1106例万古霉素血药浓度监测及影响因素分析.pdf

治疗药物监测与合理用药专栏 例万古霉素血药浓度监测及影响因素分析潘坤明李艳丽徐辰祺李然宜许青李晓宇(复旦大学附属中山医院.药剂科.肾脏内科上海)摘 要 目的 分析住院患者万古霉素血药浓度达标情况及影响因素为万古霉素临床合理使用及治疗药物监测()开展提供参考 方法选取复旦大学附属中山医院 年 月 年 月住院并接受万古霉素 的患者 收集病历资料万古霉素血药浓度急性肾损伤()发生情况等 根据药物浓度是否达标分组使用 回归分析药物浓度达标的影响因素 分析药物浓度与急性肾损伤发生的相关性 结果共纳入患者 例.为男性年龄中位数为.()岁 科室分布以外科为主占比.万古霉素疗程中位天数为.(.)仅有.患者首次浓度监测为给药第 或 剂前.患者药物浓度监测结果在 达到目标浓度范围 万古霉素相关 发生率为.不同万古霉素药物浓度的患者 发生率不同:时 发生率分别为.、.、.和.多元 回归分析显示:相比于用药疗程 用药疗程(.)以及用药疗程(.)均更可能达到目标浓度 相比于接受非常规日剂量的患者接受常规日剂量患者更可能达到目标浓度(.)结论我国万古霉素 现状依然存在监测时机延迟、目标浓度达标率低等不足 较高的万古霉素浓度与 显著相关影响万古霉素浓度达标的因素主要包括用药疗程和用药方案的复杂性关键词 万古霉素治疗药物监测谷浓度浓度达标急性肾损伤中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().().().(.).(/).:.(.)(.).(.).万古霉素是一种三环糖肽类抗生素首次获批于 年对多种革兰阳性菌有杀菌活性 万古霉素至今依然是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药物 万古霉素主要机制是直接作用于细胞壁使其 不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果 临床用于成人及儿童患者的呼吸、血液、中枢神经系统骨关节感染心内膜炎皮肤软组织感染以及在新生儿 感染为了保证万古霉素抗菌疗效的同时尽可能避免耐药性和毒副作用的产生 年美国卫生系统药剂师学会、美国传染病学会、小儿传染病学会和传染病药剂师学会联合发布万古霉素治疗药物监测()指南及 年中国药理学会发布的中国万古霉素 指南(更新版)均建议对万古霉素进行 保持万古霉素谷浓度不低于 目前普遍认可的临床万古霉素血药谷浓度范围为 万古霉素的治疗窗窄个体差异大 为进一步了解我国患者万古霉素治疗浓度监测现状笔者回顾统计我院近年来接受万古霉素治疗的患者分析万古霉素临床应用特点、血药浓度监测及达标情况、影响浓度达标的因素、药物浓度与不良反应急性肾损伤()的相关性等为临床万古霉素的合理应用及 开展提供参考 资料与方法.资料来源 选取复旦大学附属中山医院 年 月 年 月住院并接受万古霉素 的患者 纳入标准:年龄 岁静脉应用万古霉素 次测定至少 次谷浓度 排除标准:万古霉素非静脉应用包括口服、腹透液给药等慢性肾脏病肾衰竭期、正在进行血液透析、腹膜透析患者和临床资料记录不全者 本研究对万古霉素临床应用及 现状进行调查分析已通过复旦大学附属中山医院医学伦理委员会批准(.)由于是回顾性研究且获取的临床数据是匿名的无法联系患者本人因此予以知情豁免.资料收集 收集患者住院期间的人口信息学资收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金资助项目()上海市卫生健康委员会()中华国际医学交流基金()中国药学会()上海市药学会()和 上 海 市 临 床 重 点 专 科 建 设 项 目()作者简介潘坤明()男江苏常州人主管药师硕士从事医院药学工作:电话:.通信作者 李晓宇()男江西瑞金人主任药师博士从事医院药学工作:.料包括性别、年龄、身体质量指数()等万古霉素送检科室分布、入院第一诊断合并基础疾病及病理生理状态包括高血压、糖尿病、房颤、肾功能不全、肝功能不全等万古霉素用药情况注射用万古霉素共有国产、进口两个品种 品种:希腊.