左氧氟沙星氯化钠致以短暂意识丧失为临床表现的速发型药物超敏反应1例.pdf

中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 90 1病例资料患者，男，53 岁，双目失明，因“咳嗽 1 周”于 2022年12月23日19:00许来我院急诊就诊，自觉有痰咳不出，无发热寒战、无咽痛、无腹泻呕吐等，双肺呼吸音尚可。既往阿莫西林过敏史，否认其他药物过敏史，否认癫痫病史。实验室检查：19:13外周血白细胞计数8.8109L-1，中性粒细胞计数6.1109L-1（69.2%），淋巴细胞计数1.6109 L-1（18.3%），单核细胞计数0.7109 L-1（8.3%），嗜酸性粒细胞计数0.33109 L-1（3.8%），左氧氟沙星氯化钠致以短暂意识丧失为临床表现的速发型药物超敏反应1例郑造乾1，骆瑾瑜2，余荣亮11浙江省立同德医院医患关系办公室，杭州 310012；2浙江省立同德医院护理部，杭州 310012通信作者：郑造乾，Email：摘要1例53岁男性患者，因上呼吸道感染于2022年12月23日给予盐酸氨溴索注射液化痰+左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g:100 mL，即刻，静脉滴注）抗感染治疗。在静脉滴注左氧氟沙星氯化钠注射液约17 min（约25 mL）时，患者出现胸闷心慌，呼吸急促，皮肤瘙痒，随后出现短暂意识丧失，呼之不应，小便失禁，以及全身皮疹、皮肤潮红、肿胀等皮肤反应。立即停止输液并更换输液器，予急诊内科护理常规，特级护理，心电监护，2 Lmin-1吸氧、卧床休息、开通静脉通路等处理，肌内注射盐酸异丙嗪注射液25 mg，并送入抢救室，途中患者意识恢复，持续3 min 左右。经过治疗后明显好转。经诺氏评估量表评分为7分，考虑为左氧氟沙星氯化钠注射液所致的以短暂意识丧失为临床表现的速发型药物超敏反应。关键词速发型药物超敏反应；左氧氟沙星；短暂意识丧失；小便失禁基金项目 浙江省医药卫生科技计划项目（2023KY081）DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.023A case of immediate drug hypersensitivity reaction with transient loss of consciousness as clinical manifestation caused by levofloxacinZheng Zao-qian1,Luo Jin-yu2,Yu Rong-liang11Doctor-patient Relations Office,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China;2Nursing Department,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,ChinaCorrespongding author:Zheng Zao-qian,Email:AbstractA 53-year-old male patient was treated with ambroxol hydrochloride injection(30 mg:100 mL,st,ivgtt)and levofloxacin sodium chloride injection(0.5 g:100 mL,st,ivgtt)due to upper respiratory tract infection on December 23,2022.After intravenous infusion of levofloxacin sodium chloride injection for about 17 minutes(about 25 mL),the patient developed to chest tightness and palpitations,shortness of breath,skin itching,and then transient loss of consciousness(TLOC)and no response to a verbal command,urinary incontinence,as well as skin reactions such as rash,skin redness,and swelling.The infusion was immediately stopped,the infusion device