肺血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压中的研究进展_单晓茜.pdf

Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2肺血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压中的研究进展（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010059；2.广州医科大学附属第二医院 呼吸内科，广东广州510000；3.广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室，广东广州510000；4.广州医科大学 第六临床学院，广东广州510000）【摘要】肺动脉高压（PH）是肺血管阻力持续增加最终导致右心室肥大和心力衰竭的一种临床综合征，其病理改变主要以肺血管内皮细胞功能障碍和肺动脉平滑肌细胞增殖为主。目前肺动脉高压发病机制仍未十分明确。肺血管内皮细胞作为血管壁与血流直接接触的第一层屏障，其功能受损是肺动脉高压发生发展过程中重要的“始动因素”之一。除了通过合成和释放血管活性物质来调节血管张力外，内皮细胞还可以对体液、神经以及血流动力学刺激作出反应，影响炎症反应，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。本综述将从细胞因子、流体剪切应力改变和细胞能量代谢方面探讨肺血管内皮细胞功能障碍与肺动脉高压发病机制的联系。【关键词】肺动脉高压；肺血管内皮细胞；流体剪切应力；能量代谢中图分类号：R563文献标识码：A文章编号：2095-512X（2023）02-0204-05单晓茜1,3，郑秋玉2,3，陈璐1，李思佳4，徐磊1*【Abstract】Pulmonary hypertension(PH)is a clinical syndrome characterized by persistent increases in pulmonaryvascular resistance that ultimately leads to right ventricular hypertrophy and heart failure.Its pathological changes mainly in-clude dysfunction of pulmonary vascular endothelial cells and proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells.So far,the pathogenesis of pulmonary hypertension is still not clear.Impaired function of pulmonary vascular endothelial cells,thefirst barrier between the pulmonary vascular wall and blood flow,is one of the most important initiating factors in the develop-ment of PH.In addition to regulating vascular tone by synthesizing and releasing vasoactive substances,endothelial cells re-spond to humoral,neurological,and hemodynamic stimuli,regulate inflammation,and promote vascular smooth muscle cellproliferation and migration.The review aims to explore the relationship between dysfunction of pulmonary vascular endotheli-al cells and the pathogenesis of PH from the perspectives of cytokines,fluid shear stress changes,and cell energy metabolism.【Keywords】PH；Endothelial cell；Fluid shear stress change；Energy metabolismRESEARCH PROGRESS OF PULMONARY VASCULARENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN PULMONARY ARTERIALHYPERTENSIONSHAN Xiaoqian1,3，ZHENG Qiuyu2,3，CHEN Lu1，LI Sijia4，XU Lei1*(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010059,China;2.Department