()注册证号:品种:浙江医药股份有限公司新昌制药厂批准文号:国药准字 包括用法用量、疗程、平均日剂量等以及住院期间医疗支出负担.万古霉素治疗药物监测方法万古霉素血药浓度由检验科统一测定 血清样本 (离心半径.)离心 取上清液用于万古霉素浓度测定 采用微粒子化学发光免疫分析法仪器为:(德国西门子公司)线性范围:批间和批内变异度均.血药浓度达标情况及因素分析 根据中国万古霉素治疗药物监测指南(更新版)的意见分析患者血药浓度达标情况 并进一步将患者分为达标组()和未达标组()若患者住院期间多次测定谷浓度首次浓度不达标通过剂量调整后浓度最终达标则被分类为达标组 对人口学信息、合并基础疾病、病理生理状态、万古霉素用药情况等因素在单因素回归分析的基础上进一步多因素 回归分析探索万古霉素浓度达标的影响因素 分析药物浓度达标情况与医疗支出的相关性.药物浓度与 发生情况相关性分析评价患者万古霉素相关 的发生情况及与药物浓度的相关性 采用 改善全球肾脏病预后组织(:)关于 的定义:内血肌酐升高.(.)内血肌酐升高到基础值的.倍 万古霉素相关 的定义是使用万古霉素期间或停药 内发生 统计不同药物浓度时万古霉素相关 的发生率并进一步评价万古霉素相关 与药物浓度的相关性.统计学方法数据处理软件均为 .版连续性变量:如符合正态分布以均数标准差()统计描述采用独立样本 检验如不符合正态分布以中位数四分位间距()统计描述采用秩和检验 分类变量以频数(百分数)统计描述采用卡方检验或费舍尔精确检验 万古霉素相关 与药物浓度的相关性采用单因素 回归分析影响 发生的药物浓度截断值采用受试者工医药导报 年 月第 卷第 期作特 征 曲 线()曲线分析 万古霉素血药浓度达标的独立因素分析采用多元 回归模型独立风险因素分析以向后 法进入模型 进入模型因素的纳入标准是.纳入的因素有性别、年龄、房颤、转移性癌症、菌血症、万古霉素用药疗程是否常规剂量万古霉素谷浓度 以.为差异有统计学意义 结果.纳入患者基本情况共纳入满足纳排标准患者 例共监测万古霉素药物浓度 次 包括 例患者共监测谷浓度 次 例(.)患者监测峰浓度 次 例患者接受万古霉素治疗期间仅测定谷浓度 次 例患者用药期间测定药物谷浓度 次 纳入患者中男 例(.)女 例(.)年龄中位数为.()岁 中位数为.(.)()(表).万古霉素浓度监测科室分布及疾病情况 例来自 个不同临床科室以外科为主共 例(.)所属科室数量排名前三分别为心脏外科(.)、感染科(.)和肝肿瘤外科(.)第一诊断共 种数量排名前三为感染性心内膜炎(.)主动脉夹层(.)和发热待查(.)患者合并高血压、糖尿病、冠心病、瓣膜性心脏病、心功能不全、房颤、非转移性肿瘤和菌血症等疾病分别为.、.、.、.、.、.和.(表)患者住院期间合并肾功能不全、肝功能不全和接受机械通气等病理生理状态分别为.和.(表).万 古 霉 素 用 药 情 况 入 选 患 者 中 例(.)接受进口原研药治疗 例(.)接受国产仿制药治疗(表)万古霉素疗程中位天数为.(.)例(.)平均日剂量为常规日剂量用药期间未调整用法用量包括 例(.)例(.)和 例(.)用法用量以 .和.为主.万古霉素浓度达标影响因素分析 例(.)首次浓度监测为给药第 或第 剂前符合指南推荐 例(.)首次浓度监测时间提前 例(.)首次浓度监测时间延迟 共 例(.)首次浓度监测为给药第、次之前 例(.)药物浓度监测结果在 达到目标浓度范围.患者药物浓度 与浓度未达标者比较达标组万古霉素疗程 比例更低疗程 和 比例更高(.)与浓度未达标者比较浓度达标者使用常规日剂量比例更高(表)浓度未达标与达标的患者在人口学信息、合并基础疾病、万古霉素用药负担、经济负担等方面差异无统计学意义(表)多元 回归分析结果显示相比于用药疗程 用药疗程 及用药疗程 均更可能达到目标浓度(表)与接受不是常规日剂量患者比较接受常规日剂量患者更可能达到目标浓度见表.万古霉素浓度与 情况 例用药期间发生万古霉素相关 发生率为.不同万古霉素药物浓度患者 发生率不同见表 单因素 回归分析显示万古霉素相关 发生风险与谷浓度显著相关 相比于 时 风险分别增加为.