was replaced,the routine and special care,electrocardiogram monitoring,2 Lmin-1 oxygen inhalation,bedridden rest and opening of venous access were carried out by the emergency internal medicine department,the case was given intramuscular injection of 25 mg of promethazine hydrochloride injectionand was transported to the emergency room.During the process,the patient regained consciousness and lasted for 3 minutes.and the condition was remarkably improved after oxygen inhalation,use of antihistamines,corticosteroids,intravenous infusion.The case scored 7 points by the Naranjos evaluation scale,taking into account the immediate drug hypersensitivity reaction(IDHR)caused by levofloxacin sodium chloride injection,with TLOC as the clinical manifestation.Key WordsImmediate drug hypersensitivity reaction;Levofloxacin;Transient loss of consciousness;Urinary incontinence 嗜碱性粒细胞计数0.04109 L-1（0.4%），红细胞计数3.991012 L-1，红细胞压积 37.8%，红细胞分布宽度 12.1%，平均红细胞体积 94.6 fl，血红蛋白129 gL-1，平均血红蛋白浓度 341 gL-1，平均血红蛋白量 32.3 pg，血小板计数330109L-1，平均血小板体积 8.7 fl，血小板压积0.29%，超敏C反应蛋白27.8 mgL-1。诊断考虑为上呼吸道感染。19:48 予盐酸氨溴索注射液 30 mg 加入 0.9%氯化钠注射液 100 mL，ST，静脉滴注（滴速为 病例报道中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 91 40 滴min-1），患者无不适。20:47予左氧氟沙星氯化钠注射液（以下简称左氧氟沙星）（厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，规格：0.5 g:100 mL，批号118221001）0.5 g，立即，静脉滴注（滴速为30滴min-1），21:04在静滴左氧氟沙星约25 mL时，患者出现胸闷心慌、呼吸急促、皮肤瘙痒，随后出现短暂意识丧失（transient loss of consciousness，TLOC），呼之不应、小便失禁、以及全身皮疹、皮肤潮红、肿胀等皮肤反应。立即停止输液并更换输液器，予急诊内科护理常规、特级护理、心电监护、2 Lmin-1吸氧、卧床休息、开通静脉通路等处理，肌内注射盐酸异丙嗪注射液 25 mg，并送入抢救室，途中患者意识恢复，持续3 min 左右。查体：体温36.5，脉搏102 次min-1，呼吸24 次min-1，血压117/70 mm Hg（1 mm Hg 0.133 kPa），SPO2 100%，双侧瞳孔等大等圆，直径 3.0 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，颈软，无抵抗，双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿啰音，心率齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。双侧肢体肌张力、双侧肌力无法测出，双侧巴氏征阴性。21:37心电图：心率 103 次min-1，PR间隔 140 ms，QRS 86 ms，QT/QTc 346/406 ms，提示窦性心动过速，不排除是偶发室性早搏。患者因经济原因，拒绝行CT等其他相关检查。追问病史，患者既往无意识丧失和心律失常病史。