of Respiratory,The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China;3.Guangzhou Institute of Respiratory Health,State Key Laboratory of Respiratory Disease,Guangzhou 510000,China;4 College of Sixth Clinical Medical,Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China)收稿日期：2022-12-08；修回日期：2023-03-24基金项目：内蒙古自治区科技攻关计划项目（2022YFSH0092）；内蒙古医科大学面上项目（YKD2021MS003）第一作者：单晓茜（1996），女，2020级在读硕士研究生。E-mail：SXQ*通信作者：徐磊，男，博士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：肺血管疾病、肺癌。E-mail：L 204DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2023.02.018内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由异源性疾病和不同发病机制引起肺血管结构和功能改变的一种病理生理状态，以肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高为特征，逐渐发展为右心衰竭甚至导致死亡1。第六届WSPH提出了肺动脉高压的新定义，以mPAP20 mm Hg和肺血管阻力（PVR）3Woods为判定肺动脉高压的指征2。肺动脉高压的疾病进展是涉及多种因素的复杂过程，其主要病理生理学改变包括肺小动脉结构和功能异常、肺动脉内膜增生并伴有炎性反应、中膜肥厚并伴有持续性收缩以及外膜基质堆积。目前肺动脉高压发病机制仍未十分明确，主要表现在肺动脉血管内膜内皮细胞（endothelial cells，ECs）功能受损、凋亡，中膜平滑肌细胞增殖以及微小血管生成。内皮细胞作为肺动脉内膜的主要组成细胞，是血管壁与血液直接接触的第一层屏障，肺血管内皮层的改变在肺血管疾病的发病机制研究中具有重要意义。除了通过合成和释放血管活性物质来调节血管张力外，内皮细胞还可以对体液、神经以及血流动力学刺激作出反应，影响炎症反应，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。内皮功能受损可能是肺动脉高压的“始发因素”之一，毒素、活性氧（ROS）、自身免疫机制和血流剪切应力改变均可引起肺血管内皮细胞损伤甚至凋亡，这一反应触发血管抗凋亡调节机制导致内皮细胞过度增殖，进而促进血管重塑和微小血管生成，继而引起肺血管腔闭塞和丛状病变形成3。在本综述中，我们拟从细胞因子、流体剪切应力和细胞能量代谢等角度来阐述内皮细胞改变与肺动脉高压发病机制的联系。1内皮细胞分泌的细胞因子1.1血管收缩因子内皮细胞内钙浓度升高是启动内皮源性收缩因子（endothelium-derived contracting factor，EDCF）释放的关键因素。EDCF可导致内皮细胞依赖性收缩，并与疾病条件下的内皮功能障碍有关。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）诱导内皮细胞收缩主要通过激活Ca2+非依赖性磷脂酶A2（iPLA2），其产生的溶血磷脂使Ca2+通道开放，允许细胞外Ca2+流入内皮细胞。胞质内Ca2+增加激活Ca2+依赖性的PLA2，产生EDCF。此外，乙酰胆碱能够激活内皮细胞M3受体，ADP和ATP激活内皮细胞嘌呤受体引起内皮依赖性收缩，并从肌浆网释放Ca2+4。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是内皮细胞生成的一种生物肽，肺动脉高压中通过内皮素受体 A（ETA）和内皮素受体B（ETB）两种不同亚型的内皮素受体发挥作用。肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterial smooth muscle cells，PASMCs）表达大量的ETA，ET-1与ETA结合诱导血管收缩和平滑肌细胞增殖，促进肺动脉高压；而肺血管内皮细胞中大量表达ETB，ET-1激活ETB诱导内皮细胞释放血管舒张因子并介导清除ET-1，在肺动脉高压疾病过程中起保护作用5。ETB通过Gq/11信号通路诱导肺血管内皮细胞内钙释放及外钙内流，细胞内游离钙离子Ca2+i浓度升高，通过PLC/IP3通路激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthasee，eNOS）、PLA2和环氧化酶2（COX-2），促进一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列环素（prostacyclin，PGI2）的生成6。被激活的COX至少有两种同工酶，固有型COX（COX-1）和诱生型COX（COX-2）。