川陈皮素通过FOXO3a_SIRT1通路减轻脂多糖诱导的肺损伤 (1).pdf

基金项目:湖北省自然科学基金资助项目(2020cfb609)作者单位:430061武汉大学人民医院儿科(杨青、万俊华),胸外科(范国华)通信作者:万俊华,电子信箱:sunkanmeng66695 川陈皮素通过 FOXO3a/SIRT1 通路减轻脂多糖诱导的肺损伤杨青万俊华范国华摘要目的观察川陈皮素在脓毒症肺损伤中的作用,并探究其潜在机制。方法采用随机数字表法将 48 只 8 10 周的雄性 C57 BL/6 小鼠分为 4 组,即对照组、肺损伤组、治疗组(5mg/kg)和治疗组(10mg/kg),每组各 12 只。对照组不做任何处理;肺损伤组小鼠腹腔注射脂多糖(10mg/kg);治疗组(5mg/kg)小鼠接受腹腔注射脂多糖(10mg/kg)的同时予以川陈皮素(5mg/kg)灌胃;治疗组(10mg/kg)小鼠接受腹腔注射脂多糖(10mg/kg),同时予以川陈皮素(10mg/kg)灌胃。脂多糖腹腔注射12h 后,检测各组小鼠肺功能及动脉血气,同时留取肺组织,分别从病理学和分子生物学层面评估小鼠肺损伤状况及可能靶点。结果与对照组比较,肺损伤组小鼠气道压力、PaCO2、肺损伤评分明显增高,PaO2明显降低(P 0.05);与肺损伤组比较,治疗组(5mg/kg)和治疗组(10mg/kg)小鼠气道压力、PaCO2、肺损伤评分明显降低,PaO2明显升高(P 0.05)。Western blot 法检测结果显示,与对照组比较,肺损伤组小鼠肺组织中 IL-1、TNF-、TXNIP 和 4-HNE 的蛋白表达水平明显升高(P 0.05);与肺损伤组比较,治疗组(5mg/kg)和治疗组(10mg/kg)小鼠肺组织上述蛋白表达水平明显降低(P 0.05)。此外,肺损伤组小鼠肺组织中 FOXO3a 和 SIRT1 的蛋白表达水平较对照组明显降低(P 0.05);与肺损伤组比较,治疗组(5mg/kg)和治疗组(10mg/kg)小鼠肺组织中 FOXO3a 和 SIRT1 蛋白表达水平明显上调(P 0.05)。结论川陈皮素可抑制小鼠脓毒症肺损伤并减轻氧化应激和炎性反应,其机制可能与川陈皮素对 FOXO3a/SIRT1 通路激活有关。关键词川陈皮素急性肺损伤脓毒血症SIRT1FOXO3a中图分类号R73文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.015Nobiletin Alleviates LPS-induced Lung Injury via FOXO3a/SIRT1 Pathway.YANG Qing,WAN Junhua,FAN Guohua.Department ofPediatrics,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei 430061,ChinaAbstractObjective To observe the role of nobiletin in sepsis-induced lung injury and explore its potential mechanism.MethodsAccording to random number table,48male C57 BL/6mice aged 8-10 weeks were divided into 4groups,namely controlgroup,lung injury group,treatment group(5mg/kg),and treatment group(10mg/kg),with 10mice in each group.The mice of controlgroup did not receive any treatment;LPS(10mg/kg)was injected intraperitoneally in mice of lung injury group;the mice of treatmentgroup(5mg/kg)received intraperitoneal injection of lipopolysaccharide(10mg/kg)and intragastric administration of nobiletin(5mg/kg);the mice of treatment group(10mg/kg)received intraperitoneal injection of lipopolysaccharide(10mg/kg)and intragastric adminis-tration of nobiletin(10mg/kg).After 12hours of intraperitoneal injection