肝细胞肝癌患者血清LG2m和hPG80表达水平及临床价值研究.pdf

83现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024肝细胞肝癌患者血清 LG2m 和 hPG80 表达水平及 临床价值研究刘宏,张春华,阳宏,王万琴（成都市双流区第一人民医院/四川大学华西空港医院消化内科，成都 610200）摘要：目的研究肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者血清层黏连蛋白 2 单体(laminin gamma 2 monomer，LG2m)、人循环前胃泌素（human circulating gastrin，hPG80）表达水平及临床价值。方法选取2016年1月2018年 1 月成都市双流区第一人民医院收治的 128 例 HCC 患者为 HCC 组，以同期诊治的 70 例肝脏良性病变患者为良性病变组，以同期体检的 70 例健康人为对照组。应用酶联免疫吸附试验检测血清 LG2m 和 hPG80 水平。受试者工作特征（ROC）曲线分析血清 LG2m 和 hPG80 对 HCC 患者预后的评估价值。Kaplan-Meier 生存分析比较不同血清 LG2m 和hPG80 水平 HCC 患者生存预后差异。COX 回归分析影响 HCC 患者预后的因素。结果HCC 组血清 LG2m（28.143.10 ng/L），hPG80（84.8311.39 ng/L）水平高于良性病变组（9.181.74 ng/L，25.104.11 ng/L）和对照组（8.241.65 ng/L，23.153.26 ng/L），差异具有统计学意义(t=68.240 76.635，均 P400g/L 患者血清 LG2m，hPG80 水平高于 TNM 分期 I 期、高中分化程度、AFP 400g/L 患者，差异具有统计学意义(t=3.216 13.552，均 P0.05)。血清 LG2m，hPG80 联合检测对 HCC 患者预后评估的曲线下面积(95%CI)为 0.934(0.889 0.961)，大于单项指标检测 0.813（0.774 0.849），0.896(0.840 0.937)。血清 LG2m 高表达和低表达 HCC 患者的五年总体生存率分别为 33.33%（21/63），67.69%（44/65）。与血清 LG2m 低表达 HCC 患者相比，血清 LG2m 高表达 HCC 患者五年累积生存率更低(Log-Rank2=19.522，P 0.05)。血清 hPG80 高表达和低表达 HCC 患者的五年总体生存率分别为 35.48%（22/62），65.15%（43/66）。与血清 hPG80 低表达 HCC 患者相比，血清 hPG80高表达 HCC 患者五年累积生存率更低(Log-Rank2=12.546，P 0.05)。TNM 分期期（OR=1.487，P 0.05）、低分化程度（OR=1.611，P 0.05）、血清 AFP 400g/L（OR=1.416，P 0.05）、血清 LG2m（OR=1.838，P 0.05）高表达、hPG80（OR=1.735，P 0.05）高表达是 HCC 患者不良预后的独立危险因素。结论HCC 患者血清 LG2m 和hPG80 水平升高，两者与 TNM 分期、肿瘤分化程度及血清 AFP 水平有关，是评估 HCC 患者生存预后的血清标志物。关键词：肝细胞肝癌；层黏连蛋白 2 单体；人循环前胃泌素中图分类号：R735.7；R730.43文献标识码：A文章编号：1671-7414（2024）01-083-07doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2024.01.015Study on the Expression Levels and Clinical Value of Serum LG2m and hPG80 in Patients with Hepatocellular CarcinomaLIU Hong,ZHANG Chunhua,YANG Hong,WANG Wanqin（Department of Gastroenterology，the First Peoples Hospital of Shuangliu District/West China Airport Hospital of Sichuan University,Chengdu 610200,China）Abstract:ObjectiveTo study the serum laminin 2 monomer(LG2m)，human circulating Gastrin(hPG80)in patients with hepatocellular carcinoma(HCC)and their clinical value.Methods128 HCC patients admitted to the First Peoples Hospital of Shuangliu District from January 2016 