COX-1在内皮细胞中大量表达，促进磷脂酶A2（PLA2）将膜磷脂转化为花生四烯酸，并通过特定合成酶或非酶促异构化生成EDCF，如血栓素（TXA2）、PGI2、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素E2（PGE2）7。在生理状态下，PGI2通过与前列腺素1受体结合，介导肺血管舒张；而PGI2与TXA2作用相互拮抗，达到动态平衡，以维持内稳态的稳定4。当内皮细胞功能异常，ET-1、TXA2显著升高，促进肺动脉收缩和平滑肌细胞增殖。1.2血管舒张因子肺动脉血管的舒张主要由内皮细胞释放NO和PGI2 以及通过内皮依赖性超极化因子（endotheli-um-dependent hyperpolarizing factor，EDHF）诱导肺动脉平滑肌细胞超极化以促进肺动脉血管舒张。肺远端小动脉（第45级）主要以内皮依赖性超极化（endothelium-dependent hyperpolarization，EDH）介导肺动脉平滑肌细胞舒张，内皮细胞中钙依赖性钾离子通道活化EDH，并将超极化电信号通过缝隙连接（gap junctions，GJ）传递给肺动脉平滑肌细胞，从而介导肺动脉血管的舒张8。间隙连接蛋白属于GJ细胞膜通道家族，通过形成细胞间通道实现离子、核苷酸以及氨基酸等物质在细胞间传递。连接蛋白40（connexin 40，Cx40）在肺微血管内皮细胞中大量表达，而Cx37和Cx43在内皮细胞和平滑肌细胞中均有表达9。特异性Cx40敲除小鼠表现出EDH介导的肺动脉血管收缩和右心室收缩压明显增加10。205Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2肺近端动脉主要以内皮细胞释放NO，通过级联反应诱导肺血管平滑肌细胞舒张，进而降低肺动脉血管张力。Ach与动脉血管内皮细胞表面M受体结合后，使内皮细胞Ca2+i升高，精氨酸在NOS、还原型辅酶II（NADPH）及辅助因子参与下，分解为瓜氨酸并释放 NO 或内皮舒张因子，通过 sGC-cGMP-PKG通路进一步促进肺血管平滑肌细胞舒张。一项13例肺动脉高压受试患者的研究证明，ATP 和ACh联合输注刺激内皮细胞可增强血管舒张并部分抑制1-肾上腺素导致的血管收缩11。此外，PGI2是有效的血管扩张剂，能够抑制血小板聚集、白细胞黏附和血管平滑肌细胞增殖。PGI2通过与特异性细胞表面受体IP结合，经IP/cAMP信号传导通路发挥舒张肺动脉血管的作用12。IP是一种7跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），激活产生环AMP（cAMP）后介导过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活。PPAR包括、和，都是核受体超家族成员，其活动与心血管功能广泛相关。在肺动脉高压病理状态下，肺血管内皮细胞中eNOS 和 NO 的生物利用率降低，而 ET-1 水平升高。蛋白激酶C（PKC）增加eNOS的苏氨酸磷酸化导致NO水平降低，-阻断剂能够抑制PKC活性，在内皮细胞中能够恢复NO的生物利用率。eNOS在剪切应激和各种血管活性物质（如缓激肽、凝血酶和血清素）作用下，将精氨酸和氧分子合成内源性一氧化氮。内源性一氧化氮扩散到肺血管平滑肌细胞中激活可溶性鸟苷基环化酶（sGC），促进产生环鸟苷酸（cGMP）和激活cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）。cGMP-PKG途径是内源性一氧化氮发挥广泛生物作用的主要机制13。内源性一氧化氮可能通过PKG刺激细胞膜上的钾离子通道，降低胞质内游离钙浓度水平，导致膜超极化并抑制Ca2+内流，进而引起肺血管舒张。内源性一氧化氮还可能将依赖PKG的肌球蛋白轻链磷酸酶调节亚基苏氨酸磷酸化，降低肌丝对Ca2+的敏感性，肌球蛋白轻链脱磷酸化增加，肺血管收缩性降低，从而引起肺血管舒张13。2流体剪切应力血流动力学影响着每个器官的正常生物活性，并依靠机械力发挥主要功能。血流对血管系统主要施加两种力：一种是与血管壁平行的血液流动摩擦力流体剪切应力（FSS），另一种是使血管壁拉伸的血压14。血管内皮细胞在稳定的层流下以静止的状态发挥自身功能。当内稳态被打破时，血管内皮细胞增殖减少，并重构其细胞骨架和细胞间连接，使其与流动载体平行。内皮传感功能能够通过控制短期的血管张力和长期的血管重构适应FSS的改变，以调整血管直径满足组织的代谢需求。具体体现为，内皮细胞通过将FSS转化为生化信号，经特殊的机制和途径调节基因表达和细胞行为，以优化血流为组织提供营养物质15。此外，FSS改变可激活肺血管内皮细胞机械敏感通道，进而诱导肺血管收缩和舒张功能。目前，在血管细胞中已经描述了两种不同的机械敏感通道：剪切力激活的钾离子通道和拉伸激活的阳离子通道（SAC）14。机械激活的K+和Ca2+通道，如内皮细胞的内向整流钾通道（Kir）、瞬时受体电位离子通道 V4（TRPV4）和 Piezo1 能够被 FSS 激活。拉伸激活离子通道是阳离子特异性的，并且在其通道打开时可检测到电活性。特异性阳离子通道的激活能够导致细胞钙内流及细胞膜去极化，继而引起细胞收缩，肺血管压增加14。