of lipopolysaccharide,the lung function and arterial blood gas ofmice in each group were detected,and the lung tissue collected to evaluate the lung injury status and possible targets of mice from thepathological and molecular biological levels.ResultsCompared with the control group,the airway pressure,PaCO2and lung injury scorein the lung injury group were significantly increased,while PaO2was significantly decreased(P 0.05);Compared with lung injurygroup,the airway pressure,PaCO2and lung injury score in the treatment group(5mg/kg)and treatment group(10mg/kg)were signifi-cantly decreased,and PaO2was significantly increased(P 0.05).Western blot showed that the protein expression levels of IL-1,TNF-,TXNIP and 4-HNE significantly increased in lung injury group(P 0.05);Compared with the lung injury group,the expres-sion levels of the above proteins in the lung tissue of mice in the treatment group(5mg/kg)and the treatment group(10mg/kg)were sig-nificantly decreased(P 0.05).In addition,the protein expression levels of FOXO3a and SIRT1 of mice in the lung injury group weresignificantly lower than those in control group(P 0.05);Compared with the lung injury group,the protein expression levels of FOXO3aand SIRT1 in the treatment group(5mg/kg)and the treatment group(10mg/kg)were significantly up-regulated(P 0.05).57医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著ConclusionNobiletin can inhibit the lung injury in mice with sepsis by reducing oxidative stress and inflammatory reaction,and itsmechanism may be related to the activation of FOXO3a/SIRT1 pathway.Key wordsNobiletin;Acute lung injury;Sepsis;SIRT1;FOXO3a急性肺损伤是一种严重的呼吸道病理改变,病死率高,目前尚无有效的治疗方法1。急性肺损伤可引起肺水肿、肺泡通透性增加、炎性细胞聚集、弥漫性肺泡损伤,最终导致急性呼吸窘迫综合征(acute re-spiratory distress syndrome,ARDS),是顽固性低氧血症的主要原因2。研究表明,脓毒血症是造成急性肺损最常见的原因之一,也是重症监护室死亡的主要病因3。脂多糖是革兰阴性菌外膜的关键成分4。脓毒血症时,大量脂多糖入血,可造成巨噬细胞和中性粒细胞在肺组织中大量浸润并释放炎性细胞因子,促进肺组织炎性反应和氧化应激5,6。因此,靶向抑制肺组织炎症及氧化应激是治疗脓毒症肺损伤的重要策略。川陈皮素(3,4,5,6,7,8-六甲氧基黄酮)是柑橘类水果果皮中聚甲氧基化黄酮的主要成分7。近年来,川陈皮素因被证实具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗动脉 粥 样 硬 化、抗 糖 尿 病、抗 肥 胖 等 多 重 药 理 活性8 11。