中,S O X 蛋白、C A RM 蛋白阳性表达与组织学分化有关(P),与患者年龄、F I GO分期以及C A 值无关(P),见表.表S OX 蛋白和C A RM 蛋白与内膜癌组织临床病理参数的比较(例)临床特征参数S O X 蛋白例数阳性例数PC ARM 蛋白例数阳性例数P年龄 岁 岁 组织学分化 高分化 中分化 F I GO分期 I A期 I B期 C A U/mL U/mL 子宫内膜样腺癌组织中S O X 蛋白与C A RM 蛋白表达的相关性子宫内膜样腺癌组织中S O X 蛋白与C A RM 蛋白表达呈正相关(r ,P ),见表和图.表子宫内膜样腺癌组织中S O X 蛋白与C A RM 蛋白表达的相关性(例)S O X 蛋白表达C A RM 阳性C ARM 阴性rPS O X 蛋白阳性 S O X 蛋白阴性 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,J a n ,V o l ,N o 图S O X 蛋白与C A RM 蛋白在子宫内膜样腺癌组织中的表达情况(A:S O X 蛋白在子宫内膜样腺癌高分化组织中的表达;B:S O X 蛋白在子宫内膜样腺癌中分化组织中表达;C:C A RM 蛋白在子宫内膜样腺癌高分化组织中的表达;D:C A RM 在子宫内膜样腺癌中分化组织中表达,S P染色,)讨论S O X 是干细胞基因之一,其编码的S O X 蛋白是一类在细胞发育过程中决定细胞分化的组织特异性转录因子.一项荟萃分析提出,S O X 过表达在肿瘤生物学行为和转移中发挥显著作用,也与较短总生存率和无病生存率有关.S O X 与宫颈癌、卵巢癌组织学分级以及患者临床预后密切相关 .有研究表明,S O X 可作为参与癌症的发生,判断肿瘤复发、转移及预测患者不良预后的肿瘤基因.S O X 参与肿瘤发生、发展的机制尚不明确,可能通过调控其上下游信号分子以及某些信号传导通路关键蛋白,如Wn t蛋白家族 B、C y c l i nD、C y c l i nE、p 等发挥其癌基因的作用或基因扩增导致肿瘤的发生.有研究分析S O X 蛋白及其mR NA在子宫内膜样腺癌细胞中的表达,结果显示,S O X 可促进肿瘤细胞增殖以及抑制肿瘤细胞凋亡.本研究结果显示,S O X 蛋白在子宫内膜样腺癌组织中的阳性表达率显著高于增生期子宫内膜组织,这表明S O X 可能与子宫内膜腺上皮细胞的癌变有关,S O X 过表达促进细胞增殖、恶变是可能的机制;且S O X 的阳性表达与组织学分化有关.有研究结果显示,S O X 在子宫内膜样腺癌高分化组织中呈高表 达,且与组织 学分级相关,说 明S O X 参与子宫内膜样腺癌的发生并可能引起其恶性行为.在乳腺癌、卵巢癌中,S O X 基因与分化程度、肿瘤分期有关,且与疾病预后与基因高表达呈反比.至于S O X 是否可以预测子宫内膜样腺癌患者预后,可能需要通过扩大样本量、增加随访力度,进一步研究得出确切的结论.精氨酸甲基化是一种常见的蛋白质翻译后修饰方式,在精氨酸甲基转移酶家族(P r o t e i na r g i n i n em e t h y l t r a n s f e r a s e,P RMT s)催化下发挥作用,在细胞中发挥重要作用,包括D NA损伤修复、mR NA剪接等.C A RM 即P RMT,是第一个与转录活动相关的P RMT蛋白家族成员.有研究显示,C A RM 通过催化肿瘤蛋白质甲基化来促进癌症进展和转移,同时提出了C A RM 与肿瘤发生和发展有关;同时,该研究还指出C A RM 在 种肿瘤类型中 出 现 了 致 癌 作 用,在 多 种 肿 瘤 中 均 发 现C A RM 表达水平升高,而C A RM 高表达与肿瘤患者不良预后显著相关.C A RM 的甲基化修饰与基因的转录激活有关,是某些核激素受体的共激活因子,如雌激素受体,C A RM 通过激活雌激素受体,上调C y c l i nE表达,促进肿瘤的形成.有文献提出,C A RM 可在体外促进E R 阳性乳腺癌细胞的细胞增殖和小鼠的肿瘤生长.有研究显示,在各种癌细胞系中均表达C A RM,其中卵巢癌的表达水平最高,其次是子宫内膜癌和结直肠癌.本研究结果显示,C A RM 在子宫内膜样腺癌组织中阳性表达率高于正常增生期宫内膜组织,其中在子宫内膜样腺癌中分化组织中的阳性表达率高于子宫内膜样腺癌高分化组织,这提示C A RM 可能参与子宫内膜样腺癌的发生并引起肿瘤恶性行为.C A RM 可能通过甲基化修饰组蛋白激活并促进某些癌基因,如S O X 可能通过转录以及激活肿瘤相关转录因子等参与子宫内膜样腺癌的发病过程.C A RM 可能与子宫内膜样腺癌恶性程度以及患者临床预后有密切相关.亦有文献报道,在乳腺癌组织中C A RM 与多药耐药基因(MD R)介导的获得性多药耐药性之间有一定的相关性,干扰C A RM 的表达从而抑制MD R 的表达,这使得癌细胞的多药耐药性明显下降,继而达到逆转多药耐药的作用.通过沉默C A RM 来抑制肿瘤的增殖、侵袭以及转移,有可能成为分子水平上一个新的肿瘤基因治疗靶点.本研究根据患者年龄、组织学分级、F I GO分期以及C A 值等临床特征确定试验分组,因低分化医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,J a n ,V o l ,N o 子宫内膜样腺癌期以及、期病例数较少,会增大试验误差,故未纳入.在子宫内膜样腺癌组织中,二者均呈高表达,均与组织学分化有关,且S O X 蛋白与C A RM 蛋白在子宫内膜样腺癌组织中的表达呈正相关,可能是二者共同促进子宫内膜样腺癌的发生并导致肿瘤的恶性行为.随着进一步深入研究,S O X 与C A RM 很有可能应用于子宫内膜样腺癌指导临床治疗以及判断预后.