和.倍(表)此 外 相 比 于 时 发生风险增加.倍(.)万古霉素谷浓度对 发生风险进行 曲线分析结果显示谷浓度截断值为:.时 发生风险显著增加 讨论本研究对 例患者万古霉素血药浓度监测结果进行统计分析结果显示万古霉素 存在首次监测时间延迟、目标浓度达标率低等问题进一步分析表明较长的万古霉素疗程和用法用量(常规日剂量)与浓度达标显著相关 此外研究显示万古霉素主要不良反应 与较高的药物浓度显著相关 该研究成果将为万古霉素合理用药和 开展提供参考本研究中.患者多次测定万古霉素峰浓度早期研究推荐:在监测万古霉素谷浓度的同时监测峰浓度并维持在 以保证疗效和降低肾毒性笔者推测这可能是临床医生开具万古霉素峰浓度监测的原因 随着后续不断更新的证据支持峰浓度与肾毒性无明显相关性以及峰浓度时间点确定困难等因素 年美国卫生系统药师协会()发表的万古霉素 指南仅推荐监测谷浓度以代替 浓度时间曲线下面积()年中国药理学会发布的万古霉素 指南同样仅推荐监测谷浓度不监测峰浓度 表 不同万古霉素浓度达标情况的人群的特征 .()组别例数性别男女年龄 岁 岁 岁 岁浓度达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)浓度不达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)总人群(.)(.)(.)(.)(.)(.)组别身体质量指数().().浓度达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)浓度不达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)总人群(.)(.)(.)(.)(.)(.)组别住院时长 万古霉素品种进口原研药国产仿制药用药疗程 浓度达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)浓度不达标(.)(.)(.)(.)(.)(.)总人群(.)(.)(.)(.)(.)(.)组别平均日剂量.用药疗程.常量.表 不同万古霉素浓度组发生急性肾损伤的情况.浓度/()数量占比/占比/.合计.表 万古霉素浓度与急性肾损伤发生风险单因素 回归分析.项目.低高 .(参照).常量.的患者达标比例显著增加 笔者推测由于长疗程的药物治疗方案其浓度监测和后续剂量调整的机会更多有助于最终稳态浓度达到目标浓度 此外长疗程患者最终方案将趋向于稳定治疗方案的稳定也有助于更好的达到目标问题浓度 然而万古霉素肾毒性机制与氧化 应激有关并存在剂量依赖性因此长疗程的万古霉素疗程与潜在的更高的 风险相关因此提醒医务人员需要综合管理综上所述我国万古霉素 现在仍然存在监测时机延迟、目标浓度达标率低等不足 较高的万古霉素浓度与 显著相关影响万古霉素浓度达标的因素主要包括用药疗程和用药方案的复杂性参考文献 .:.():.陈佰义管向东何礼贤等.万古霉素临床应用中国专家共识(年版).中国新药与临床杂志():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.:.():.周颖刘晓马凌云等.万古霉素的临床应用及急性肾损伤监测现状分析.中国临床药理学杂志():.叶志康李晓光翟所迪.中国万古霉素治疗药物监测现状分析.中国临床药理学杂志():.:.():.:.:.:.():.肖桂荣章琦蕴芮唐光敏等.万古霉素治疗药物监测药学服务模式构建及效果与经济性评价.中国药师():.():.潘坤明马凌云周颖等.万古霉素相关急性肾损伤危险因素研究进展.药物不良反应杂志():.李俊黄华田周甘平.血流感染老年患者万古霉素血药谷浓度与急性肾损伤的相关性.医药导报():.潘坤明马凌云向倩等.老年人群万古霉素相关急性肾损伤现状调查及其风险因素.中国新药杂志():.().注射用盐酸万古霉素(商品名:稳可信)药品说明书.潘坤明蒋啸天徐辰祺等.降低万古霉素肾毒性的药物及作用机制研究进展.中南药学():.医药导报 年 月第 卷第 期