既往研究表明,川陈皮素可通过激活叉头框蛋白 O3a(forkhead box O3a,FOXO3a)/沉默信息调节因子 1(silent information regulator 1,SIRT1)信号通路减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤12。此外,川陈皮素还可通过激活 SIRT1 改善缺氧/复氧诱导的心肌细胞损伤13。但川陈皮素在脓毒症肺损伤中的作用及潜在机制目前尚未见报道。本研究观察川陈皮素对小鼠脓毒症急性肺损伤病理表型的影响并探讨可能的分子机制,以期为今后临床上脓毒症急性肺损伤的治疗提供参考依据。材料与方法1.材料与试剂:脂多糖(纯度:97.53%,批号:S11060)购自上海源叶生物科技有限公司;川陈皮素(纯度:95.00%,批号:S31600)购自上海源叶生物科技有限公司;一抗白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)(批号:A16288)、肿瘤坏死因子-(tumornecrosis factor-,TNF-)(批号:RP01071)、硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein,TX-NIP,批 号:A9342)、FOXO3a(批 号:A0102)、SIRT1(批号 A11267)购自武汉爱博泰克(ABclonal)生物科技有限公司;GAPDH(批号:ab8245)和羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE,批号:ab48506)购自英国 Abcam 公司。2.实验小鼠及脓毒症肺损伤模型的构建:SPF 级雄性周龄为 8 10 周的 C57 BL/6 雄性小鼠(平均体质量为 22.36 3.11g)购自湖北省实验动物研究中心。根据随机数表法,将 48 只小鼠分为 4 组,依次为对照组、肺损伤组、治疗组(5mg/kg)、治疗组(10mg/kg),每组各 12 只。对照组不做任何处理;肺损伤组小鼠接受单次腹腔注射脂多糖(10mg/kg);治疗组(5mg/kg)小 鼠 接 受 腹 腔 单 次 注 射 脂 多 糖(10mg/kg),同 时 予 以 川 陈 皮 素(5mg/kg)灌 胃;治 疗 组(10mg/kg)小鼠接受腹腔注射脂多糖(10mg/kg),同时予以川陈皮素(10mg/kg)灌胃;脂多糖注射 12h 后取材。实验动物实验和管理批号:WDRM20210492。脂多糖腹腔注射 12h 后,每组取 6 只小鼠检测肺功能。每组其余 6 只小鼠进行动脉血气检测后留取小鼠双肺组织,左肺组织置于 10%中性甲醛溶液,右肺组织剪碎后置于冻存管中,-80 冻存。3.小鼠肺功能检测:脂多糖注射 12h 后,使用50mg/kg 的戊巴比妥钠溶液(2%)以腹腔注射的方式对小鼠进行麻醉。待麻醉诱导成功后,剃去小鼠心前区毛发,使用乙醇(75%)消毒皮肤后逐层剪开皮肤直至气管暴露。于两个气管软骨环之间进行气管插管,使用 AniRes2005 动物肺功能分析系统(北京贝兰博科技有限公司)对小鼠肺功能进行采集。4.动脉血气检测:使用组织剪逐层剪开腹部皮肤并游离腹主动脉。将一次性注射器针头以 30的角度刺入小鼠腹主动脉并抽取动脉血。取完血后,用棉球轻压针眼处,快速拔出针头。使用全自动血气分析仪(RP500,德国 Siemens 公司)测定小鼠血氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)和血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)。5.H&E 染色:将小鼠的左上肺组织固定并包埋后切成 4m 的组织切片。使用苏木精和伊红对肺组织切片进行染色。光镜下观察染色结果并对各组小鼠肺损伤程度进行评分,主要观察指标为肺水肿和炎性细胞浸润。评分细则如下:肺组织正常为 0 分;轻度 25%为 1 分;25%中毒 50%为 2 分;50%重度 75%为 3 分;75%极重度为 4 分。最终得分为肺水肿程度评分和炎性细胞浸润程度评分之和。67论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.46.Western blot 法:用 4 保存的 PBS 对小鼠肺组织充分洗涤后提取肺组织中总蛋白。通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dodecyl sul-fate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)检测各组小鼠肺组织中相关蛋白的表达水平。