to January 2018 were selected as the HCC group,70 patients with benign liver lesions diagnosed and treated at the same time were selected as the benign lesion group,and 70 healthy individuals who underwent physical examinations during the same time were selected as the control group.Use enzyme-linked immunosorbent assay to detect serum LG2m and hPG80 levels.The evaluation value of serum LG2m and hPG80 in predicting the prognosis of HCC patients were analyzed by receiver operating characteristic curve.Kaplan-Meier survival analysis was used to compare the survival prognosis of HCC patients with different serum LG2m and hPG80 levels.COX regression analysis was used to analyze the prognostic factors of HCC patients.ResultsThe levels of serum LG2m（28.143.10 ng/L）,hPG80（84.8311.39 ng/L）in the HCC group were higher than those in the benign lesion group（9.181.74 ng/L，25.104.11 ng/L）and the control group（8.241.65 ng/L，23.153.26 ng/L）,and the differences were statistically significant(t=68.240 76.635,all P400 g/L were higher than those in TNM stage I to II,high differentiation,AFP 400 g/L,the differences were statistically significant 基金项目：四川省医学卫生健康科研课题（19PJ065）：肝细胞肝癌（HCC）患者血清 LG2m，hPG80 的水平及临床意义。作者简介：刘宏（1984-），男，硕士研究生，主治医师，主要从事消化肿瘤工作及研究，E-mail：。84现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024(t=3.216 13.552，all P 0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。1.2仪器与试剂LG2m 试剂盒（重庆智选生物科技有限公司，货号 ZX15987）；hPG80 试剂盒（武汉菲恩生物科技有限公司，货号 EH4077）；imark 酶标仪（美国伯乐公司）。1.3方法 1.3.1检测方法：采集 HCC 组和良性病变组患者入院次日清晨空腹及对照组体检当日清晨空腹静脉血 5ml，3 500 r/min 离心 30 min，分离血清。采用酶联免疫吸附实验（双抗体夹心法）检测血清LG2m 和 hPG80 水平。实验步骤按照试剂盒说明书进行，根据标准品绘制标准曲线，计算样品的浓度值。1.3.2随访：HCC 患者出院后采用门诊或电话进行随访，第 1 年每 3 个月随访 1 次，第 2 年每 6 个月随访 1 次，第 3 5 年每年随访 1 次。记录患者生存时间。随访截止时间至 2023 年 2 月 1 日。随访的终点为随访时间截止或患者死亡。1.4统计学分析采用 SPSS25.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以均数 标准差（xs）表示，组间比较采用两独立样本 t 检验，三组间比较采用F 检验,两两比较采用 LSD-t 检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operating curve，ROC）分析85现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024血清 LG2m，hPG80 对 HCC 患者生存预后的评估价值。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-Rank 检验比较曲线间差异。采用单因素和多因素COX 回归分析 HCC 患者预后的影响因素。