入院诊断：意识不清待查，药物过敏？入院后继续予地塞米松磷酸钠注射液10 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL，ST，静脉滴注；10%葡萄糖酸钙注射液10 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，立即，静推滴注；复方氯化钠注射液500 mL，ST，静脉滴注。22:30 患者颜面部潮红消退，四肢未及明显红斑、皮疹，胸口散在红斑，急查血常规较前未发生明显变化、测高敏肌钙蛋白（化学发光法）0.002 gL-1，随机血糖 7.51 mmolL-1，余生化指标，凝血功能无明显异常。次日00:30患者诉胃脘部不适。01:30 患者胸口红斑消退，自诉有腹部不适。02:30 患者如厕后，腹部不适缓解。09:45 患者一般情况可，体温36.5，脉搏82次min-1，呼吸 15次min-1，血压128/70 mm Hg，SPO2 100%，予出院。第3周随访时，患者表示未再出现类似ADR的表现。本研究项目符合 赫尔辛基宣言 的原则，患者知情同意。2讨论 左氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，抗菌谱广、组织穿透力强，不需要皮试，被广泛应用于成人呼吸道感染、泌尿生殖系感染、腹腔感染等各系统感染性疾病1。说明书和文献报道不良反应有胃肠道反应、光敏反应、中枢神经系统毒性、超敏反应、心脏毒性、肝毒性、软骨损害、肌腱炎和肌腱断裂、重症肌无力恶化等2。本文报道1例静滴左氧氟沙星后出现以TLOC 为临床表现的速发型药物超敏反应（immediate drug hypersensitivity reaction，IDHR），并归纳分析引起该药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的可能机制、临床特点、危险因素以及应对措施，以期为临床安全使用提供参考。2.1关联性评价 根据诺氏（Naranjo s）评估量表评分3：（1）左氧氟沙星说明书提示其可能发生包括意识丧失、呼吸困难以及荨麻疹、瘙痒等皮肤反应在内的严重超敏和/或过敏反应，故该ADR符合该药已知的ADR类型，评分为1分。（2）本例患者在静滴左氧氟沙星约17 min（约25 mL）时出现IDHR相关症状，提示该患者出现ADR与用药具有时间上的相关性，评分为2分。（3）停用左氧氟沙星，经过治疗后患者ADR症状得以改善，评分为1分。（4）虽然患者静滴了盐酸氨溴索注射液，但无不适。根据说明书及通过PubMed、中国知网检索相关文献，氨溴索不会对中枢神经系统产生任何不良反应4，也未提及其可引起以TLOC为主要表现的IDHR，故其引起该ADR的可能性较低，同时未发现其他原因能单独引起该ADR，因此评分为2分。（5）患者出现胸闷心悸、呼吸困难、TLOC、小便失禁以及皮肤反应等IDHR表现可视为该反应的客观证据，评分为1分）。（6）停用左氧氟沙星后未再次应用，也未使用任何安慰剂。因此，对于“该 ADR 是否在再次使用可疑药物后重复出现?”、“该 ADR 是否随剂量增加而加重?或随剂量减少而缓解?”、“该 ADR 是否在应用安慰剂后重复出现？”的问题可视为“未知”，评分均为0分。（7）患者既往是否使用过左氧氟沙星等喹诺酮类药物并出现过类似ADR未知，因此对“患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应?”问题的评分为0分。（8）患者本次输入左氧氟沙星的剂量约为0.125 g且滴速较慢，药物在血液或其他体液中未达到毒性浓度，评分为 0分。左氧氟沙星导致该ADR的得分为7 分，关联性评价提示“很可能”有关。国家药品不良反应关联性评价5结果亦为“很可能”。2.2左氧氟沙星致TLOC IDHR的可能机制 TLOC是指真正或貌似意识丧失的一种状态，其特征为：无意识期间记忆缺失、运动控制异常、反应能力丧失、持续时间短暂，一般认为 1 h，包括各种机制引起的，以自限性、TLOC为特征的所有临床病症6。TLOC是一种导致急诊就诊的常见主诉7，占急诊科就诊人次的0.95%8，据统计，1/4 1/2的人发生过 中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 92 TLOC。左氧氟沙星的超敏反应、中枢神经系统毒性和心脏毒性均可能导致TLOC。有研究认为左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物可通过多种机制诱发超敏反应，主要是 IgE 和 T 细胞依赖性反应。