一抗稀释倍数如下:IL-1(1 1000)、TNF-(1 500)、TXNIP(1 1000)、4-HNE(1 1000)、FOXO3a(1 500)、SIRT1(1 500)、GAPDH(1 2000)。7.统计学方法:应用 SPSS 24.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数 标准差(x s)表示。对于符合正态分布的数据,多组间比较用单因素方差分析(One-way ANOVA),两组之间比较采用 t检验,以 P 0.05 为差异有统计学意义。结果1.川陈皮素对小鼠肺功能和动脉血气的影响:与对照组比较,肺损伤组小鼠气道压力明显增加(P 0.05)。两种剂量的川陈皮素处理可明显降低脓毒症小鼠气道压力(P 0.05),且 10mg/kg 剂量的川陈皮素对脓毒症小鼠气道压力降低作用较 5mg/kg 剂量更为明显(P 0.05)。动脉血气结果显示,肺损伤组小鼠 PaO2较对照组明显更低(P 0.05),PaCO2较对照组明显升高(P 0.05)。两种剂量的川陈皮素处理可明显 升高脓毒症 小鼠动脉血 PaO2并降低PaCO2(P 0.05,表 1)。表 1各组小鼠肺功能及动脉血气分析组别n气道压力(cmH2O/ml)PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)对照组60.33 0.0387.23 9.6647.11 2.58肺损伤组61.13 0.1955.04 11.6278.45 9.02治疗组(5mg/kg)60.83 0.09#67.54 7.12#63.35 7.03#治疗组(10mg/kg)60.66 0.12#78.56 6.83#54.13 8.13#与对照组比较,P 0.05;与肺损伤组比较,#P 0.05;与治疗组(5mg/kg)比较,P 0.05 2.川陈皮素对小鼠肺病理损伤的影响:H&E 染色组表明(图 1),肺损伤组小鼠较对照组出现了明显的炎性细胞浸润、组织水肿和肺泡间隔增厚,同时其肺损伤评分明显增加(7.44 1.23 分 vs 1.56 0.23分,P 0.05)。治疗组(5mg/kg)和治疗组(10mg/kg)小鼠肺组织炎性细胞浸润、组织水肿和肺泡间隔增厚明显减轻,其肺损伤评分分别为 5.12 0.89 分和3.33 0.62 分,较肺损伤组均明显降低(P 0.05)。图 1各组小鼠肺组织 H&E 染色(200)A.对照组;B.肺损伤组;B.治疗组(5mg/kg);D.治疗组(120mg/kg)3.川陈皮素对小鼠肺炎症相关蛋白表达的影响:Western blot 法检测结果显示(图 2),肺损伤组小鼠肺组织中 IL-1 和 TNF-的蛋白表达水平较对照组均明显升高(P 0.05)。两种剂量的川陈皮素处理可明显降低脓毒症小鼠肺组织中 IL-1 和 TNF-的蛋白表达(P 0.05),且 10mg/kg 剂量的川陈皮素对脓毒症小鼠肺组织中 IL-1 和 TNF-蛋白的下调作用较 5mg/kg 剂量更为明显(P 0.05)。4.川陈皮素对小鼠肺氧化应激相关蛋白表达的影响:Western blot 法检测结果显示(图 3),肺损伤组小鼠肺组织中 TXNIP 和 4-HNE 的蛋白表达水平较对照组均明显升高(P 0.05)。两种剂量的川陈皮素处理可明显降低脓毒症小鼠肺组织中 TXNIP 和4-HNE 的蛋白表达(P 0.05)。5.川陈皮素对小鼠肺组织 FOXO3a 和 SIRT1 蛋白表达的影响:Western blot 法检测结果显示(图 4),肺损伤组小鼠肺组织中 FOXO3a 和 SIRT1 的蛋白表达水平较对照组均明显被下调(P 0.05)。两种剂量的川陈皮素处理可明显上调脓毒症小鼠肺组织中FOXO3a 和 SIRT1 的蛋白表达(P 0.05),且 10mg/kg 剂量的川陈皮素对脓毒症小鼠肺组织中 FOXO3a和 SIRT1 蛋白的上调作用较 5mg/kg 剂量更为明显。77医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期论著图 2各组小鼠肺组织 IL-1 和 TNF-表达 Western blot 法及定量结果与对照组比较,P 0.05;与肺损伤组比较,#P 0.05;与治疗组(5mg/kg)比较,P 0.05图 3各组小鼠肺组织 TXNIP 和 4-HNE 表达 Western blot 法及定量结果与对照组比较,P 0.05;与肺损伤组比较,#P 0.05;与治疗组(5mg/kg)比较,P 0.05图 4各组小鼠肺组织 FOXO3a 和 SIRT1 表达 Western blot 法及定量结果与对照组比较,P 0.05;与肺损伤组比较,#P 0.05;与治疗组(5mg/kg)比较,P 0.05讨论急性肺损伤是一种非均质性炎症疾病,是脓毒血症患者死亡的主要原因之一1。