GSK-3β在病理性疼痛中的研究进展.pdf

医学理论与实践 年第卷第期 在病理性疼痛中的研究进展过琛璐 谢 敏 熊 丽湖北科技学院医学部药学院湖北省咸宁市 摘要 疼痛是一种对刺激的特殊防御机制分为伤害性疼痛和病理性疼痛后者是指在伤害性刺激消除后仍有持续疼痛的存在又分为炎症性痛、神经病理性痛和癌症痛三类 参与多个信号通路的传导、调节炎症因子、肿瘤形成、神经功能退行性疾病、细胞增殖与分化、氧化应激等多种细胞生理活动 本篇综述通过病理性疼痛()中的三个分类总结 在病理性疼痛的作用及机制关键词 病理性疼痛 炎症中图分类号:文献标识码:/病理性疼痛即慢性疼痛是一种很普遍的公共卫生问题给患者的生活和活动能力造成了不良影响同时产生很大的社会经济负担 病理性疼痛分为三大类:可分为由组织疾病或损伤引起的伤害性炎症性痛(如骨关节炎)、由躯体感觉系统疾病或损伤引起的神经性疼痛和癌症引起的癌痛三类 病理性疼痛在临床上会使患者伴有焦虑、抑郁等负面情绪目前现有的药物治疗有加巴喷丁、普瑞巴林等但药物无法充分控制疼痛并伴有各种副作用 对病理性疼痛的机制缺乏了解是易引起这些药物副作用的主要原因因此阐明这些机制很重要糖原合成酶激酶()最初于 年从兔骨骼肌中纯化出来其表征为一种激活三磷酸腺苷/镁依赖性蛋白磷酸酶和磷酸化糖原合酶()的酶 它在神经退行性疾病、糖尿病、炎症性疾病及癌症中都有重要的意义 作为蛋白激酶正常条件下是有活性的通过底物磷酸化来调节细胞生理活性 的 位点磷酸化时 活性下调 位点磷酸化时 被激活 在神经胶质细胞的研究显示 活性上调后对炎性细胞因子的表达具有促进作用对抗炎因子 等的表达具有抑制作用在大鼠皮质胶质细胞中 在星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达 诱导大鼠皮质胶质细胞后促 炎 细 胞 因 子 增 加 发 现 用 小 分 子 抑 制 剂 或情绪稳定剂氯化锂抑制 可减少促炎细胞因子(和)的产生并增加体外抗炎细胞因子()的产生 上述结果证明 可作为大脑中炎性细胞因子水平的调节剂通过药物抑制 调节其活性并有助于从机制上了解以神经炎症为特征的神经病理性疼痛 的生物学特性 是一种丝氨酸/苏氨酸(/)蛋白激酶它是丝裂原活化蛋白()激酶家族的一部分在许多信号级联中起关键作用 早期的研究表明 在调节糖原代谢中发挥重要作用是胰岛素信号转导的分子之一 进一步的研究结果发现 在炎症反应、在氧化应激以及癌症中也起着关键作用 是 的两个经典的亚型之一在结构上高度保守 大多数关于 的研究都集中在使用化学抑制剂的 异构体上化学抑制剂不区分 和 异构体 抑制剂已被证明对许多神经炎症疾病模型有益包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和 痴呆症等 锂是临床上用于治疗双相情感障碍的常用治疗药物是一种 抑制剂 据报道锂是治疗神经性疼痛的有效药物例如由部分坐骨神经结扎或坐骨神经慢性缩窄性损伤引起的热痛觉过敏和机械异常性疼痛可通过全身施用锂或鞘内施用锂来减轻病理性疼痛 是一种非 竞争性 抑制剂已在人类胶质母细胞瘤的异种移植物和 鼠模型中进行了测试 在福尔马林注射诱导的 炎 性 疼 痛 模 型 中 使 用 抑 制 剂 使 失活从而改善小鼠机械痛阈和冷痛阈 抑制剂的研究及应用为疾病治疗的靶点提供了可能 参与病理性疼痛病理性疼痛通常由非疼痛(异常性疼痛)或疼痛(过度反应)刺激引起常伴有自发性疼痛、疼痛超敏及触诱发痛 