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1型糖尿病自身免疫损害机制研究进展

　　【摘要】 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，由于某些遗传因素与环境因素的共同作用，引发了胰岛β细胞为主体的慢性自身免疫损害反应，β细胞可被细胞毒性T细胞、细胞因子或NO损伤，导致一种缓慢发生的、累积性加重的胰岛β细胞毒效应，最终引起糖尿病发作。
【关键词】 1型糖尿病;自身免疫性疾病;综述
　　1 引起T1DM自身免疫性胰岛损害的细胞免疫作用

　　近年的研究表明，T1DM患者的胰岛细胞周围有CD4+ 和CD8+ T细胞以及自然杀伤细胞等单个核细胞的浸润，这也是自身免疫性疾病的一个特征。T淋巴细胞是其中一个最主要的群体，且参与自身免疫过程［1］ 。Kanagawa等［2］ 指出NOD鼠中自身反应性T细胞若要避免胸腺的阴性选择，则必须有转基因和内源性两种TCR的表达。最近Chaturedi［3］ 发现I-Abetag7肽反应性T细胞与T1DM相关。Kagi等［4］ 报道两种致糖尿病自身免疫损害机制是通过两个细胞群体表现的。CD8+ T细胞通过穿孔素依赖的细胞毒性溶解β细胞，而CD4 + T细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过TNFR1依赖的β细胞毒性起作用。有报道认为CD4 + T细胞在T1DM发病中起了较大作用。如Grser等［5］ 报道CD4+ T细胞辅助功能缺失情况下，处于激活状态的AI4克隆型可促进T1DM形成。根据产生细胞因子的不同，CD4辅助性细胞可分为Th1和Th2亚群。已发现Th1和Th2细胞是相互拮抗的，可导致Th1或Th2主导的免疫反应［6］ 。Th1细胞可合成几种化学激活因子，其中包括淋巴趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞炎性蛋白-1β。其中一些如RANTES、MCP-3、MCP5和细胞因子反应基因-2.IFN诱导蛋白-10都与Th1细胞有关，而不是Th2细胞［7］ 。近年有报道在慢性炎性自身免疫性疾病中，Th1细胞有致病性，而Th2细胞有保护性。但也有报道在某些情况下Th2致病，尚未得到进一步证实［5］ 。

　　2 参与T1DM胰岛损害过程的细胞因子

　　细胞因子可由T细胞和活化的巨噬细胞释放。对NOD小鼠和BB大鼠的研究已证实β细胞损伤性胰腺炎与细胞因子和1型细胞因子的表达增多有关，而非损伤性胰腺炎与2型细胞因子和3型细胞因子的表达增多有关［8］ 。

　　TNF-α基因定位于HLA区域，且与T1DM相关。Obayashi等［9］ 对年幼发病患者和成年发病患者的观察表明，TNF-α的多态性与T1DM发病年龄相关，并影响β细胞的炎性反应过程。Bopogamage等［10］ 对感染柯萨奇B4和A7病毒的小鼠研究显示有两个与TNF-α相关的血清葡萄糖高峰，这表明TNF-α对β细胞有损害作用。

　　Ablamunits等［17］ 研究证实了非肥胖糖尿病鼠中T细胞产生IFN-γ增多可促进糖尿病的形成。雄性NOD鼠与雌性相比在胰岛损伤中可产生较多的IL-4和较少的IFN-γ，这与它们的低发病率相关［12］ 。Reddy S［13］ 等应用免疫组织化学的方法来研究环磷酰氨加速糖尿病形成的雌性NOD鼠胰腺在不同时间点的IFN-γ和IL-4的表达情况。结果在环磷酰氨致糖尿病过程中，不论是胰岛炎还是糖尿病发作前后，特异性免疫细胞中的IL-4和IFN-γ表达都增多。