过度激活的炎症和氧化应激被证实是脓毒症肺损伤的主要特征1,3。既往研究表明,脂多糖刺激后,可引起肺组织中多种类型的细胞产生过度炎性反应及氧化应激,包括巨噬细胞,微血管内皮细胞及肺泡上皮细胞14 16。本研究发现,脓毒血症小鼠肺组织中促炎性细胞因子IL-1 和 TNF-,氧化应激标志蛋白 TXNIP 和 4-HNE的表达水平明显增加。两种剂量(5mg/kg 和 10mg/kg)的川陈皮素可明显降低脓毒症小鼠肺组织中炎症和氧化应激的水平。川陈皮素的这种肺保护作用可能与其对 FOXO3a/SIRT1 信号通路的激活有关。SIRT1 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的脱乙酰酶,目前被证实是一种重要的长寿基因。SIRT1 激活被证实可以抵抗代谢降低相关的衰老,高血压和糖尿病17。此外,SIRT1 可通过去乙酰化 p65 抑制炎性反应,维持组织稳态18。既往研究表明,二甲双胍可通过激活 SIRT1 进而抑制内皮细胞焦亡,最终减轻脂多糖诱导的急性 肺损伤19。也有研 究表明,使用SIRT1720 激活 SIRT1 可通过阻断 RhoA/ROCK 通路减轻脂多糖诱导的小鼠肺上皮屏障损伤20。这些研究提示,在脂多糖诱导的肺损伤中,SIRT1 激活可作为潜在的治疗靶点。叉头转录因子 FOXO 亚家族是87论著J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4SIRT1 的重要下游靶点。SIRT1 可通过介导 FOXO 亚家族的乙酰化/去乙酰化平衡影响哺乳动物细胞的生物学功能21。在 FOXO 亚家族中,FOXO3a 在细胞凋亡、炎症、氧化应激、增殖、DNA 损伤和肿瘤发生中起着关键作用22。既往研究表明,SIRT1 可通过介导FOXO3a 去乙酰化,在包括急性肺损伤和急性心肌损伤在内的多种疾病中降低促凋亡和氧化应激相关基因从而发挥保护作用23,24。本研究发现,脂多糖刺激后,小鼠肺组织中 FOXO3a 和 SIRT1 的蛋白表达水平明显降低,两种剂量的川陈皮素可显著上调脓毒症小鼠肺组织中 FOXO3a 和 SIRT1,因此,笔者推测川陈皮素的肺保护作用可能与其对 FOXO3a/SIRT1 信号通路的激活有关。川陈皮素是存在于柑橘类水果果皮中的天然的聚甲氧基类黄酮7。既往研究已经证实川陈皮素具有重要的药理作用,包括抗炎及抗氧化作用7 9。特别是在各种因素所致的实体器官损伤中,川陈皮素可通过调控不同的分子靶点发挥器官保护作用。例如,在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中,川陈皮素预处理可通过抑制过 Rho/ROCK 信号通路减轻神经炎症及氧化损伤25。在小鼠肾脏缺血再灌注损伤中,川陈皮素预处理可通过激活 PI3K/Akt 信号通路抑制内质网应激介导的肾小管细胞凋亡26。此外,川陈皮素可通过抑制 TNF-、IL-6 和 HMGB1 的 产 生 以 及NF-B 的激活来阻止小鼠免受脂多糖诱导的脓毒症休 克27。本 研 究 揭 示,两 种 剂 量(5mg/kg 和10mg/kg)的川陈皮素均可上调 SIRT1 和 FOXO3a 蛋白表达,且 10mg/kg 的川陈皮素对 SIRT1 和 FOXO3a的蛋白上调作用更为明显。但川陈皮素通过何种机制激活 SIRT1/FOXO3 信号通路,川陈皮素是否还有其他可能的作用靶点均需要今后进一步探索。本研究仍存在以下不足:仅在动物层面探索了川陈皮素对小鼠急性肺损伤的影响,未在细胞层面进一步验证,也未表明川陈皮素发挥作用的效应细胞是哪一种;未验证川陈皮这一肺保护剂量是否会产生心脏、肝脏、肾脏毒性;未发掘出川陈皮素发挥作用的直接靶点。综上所述,本研究首次报道川陈皮素可能通过抑制炎症和氧化应激减轻脓毒症肺损伤,其肺保护作用可能与 SIRT1/FOXO3 的激活有关。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Mokr D.Acute lung injury-from pathophysiology to treatment J.Physiol Res,2020,69(Suppl 3):S353-S3662 Long ME,Mallampalli RK,Horowitz JC,et al.Pathogenesis of pneu-monia and acute lung injuryJ.Clin Sci:Lond,2022,136(10):747-7693 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