有研究认为该病通过神经功能缺损导致初级感觉神经元敏感脑干、脊髓和大脑皮层的兴奋性突触传递增强从而导致慢性疼痛外周和中枢敏化是导致病理性疼痛的主要机制 在很多病理性疼痛模型中损伤部位、背根神经节和脊髓背角都有助于病理性疼痛的产生和维持 同时神经胶质细胞在病理性疼痛中的作用也引起了人们的重视 外周和中枢神经系统中也有 的表达在大脑中 主要定位于神经元但也被证明存在于神经胶质细胞中 胶质细胞激活和随后释放的促炎细胞因子在病理性疼痛的发生和维持中起着至关重要的作用 在吗啡诱导的大鼠模型中 抑制改变了脊髓背侧腰椎对吗啡的耐受性 抑制剂 以剂量依赖性方式降低对吗啡的药理学耐受性同时发现吗啡的 年第卷第期医学理论与实践耐受性与 的活性有关当持续性的鞘内给药会增加 的 位点残基的磷酸化从而降低吗啡耐受性阻止脊髓伤害性感受 在乙酸诱 导 腹 部 收 缩 之 前 用 抑 制 剂()进行腹膜内预处理可以减少扭体 在福尔马林诱导的小鼠模型中通过腹膜内、足底内和鞘内注射用 抑制剂进行预处理可降低福尔马林诱导伤害感受后的舔舐频率 该研究表明 的药理学抑制可能在伤害感受和疼痛中起作用 在周围神经损伤引起的神经性疼痛小鼠模型中腹腔内给予 抑制剂()可产生抗痛觉过敏作用并降低脊髓腰部()中的促炎细胞因子 和 随着机械性痛觉过敏的发展单次腹膜注射 抑制剂可减轻机械性和热性痛觉过敏 这些数据表明 可能是开发用于治疗神经性疼痛的镇痛剂的潜在靶标.与炎症的关系许多研究表明病理性疼痛与炎症系统的激活和免疫系统的改变有密切联系 组织中的炎症介质作用于伤害性神经末梢来降低神经元兴奋阈值并提高传入放电频率从而分别导致异常性疼痛和痛觉过敏的产生 而临床研究也表明关节炎患者血液中含有大量的炎性因子比如肿瘤坏死因子()和白细胞介素()等在内的促炎细胞因子大量产生会导致 和 的快速激活从而控制聚集蛋白聚糖酶的生物利用度和神经生长因子()的调节进而引起疼痛 在神经炎症中神经胶质细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)大量激活是抵御入侵病原体或损伤相关产物的第一道防线 在神经胶质细胞中的研究发现 活性上调后激活的胶质细胞会释放大量的神经活性物质和促炎细胞因子 然而这些炎症物质会作用于突触末梢使伤害性神经递质(如、神经营养因子、趋化因子等)大量释放作用于痛觉神经元使其敏感性和反应性增强产生并维持病理性疼痛 由 刺激的小胶质细胞的神经炎症中虎杖苷的治疗就是通过激活 细胞中的/信号轴发挥抗炎作用 作为炎症信号的调节剂在多种神经系统疾病的外周和中枢神经系统炎症中已被广泛研究 也可以说 是炎症的有效驱动因子它的增加能够影响病理性疼痛具有酶活性的 是可以促进促炎细胞因子以及其他促炎介质的释放 然而 也会导致炎症的表达量减少与抗炎作用有关 活性的负调节似乎可以控制炎症消退的调节即当 磷酸化使得 失活或者使用抑制剂的方式能够缓解炎症因子的释放 从大量研究中确定 中 和 位点之间的激活决定了其活性磷酸化 端 残基导致 的自动抑制 的磷酸化阻止 与其底物结合从而抑制 的活化 有数据表明 可以通过抑制 大鼠脊髓中 的表达通过抑制 活化来显著减轻神经性疼痛 敲除()小鼠存活正常、表现出代谢性表型、异常神经元发育和加速衰老而在 小鼠在胚胎发生晚期或出生时死亡 但在组织特异性 模型中也对炎症过程产生了影响 在缺血再灌注小鼠模型中一种骨髓特异性()菌株已经研究证实 在小鼠肝脏的促炎免疫反应减少 但抗炎免疫反应增强.