Piezo是机械门控离子通道家族的一员，目前已知在血管发育、功能以及躯体感觉方面发挥重要作用。内皮细胞中，Piezo1缺乏能够导致FSS介导的血管舒张受损和收缩压升高16。此外，FSS的感受器GPCR能够传递相应生化信号。GPR68是GPCR家族的一员，在小动脉内皮细胞中表达，调节血流阻力。能够在频率和强度上提高钙瞬变的可检测水平，表明GPR68可能在流体剪切应力诱导下发挥血管舒张作用17。内皮细胞作为直接接触血液的第一道屏障，大量表达膜蛋白受体，为组织摄取物质及信号传递提供保障。Notch1作为一种膜蛋白受体，内皮细胞缺失Notch1会导致细胞错位、增殖，通透性增加以及动脉粥样硬化斑块形成18。Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物并高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。在内皮细胞中，Notch1能够整合抑制FSS，并通过钙信号调节细胞连接完整性。内皮细胞中Notch1对抑制FSS而保护自身连接完整性、细胞伸长和增殖抑制是十分重要的19。3内皮细胞能量代谢肺动脉血管重构以及大量微小血管增生是肺动脉高压的主要病理改变，肺血管内皮细胞能量代谢异常能够进一步加重肺血管重构，并促进内皮细 206内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期胞增殖诱导微小血管新生。内皮细胞中的氧化应激在肺动脉高压肺血管重构中起重要作用，肺动脉高压疾病的重要病理特征是线粒体重塑和线粒体吞噬，抑制内皮细胞中葡萄糖氧化和糖酵解的二次上调。过度增殖的内皮细胞与磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）和多胺生物合成途径的上调相关20。此外，内皮细胞通过上调谷氨酰胺酶1（GLS1）、乳酸脱氢酶A（LDH-A）和丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）来促进谷氨酰胺代谢，同时促进糖酵解以满足自身需求，导致肺血管重构。内皮细胞在血流动力学减少或炎症条件下，由稳态平衡状态转变为血管生成模式，增殖并形成新生血管。新生血管形成的过程涉及顶端细胞的增殖及迁移。在肺动脉高压的发生发展中，顶端细胞迁移到缺氧的微环境并利用糖酵解为细胞增殖提供能量。相较于有氧氧化，糖酵解能更快地产生ATP，促进缺氧组织的新生血管迅速形成21。在顶端细胞上表达的Notch受体配体Delta4（Dll4），诱导相邻细胞中的Notch信号传导，下调KDR/VEGF受体 2 的表达，促进顶端细胞表型表达22。一方面，KDR随机局部过表达能够筛选相应细胞成为顶端细胞；另一方面，在糖酵解升高方面具有代谢优势的细胞被赋予更高的运动性，或细胞排列将细胞定向以促进内皮细胞迁移23。内皮细胞增殖依赖于糖酵解，85%的ATP是通过在内皮细胞中将葡萄糖转化为乳酸生成的。与其他细胞相比，内皮细胞通过糖酵解途径对葡萄糖的利用率与许多癌细胞类似。尽管葡萄糖分子的氧化代谢比无氧糖酵解代谢产生更多的ATP分子，但是稳态平衡下的内皮细胞却不使用氧气，并通过糖酵解促使氧气扩散到血管周围的细胞3。这可能与控制活性氧水平来保护内皮细胞免受氧化损伤的机制相关。在微小血管生成过程中，葡萄糖与内皮细胞膜上葡萄糖转运体（GLUTs）结合从而启动糖酵解途径。当内皮细胞暴露于高糖水平时，糖原合成和糖原含量增加，而低糖条件下，内皮细胞中的糖原含量减少。糖原磷酸化酶（GP）催化糖原分解，抑制了内皮细胞的迁移和活力，表明在低糖环境下，内皮细胞增殖或迁移时将糖原作为储备燃料24。4小结肺动脉高压作为一类病因复杂的慢性进展型疾病，以肺血管重塑、肺动脉压力进行性升高为主要特征。目前，肺动脉高压的发病机制仍未完全明晰，具体病理生理体现在内皮细胞功能障碍甚至凋亡、平滑肌细胞增殖及大量微小血管新生。肺血管内皮层直接与血液接触，内皮细胞功能障碍是肺动脉高压发生发展的关键因素，但疾病诱发因素多元、机制复杂，仍需要进一步探究。本综述从内皮细胞释放的细胞因子、血流剪切应力以及细胞能量代谢多角度探讨内皮细胞功能障碍与肺动脉高压发生机制，以期为研究肺动脉发生发展带来新的思路。参考文献1中华医学会呼吸病分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组，全国肺动脉高压标准化体系建设项目专家组.中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）J.中华医学杂志，2021，101（1）：11-512GelzinisTA.Pulmonaryhypertensionin2021：partI-definition，classification，pathophysiology，and presentationJ.J Cardio-thorac Vasc Anesth，2022，36（6）：1552-15643Li X，Kumar A，Carmeliet P.Metabolic 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