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1各组血清 LG2m，hPG80 水平比较见表 1。HCC 组血清 LG2m，hPG80 水平较良性病变组和对照组显著升高，差异具有统计学意义(t=73.015，76.635；68.240，70.468，均 P400g/L 患者血清 LG2m，hPG80水平高于 TNM 分期 I 期、高中分化程度，AFP 400g/L 患者，差异均具有统计学意义(均P0.05)。表 2 血清 LG2m，hPG80 水平与 HCC 临床病理参数的关系（xs，ng/L）类别nLG2mtPhPG80tP年龄（岁）605427.763.040.1190.90583.2012.501.4050.162 607428.423.5886.0210.18性别男性7028.452.991.2460.21585.0610.240.2510.802女性5827.773.1784.5512.74肿瘤直径(cm)55227.613.561.5190.13184.0212.600.6450.520 57628.503.0385.3811.06TNM 分期I 6125.383.049.4810.00080.2012.344.4650.0006730.653.2389.0510.05肿瘤分化程度高中分化7323.583.0413.5520.00081.8811.393.2160.002低分化5531.193.2888.7412.65血清 AFP(g/L)4005826.113.106.8120.00080.0312.574.3360.000 4007029.823.0488.8110.34HBV 感染有7828.553.081.8650.06485.0310.250.2600.795无5027.503.1584.5211.68脉管浸润有3928.443.240.7200.47385.5112.200.4480.655无8928.013.0584.5311.042.3血清 LG2m，hPG80 对 HCC 的预后评估价值见表 3，图 1。以 HCC 患者随访中是否死亡为因变量（是=1，0=否），ROC 曲线分析结果，血清LG2m，hPG80 联合对 HCC 患者预后评估的曲线下面积为0.934，大于单项指标检测的0.813和0.896。表 3 血清 LG2m，hPG80 对 HCC 的预后评估价值项 目曲线下面积(95%CI)约登指数截断值敏感度特异度LG2m0.813(0.774 0.849)0.44429.69 ng/L0.8030.641hPG800.896(0.840 0.937)0.66885.81 ng/L0.8640.804两项联合0.934(0.889 0.961)0.699-0.9140.7852.4 不同血清 LG2m，hPG80 水平 HCC 患者生存预后比较HCC 患者随访中，2 例失访，63 例死亡，五年总体生存率为 50.78%（65/128）。以表3 中血清 LG2m，hPG80 诊断 HCC 预后的最佳截断值为临界值，将 HCC 患者分为 LG2m 高表达组（29.69ng/L，n=65）和低表达组（29.69ng/L，n=63），hPG80 高表达组（85.81ng/L，n=62）和低表达组（85.81ng/L，n=66）。86现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024图 1时间依赖 ROC 曲线分析血清 LG2m，hPG80 对 HCC 的预后评估价值血清 LG2m 高表达组和低表达组 HCC 患者的五年总体生存率分别为 33.33%（21/63），67.69%（44/65）。与血清 LG2m 低表达 HCC 患者相比，血清 LG2m 高表达 HCC 患者五年累积生存率更低(Log-Rank2=19.522，P=0.000)。血清 hPG80 高表达和低表达组 HCC 患者的五年总体生存率分别为 35.48%（22/62），65.15%（43/66）。与 血 清hPG80 低表达 HCC 患者相比，血清 hPG80 高表达HCC患者五年累积生存率更低(Log-Rank2=12.546，P=0.000)。见图 2。图 2Kaplan-Meier 生存分析血清 LG2m，hPG80 水平对 HCC 患者预后影响2.5血清 LG2m，hPG80 水平与 HCC 预后关系的单因素、多因素分析见表 4，5。结果显示 TNM分期期、低分化程度、血清 AFP 400g/L 和LG2m 高表达，hPG80 高表达是 HCC 患者不良生存预后的独立危险因素。