与神经性疼痛的关系由病变或疾病引起的神经性疼痛比如中枢神经性疼痛中的脊髓损伤、多发性硬化症、周围神经性疼痛中带状疱疹后神经痛、糖尿病、三叉神经痛等 在神经保护中起主要作用 研究表明在糖尿病状况期间 水平显著降低并且用氯化锂治疗后显示神经元中/中的磷酸化/水平增加据报道糖原合成酶激酶 ()的特异性抑制剂 可 减 少 神 经 性 疼 痛 丙 戊 酸 盐()是治疗癫痫和躁狂症的药物在大鼠坐骨神经慢性缩窄损伤()模型的术后 和 会使坐骨神经()、背根神经节()和脊髓()中 和/蛋白表达持续增加且在第 天达到最高当从术后第 天到第 天腹膜内注射/()显著降低其表达 因此认为/可能在神经性疼痛发展和维持的病理生理学中有重要作用 简而言之 通过调节 的 磷酸化可使 失活在神经保护中起主要作用 虽然 在调节炎症因子的表达中有重要的作用但是也有很多学者研究发现 通过调控内质网应激()参与了神经病理性疼痛的形成 内质网应激在神经元细胞功能障碍和凋亡有重要调节作用其主要有三个传感器:肌醇依赖的跨膜激酶()、蛋白激酶 样内质网激酶()和活性转录因子()由这三种应激受体介导的未折叠蛋白反应()在炎症、缺氧、糖代谢异常等刺激时会启动 内质网应激反应发生初始阶段异常蛋白优先竞争性地与免疫球蛋白 合所以 的转录激活已被广泛用作 启动的标准指标 在 脊神经结扎()诱导的大鼠神经性疼痛模型中使用脊髓背角中的特异性抗体通过免疫组织化学分析检测 诱导同侧腰背角浅层 上调以及后腰背角 表达和 剪接增加等表明在 模型中 应激和未折叠蛋白反应()激活 当注射 瞬时沉默 信号通路的功能发现在 注射后、与对侧爪相比同侧爪的站立期持续时间从.恢复到.的鞘内注射减轻了机械超敏反应 因此 应激损伤在 模型中神经性疼痛发展中有重要作用 内质网应激可能与神经性疼痛的诱导和维持有关.与癌性痛的关系癌症是全球第二大死因由于人口老龄化和不健康生活方式的出现癌医学理论与实践 年第卷第期 症发病率迅速上升 疼痛是癌症中最常见和最严重的症状之一会干扰患者生活的各个方面包括日常活动、社交功能、睡眠质量和认知功能 癌性疼痛常见原因包括癌肿本身和其转移到骨骼、内脏或神经所产生的疼痛以及抗癌药物引起的组织或神经损伤有关的疼痛/通路是肿瘤细胞赖以生存的关键通路在直肠癌 细胞中给予药物杨梅素可降低 和 的表达遏止/通路导致直肠癌 细胞凋亡 骨转移所致疼痛是癌性疼痛常见的疼痛是一种复杂的疼痛状态通常是持续的、突然的、自发的且常伴有痛觉过敏 为了研究癌性疼痛的机制最常用的动物模型是骨癌痛模型 在骨癌疼痛模型中()是一种/依赖性激酶()抑制剂在腹腔注射/时观察到在 和 时骨癌痛显著减轻其背后的机制可能是通过 抑制 和随后增强 基因表达从而降低神经元内的氯化物水平并重建正常的 能抑制功能使得破坏的抑制性神经传递重新正常化从而减少了骨癌小鼠模型中的病理性疼痛样行为为癌性痛的研究提供了重要的研究方向综上所述在病理性疼痛机制中 通过底物磷酸化等各种复杂的相互作用调控相关基因蛋白使得在病理性疼痛模型中缓解其疼痛为病理性疼痛的治疗提供重要的靶点 但 在病理性疼痛的研究在临床上还未得到广泛的应用对其在分子机制的阐述有助于该疾病在今后得到更好的治疗和控制参考文献 .:.():.:.():.:.():.:.:.:.():.:./.:.:.:.():./.:.:.:.:.:.():.():.:():./.()():.():.冯政.杨梅素通过 介导/通路诱导结直肠癌 细胞凋亡机制的研究.西安:西北大学.(本文通信作者:熊丽)收稿日期 (编辑 倩楠)(下接第 页).():.():.():.收稿日期 (编辑 凤培)