速发型比延迟反应更常见，其中大多数超敏反应属于 IgE 类型9-11。喹诺酮类药物结构中4-O-1，4二对苯二酚环核及C1、C5、C7和C8等位点基团可作为抗原决定因子11-13。肥大细胞（mast cells，MCs）在过敏反应及过敏性疾病中起着重要作用，其经典途径是喹诺酮类药物结构中抗原决定因子和抗原特异性 IgE 结合，MCs被激活，使得细胞表面高亲和力IgE受体（FcRI）聚集交联，导致MCs快速脱颗粒，并释放颗粒内容物（包括已合成的组胺、蛋白酶、化学趋化因子，以及其他新合成的脂类介质及细胞因子等），继而激活相应的效应细胞并使其产生过敏相关的症状14。但最近的研究表明，MCs 脱颗粒也可以通过被称为碱性促分泌素的多种阳离子物质以非 IgE 依赖途径触发，Mas相关G 蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）的激活被认为是非IgE 依赖性IDHR发病机制的主要途径。包括左氧氟沙星在内的9种氟喹诺酮类药物均可以在初次用药即通过非 IgE 依赖途径，激活MRGPRX2引起人MCs快速脱颗粒10，15。IgE 和非 IgE 反应机制之间的一个重要区别是，IgE介导的FcRI 依赖性MCs激活反应往往发生在极少量接触抗原的情况下。MRGPRX2 介导的非 IgE反应以剂量依赖性方式激活MCs，这与细胞内钙动员增加有关10，15。许多药物已经确定了半数最大有效浓度（EC50）值16。MRGPRX2 的激活在体外诱导更小的球形颗粒更快释放，并在体内产生更快、更局部的反应，后者在体外引发异质颗粒的逐渐脱颗粒，并在体内引发更持久的全身反应10。左氧氟沙星分子结构中的氟原子易透过血脑屏障，抑制GABA与其受体结合，使中枢神经的兴奋性增加，静脉给药可能诱发脑电图兴奋性改变，诱发癫痫大发作，出现TLOC17。左氧氟沙星等氟喹诺酮类可以引起尖端扭转型室性心动过速（TdP）1、恶性心律失常18可出现晕厥等症状，晕厥是指一过性全脑血液低灌注导致的TLOC6。氟喹诺酮类抗菌药物对心脏毒性的机制，推测与下列因素有关19：（1）通过组胺释放，直接或间接引起伴有反射性心动过速的血管扩张。（2）有直接改变心脏节律的潜力。（3）与二价金属阳离子Mg2+形成螯合物，对 Mg2+的拮抗作用可诱导或至少部分参与此类药物的心脏毒性作用。Garca 等20报道 1 例首次服用左氧氟沙星后 30 min引起库尼斯综合征（Kounis syndrome，KS）。KS是指患者发生过敏反应时引起急性冠脉综合征的心电图表现，以及临床心肌缺血或心肌梗死的表现。但随后的冠脉造影却无异常，故还被称为“过敏性心绞痛综合征”或“过敏性心肌梗死”。其发生机制为心脏MCs被免疫或非特异性刺激活化后，释放大量的血管活性物质和炎症介质，直接或间接诱发冠脉痉挛21-22。本例患者使用左氧氟沙星约0.125 g时即出现ADR相关症状，在发生TLOC前伴胸闷心慌、呼吸急促，TLOC时伴小便失禁，有皮肤瘙痒，全身皮疹、皮肤潮红、肿胀等皮肤反应，意识恢复后29 min时心电图检查提示为异常心律心电图，窦性心动过速，不排除是偶发室性早搏。患者未出现胸痛，也无TdP、恶性心律失常表现，期间患者未出现抽搐、牙关紧闭等癫痫发作症状，因此考虑为左氧氟沙星所致的TLOC可能与其超敏反应有关2。2.3左氧氟沙星致TLOC IDHR的临床特点 TLOC包括头神经系统（cephalic nervous system，CPNS）内缺血引起的无意识发作（如神经介导的、直立性和心脏性晕厥）和非缺血性原因（如癫痫、精神原因、创伤性（脑震荡）、代谢和其他无意识原因），超过90%的TLOC 被诊断为晕厥、癫痫、心因性发作。由于TLOC发病突然、持续时间短、一过性的特点，病因误诊率较高23-24。TLOC发作潜在病因的临床鉴别诊断与临床观察到的症状和体征密切相关。建立最有效和最具成本效益的TLOC诊断途径在很大程度上依赖于详细的患者病史、典型患者经历的症状以及与意识丧失发作（loss of consciousness episode，LOCE）/TLOC相关的基于观察者的体征23-24。文献报道由于氟喹诺酮类药物的使用率很高，其引起超敏反应的频率仅次于-内酰胺类药物25。Kurt等25报道，在报告药物超敏反应的124例门诊患者中，44.4%有皮肤瘙痒，42.7%有荨麻疹或荨麻疹主诉，29.8%有血管性水肿，25.8%有呼吸急促，16.9%有低血压或意识丧失。因此，患者出现TLOC时，需综合考虑患者的症状和体征，按照诊疗指南对TLOC 进行诊断和鉴别诊断，明确ADR类型6。