参考文献中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会子宫内膜癌诊断与治疗指南(年版)J中国癌症杂志,():THUKL,B E C K E R S AN T O SDD,R A D U L OV I C H N,e ta l S O X a n do t h e rS O Xf a m i l y m e m b e r sa r ei m p o r t a n tm e d i a t o r so ft u m o r i g e n e s i si n m u l t i p l ec a n c e rt y p e sJO n c o s c i e n c e,():J AVA E E DA,GHAUR ISK M e t a s t a t i cp o t e n t i a l a n dp r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c eo fS O X:A m e t a a n a l y s i sJW o r l dJC l i nO n c o l,():Z HAOG,WAN GXZ,QULM,e t a l T h e c l i n i c a l a n dm o l e c u l a r c h a r a c t e r i s t i c so fs e x d e t e r m i n i n gr e g i o ny b o xa n di t sp r o g n o s t i cv a l u e i nb r e a s t c a n c e r:as y s t e m a t i cm e t a a n a l y s i sJB r e a s tC a r e(B a s e l),():YUANDD,WAN GJ,YAN M Y,e ta l S O X a sap r o g n o s t i cm a r k e ra n dap o t e n t i a l m o l e c u l a rt a r g e ti nc e r v i c a lc a n c e r:A m e t a a n a l y s i sJI n tJ B i o lMa r k e r s,():谢双双,张娟,尚丹丹,等 C D X、S O X 在浆液性卵巢癌组织中的表达及其临床意义J中国计划生育学杂志,():L I U K,MAJ,AOJ,e ta l T h eO n c o g e n i cR o l ea n di m m u n e i n f i l t r a t i o nf o rC A RM i d e n t i f i e db yp a n c a n c e r a n a l y s i sJJO n c o l,:WE I NA K,UT I KA LJ S O X a n dc a n c e r:c u r r e n tr e s e a r c ha n d i t s i m p l i c a t i o n s i nt h ec l i n i cJC l i nT r a n s lM e d,:Z HAN GSZ,X I ON GXF,S UNY F u n c t i o n a l c h a r a c t e r i z a t i o no fS O X a sa na n t i c a n c e rt a r g e tJS i g n a lT r a n s d u c tT a r g e tT h e r,():Z HOUX,Z HOU YP,HUAN GGR,e ta l E x p r e s s i o no ft h es t e mc e l lm a r k e r,N a n o g,i nh u m a ne n d o m e t r i a la d e n o c a r c i n o m aJI n tJG y n e c o lP a t h o l,():P I T Y S K IK,B ANA ST,P I E T RU SM,e t a l S O X ,b u tn o tO c t,i sh i g h l ye x p r e s s e d i ne a r l y s t a g ee n d o m e t r i a l a d e n o c a r c i n o m aa n d i s r e l a t e dt ot u m o u rg r a d i n gJI n tJC l i nE x pP a t h o l,():程红霞,周庚寅C A RM 在乳腺癌中的表达及其对MD R 介导的多药耐药的调节D山东:山东大学,P E N GBL,L IWJ,D I NGJC,e ta l Ah y p e r m e t h y l a t i o ns t r a t e g yu t i l i z e db ye n h a n c e r b o u n dC A RM t op r o m o t ee s t r o g e nr e c e p t o r d e p e n d e n tt r a n s c r i p t i o n a la c t i v a t i o n a n db r e a s t c a r c i n o g e n e s i sJT h e r a n o s t i c s,():Q I U Y Q,WAN G H,L I AOPY,e ta l S y s t e m a t i cp a n c a n c e r l a n d s c a p e i d e n t i f i e sC A RM a sap o t e n t i a lp r o g n o s t i ca n d i mm u n o l o g i c a lb i o m a r k e rJBMCG e n o m D a t a,():(本文编辑:邓丽萍)收稿日期 (上接第 页)MA S T R ONU Z Z IT,G R A T T A G L I ANOI N u t r i t i o na sah e a l t hd e t e r m i n a n t i ne l d e r l yp a t i e n t sJC u r rM e dC h e m,():北京协和医院世界卫生组织疾病分类合作中心,世界卫生组织疾病和有关健康问题的国际统计分类I C D M 版北京:人民卫生出版社,:吴海莲,吴叶氨磺必利对精神分裂症患者阳性症状与阴性症状量表评分、催乳素水平、体质量及生活质量的影响J实用临床医药杂志,():郑兴,萧鲲,陈水丽,等我国老年住院患者营养研究热点对精神科营养研究的启示J现代医院,():张亚欣,李耘,钱玉英,等老年住院患者营养不良状况分析J现代生物医学进展,():葛茜茜,马文华,柯玲珍急性缺血性脑卒中患者营养支持现状调查及其营养不良影响因素分析J实用预防医学,():戴莎,费璟如,倪华,等对吞咽功能障碍老年人进行营养干预研究J实用老年医学,():钟远惠,喻俊,王昭,等长期住院老年精神病患者营养状况及其危险因素的调查分析J中国医药指南,():张海滨,杨洋,徐勇,等老年与非老年男性喉癌患者术后情绪和认知功能比较及影响 因素分析J中华老年医 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