　　3 T1DM发病过程中自身免疫损害与氧化侵袭的关系

　　在T1DM中，胰岛浸润性巨噬细胞产生IL-1，IL-1可使β细胞中NO、神经酰胺、前列腺素、热休克蛋白合成增多，并激活蛋白酶，对β细胞的能量合成、胰岛素基因的表达和cAMP的合成有抑制作用，并通过NO抑制胰岛素刺激分泌偶联的不同部位［14］ 。已证实一氧化氮对β细胞的损害起作用，NO的三种来源是SNAP、NOR3和NOC7，由细胞因子诱导性的NO异构合成酶作用产生。NO抑制β细胞功能、损害β细胞的机制部分是由于定位于β细胞线粒体的酶被激活，这种酶含硫离子中心或基因。胰腺内部IL-1的释放也通过过量的NO来抑制β细胞功能。而且IL-1同时诱导iNOS和COX-2的表达。COX-2使前列腺素和血栓烷产生过量，甚至iNOS产生的NO可直接刺激活化COX的异构体，更增高了致炎因子的产量［15］ 。Nakata等［16］ 发现SNAP可使细胞内Ca 2+ 聚集增多而引起凋亡。SNAP诱导的凋亡可被一种Ca 2+ 螯合剂BAPTA-AM所阻断，也可被Ca 2+ 激活中性蛋白酶的抑制剂所阻断。由此说明过量的NO可致凋亡，细胞内Ca 2+ 增多和继之Ca 2+ 激活中性蛋白酶的激活是重要机制。近年有报道活性氧对β细胞的坏死和1型糖尿病的恶化起了至关重要的作用，有证据表明抗氧化防御系统的增强可减低动物模型或人的T1DM易感性，这说明胰腺特异性ROS产物在细胞自身免疫或炎性反应中起重要作用，细胞因子胰岛β细胞毒效应是由自由基介导的。而这是通过活化转录因子NFkappaB完成的。各种致糖尿病因子都可能导致ROS生成增多，然后激活对氧化还原酶敏感的NFkappaB，这可能是细胞因子和趋化性抗原表达的最初始反应。ROS的级联放大效应导致了β细胞的凋亡或坏死［17］ 。由此，抗氧化剂的应用可抑制NFkap-paB的活化，这对治疗有重要意义［18］ 。
　　总之，细胞毒性T细胞及其产生的细胞因子，在ROS中介下，导致胰岛β细胞自身免疫损害引发糖尿病，深入研究胰岛β细胞自身免疫损害的机理，将为有效防治糖尿病提供细胞分子水平作用靶点。
【参考文献】
　　［1］Iwahashi H，Itoh N，Yamagata　mechanisms of pan-creatic beta-cell destruction in autoimmune diabetes:potential targets for preventive therapy［J］.Cytokokines Cell Mol Ther，1999，4:45-51.
　　［2］Kanagawa O，Shimizu J， and postthmic regu-lation of diabete-genic CD8T cell development in transgenic nonobese diabeticmice［J］.J-Immunol，2000，164:5466-5473.
　　［3］Chaturvedi P，Agrawal B，Zechel　self MHC class II beta-chain peptide prevents diabetes in nonobese diabetic mice［J］.J Immunol，2000，164:6610-6620.
　　［4］Kagi D，Ho A，Odermatt　receptor1-dependent beta cell toxicity as an effector pathway in autoimmune diabetes［J］.J Im-munol，1999，162:4598-4605.
　　［5］Graser RT，Dilorenson TP，Wang　of a CD8T cell that can independently mediate autoimmune diabetes development in the complete absence of CD4T cell helper functions［J］.J Im-munol，2000，164:3913-3918.
　　［6］Lafaille　role of helper T cell subsets in autoimmune diseas-es［J］.Cytokine Growth Factor Rev，1998，9:139-151.
　　［7］Bradley LM，Asensio VC，Sarvetnick　Th1，but not Th2，cells secrete multiple chemokines and promote rapid in-duction of autoimmune diabetes［J］.J Immunol，1999，162:2511-2520.
　　［8］Rabinovitch　update on cytokines in the pathogenesis of in-sulin-dependent diabetes mellitus［J］.Diabetes Metab Rev，1998，14:129-151.
　　［9］Obayashi H，Nakamura N，Fukui　of TNF microsatellite poly-morphismson age-at-onset of insulin-de-pendent diabetes mellitus［J］.Hum Immunol，1999，60:974-978.
　　［10］Bopegamage SA，Petrovicova　necrosis factor alpha and glucose levels in sera of mice infected with coxsackie B4and A7viruses［J］.Acta-Virol，1998，42:409-411.
　　［11］Ablamuits V，Elias D，Reshef　T cells secreting IFN-gamma in NOD mouse diabetes:arrest by p277peptide treatment ［J］.J Autoimmune，1998，11:73-81.
　　［12］Xiang M，Zaccone P，Di Marco　of exogenously admin-istered interferon-gamma or blockage of endogenous interleukin-4with specific inhibitors to augment the incidence of autoim-mune diabetes in male NOD mice［J］.Autoimmunity，1999，30:71-80.
　　［13］Reddy S，Karanam M，Poole　immunohistoche-mical study of interleukin-4and interferon-gamma expressing cells within the pancreas of the NOD mouse during disease accel-eration with cyclophosphamide［J］.Autoimmunity，2000，:181-192.
　　［14］Biomers　induced transient diabetes melli-tus in　model of the initial events in the pathogenesis of in-sulin-dependent diabetesmellitus［J］.Dan Med Bull，1998，45:157-180.
　　［15］Mcdaniel ML，Kwon G，Hill　and nitric oxide in is- let inflamation and diabetes［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1996，211:24-32.
　　［16］Nakata M，Uto N，Maruyama　oxide induces apoptosis via Ca 2+ -dependent processes in the pancreatic beta-cell line MIN6［J］.Cell Struct Funct，1999，24:451-455.
　　［17］Ho E，Bray ，NfkappaB activation，and diabeto-genesis［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1999，222:205-213.
　　［18］张桂珍，刘 霆.抗氧化微量营养素对1型糖尿病大鼠Th2型细胞因子IL-4、IL-10基因表达的影响［J］.中国免疫学杂志，2005，21:528-530.