2.4左氧氟沙星引起IDHR的危险因素及应对策略药物过敏史和静脉用药等是左氧氟沙星发生过敏反应的危险因素2，对-内酰胺类药物过敏的患者更容易对氟喹诺酮类药物产生过敏反应7。目前没有明确的指南来预测氟喹诺酮类药物之间的交叉反应，大多数氟喹诺酮类药物皮肤试验或体外试验呈阳性的患者，另一种试验也呈阳性，但是包括药物激发在内的研究表明交叉反应水平较低10。对于确认对一种氟喹诺酮类药物出现 IDHR的患者，通常建议避免使用中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 93 该类药物。可以根据具体情况考虑替代氟喹诺酮类药物，如果获益大于风险，可以考虑脱敏10。本例患者既往阿莫西林过敏，因此提醒临床医生：用药前需详细询问患者过敏史，对存在过敏史或高敏体质患者，应警惕出现严重过敏反应可能，用药过程中加强用药监测。必要时可以进行单剂量口服激发试验，Krantz等26对氟喹诺酮过敏患者进行左氧氟沙星单剂量口服激发试验的剂量推荐为250 mg。必要时用药前完善心电图等相关检查。TLOC病因复杂，严重时可危及患者生命。因此，对以TLOC为表现罕见的但可能危及生命的超敏反应，应制定紧急处理流程。输液过程中出现TLOC之前往往无任何先兆，如果发现处置不及时可危及患者生命。因此用药过程中密切观察患者的症状和体征，一旦出现TLOC，需及时停用药物，并及时关注TLOC伴随的症状和体征，明确病因，对IDHR患者给予吸氧、静脉补液、使用抗组胺剂、皮质类固醇等对症支持治疗。参考文献1 胡文君，陆璐，张青霞.1例左氧氟沙星氯化钠注射液致尖端扭转型室性心动过速的用药分析与药学监护J.中国药物应用与监测，2020，17（3）:166-169.2 马洁，王南，刘敏，等.盐酸左氧氟沙星注射液致过敏性休克并多器官衰竭J.药物不良反应杂志，2021，23（10）:552-554.3 郑飞跃，吴燕，饶跃峰，等.诺氏评估量表在药物不良反应评价中的作用及实例分析J.中国药学杂志，2012，47（8）:650-652.4 Kirschbaum KM，Musshoff F，Madea B.Unclear loss of con-sciousness after clobutinol intakeJ.Forensic Sci Int，2009，189（1-3）:e37-40.5 李伟，罗琳，罗晓红，等.盐酸利托君片致呼吸困难伴血氧饱和度降低1例J.中国现代应用药学，2019，36（15）:1963-1964.6 中华心血管病杂志编辑委员会，中国生物医学工程学会心律分会，中国老年学和老年医学学会心血管病专业委员会，等.晕厥诊断与治疗中国专家共识（2018）J.中华心血管病杂志，2019，47（2）:96-107.7 Sayk F，Frimmel M，Dodt C，et al.Transient loss of conscious-ness:algorithm for the（differential）diagnosis of syncope at emergency departmentJ.Med Klin Intensivmed Notfmed，2019，114（5）:410-419.8 Matthews IG，Lawson J，Parry SW，et al.A survey of the man-agement of transient loss of consciousness in the emergency de-partmentJ.J R Coll Physicians Edinb，2014，44（1）:10-3.9 Jones SC，Budnitz DS，Sorbello A，et al.US-based emergency department visits for fluoroquinolone-associated hypersensitivity reactionsJ.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2013，22（10）:1099-1106.10 Blanca-Lpez N，Ariza A，Doa I，et al.Hypersensitivity reac-tions to fluoroquinolones:analysis of the factors involvedJ.Clin Exp Allergy，2013，43（5）:560-567.11 Zhu LJ，Liu AY，Wong PH，et al.Road less traveled:drug hy-persensitivity to 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