表 4 HCC 患者预后的单因素 COX 回归分析因 素赋值SEWald 2PHR95%CI年龄 60 岁=1，60 岁=00.1420.1131.5790.3421.1530.924 1.438性别男=1，女=00.1610.1351.4220.4281.1740.902 1.531HBV 感染阳性=1，阴性=00.1600.1301.5340.3681.2010.849 1.699脉管浸润有=1，无=00.2660.1832.1130.2911.3050.911 1.868AFP 400g/L=1，400g/L=00.3480.10710.5770.0001.4161.148 1.747肿瘤直径 5cm=1，5cm=00.3810.2512.3040.2611.4640.893 2.394肿瘤分化程度低分化=1，高中分化=00.4770.1618.7780.0001.6111.175 2.209TNM 分期期=1，I 期=00.5700.1829.0890.0001.7681.238 2.526LG2m高表达=1，低表达=00.6200.17113.1460.0001.8591.330 2.599hPG80高表达=1，低表达=00.5740.16911.5360.0001.7751.275 2.4733讨论我国肝癌发病率约 14.80/10 万，死亡率约9.51/10 万，严重威胁人民健康7。HCC 的治疗方案包括手术治疗、介入治疗、化疗等，但 HCC 肿瘤恶性程度高，肿瘤容易复发转移，患者生存预后较差8。目前临床上主要根据 TNM 分期系统、巴塞罗那临床分期系统对 HCC 患者的预后进行评估。但由于 HCC 肿瘤的异质性和复杂性等因素，各预后评估系统尚不能准确评估所有患者的临床预后。深入研究 HCC 的疾病机制，寻找能够有效评估 HCC 患者临床预后的生物标志物，具有重要的临床意义。87现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024表 5 HCC 患者预后的多因素 COX 回归分析因 素SEWald 2PHR95%CIAFP0.5740.16312.4010.0001.7751.290 2.444肿瘤分化程度0.4770.1559.4710.0001.6111.189 2.183TNM 分期0.3970.12210.5890.0001.4871.171 1.889LG2m0.6090.17611.9730.0001.8381.302 2.596hPG800.5510.1789.5820.0001.7351.224 2.459层黏连蛋白 2 单体(LG2m)是层黏连蛋白的构成成分，其作为基底膜中细胞外基质蛋白，在细胞黏附、迁移等过程中发挥重要的调控作用。研究发现，多聚体形式的层黏连蛋白可水解为单体形式的 LG2m，在胃癌等恶性肿瘤中发挥促进肿瘤细胞迁移和侵袭作用9。本研究中，HCC 患者血清 LG2m 升高，这与既往在 HCC 组织中通过免疫组织化学方法检测的结果一致9。HCC 患者血清LG2m 升高与基质金属蛋白酶对层黏连蛋白蛋白酶解有关。研究表明，HCC 中基质金属蛋白酶-14 表达升高10，基质金属蛋白酶-14 能够裂解层黏连蛋白的 LG2m 链的结构域，导致血清游离 LG2m 水平升高11。本研究中,血清 LG2m 与 HCC 患者不良临床病理特征有关，提示 LG2m 参与 HCC 的肿瘤进展。研究表明，LG2m 含有层黏连蛋白-表皮生长因子样基序样结构域，通过结合表皮生长因子受体，激活下游 AKT 信号传导，促进肿瘤细胞恶性增殖、侵袭转移，导致肿瘤进展12。尚有学者在卵巢癌中发现，分泌的 LG2m 能够与核受体亚家族 6A 组成员 1 形成融合蛋白，激活表皮生长因子信号通路，促进卵巢癌肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移4。本研究中，血清 LG2m 对 HCC 患者的生存预后具有较高的诊断价值，LG2m 高表达的 HCC患者生存预后更差，表明血清 LG2m 是评估 HCC患者生存预后的血清标志物。分析其机制，一方面是 LG2m 能够促进 HCC 的肿瘤恶性进展，导致患者不良预后。研究表明，HCC 肿瘤细胞中 LG2m的表达升高能够结合肿瘤细胞表面跨膜整合素受体31，激活转录因子 Snail 的表达，促进肿瘤细胞发生上皮间质转化，肿瘤细胞的侵袭和迁移能力增强，容易形成微小转移病灶及脉管内癌栓，术中难以彻底切除，导致术后肿瘤复发和转移13。另一方面是 LG2m 的表达上调能够降低肿瘤对化疗等治疗的敏感性，导致不良生存预后。有学者报道能够上调胰腺癌中三磷酸腺苷结合盒转运蛋白表达，促进吉西他滨等化疗药的外排，增强肿瘤细胞对铂类化疗药物的耐药性14。因此，HCC 中 LG2m 的表达升高促进肿瘤的发生发展，是新的 HCC 预后相关肿瘤标志物。人循环前胃泌素（hPG80）是由 GAST 基因编码的 80 个氨基酸的蛋白。胃窦 G 细胞中 hPG80 翻译后在内质网中折叠，由高尔基体包装、切割加工形成成熟的胃泌素，并以囊泡形式转运分泌到细胞外15。近年来发现，乳腺癌等恶性肿瘤患者血清 hPG80 水平升高，并增加肿瘤复发和转移的风险，是新的肿瘤诊断及预后评估的血清标志物16。本研究中，HCC 患者血清 hPG80 水平升高，这与 DUPUY 等17学 者 在 早 期 HCC 中 发 现 的 血 清hPG80 水平升高的研究结果一致。HCC 患者血清hPG80 水平升高与肿瘤中 Wnt 通路的过度激活有关。研究表明，HCC 中存在 WNT/-连环蛋白/T细胞因子 4 激活的现象，T 细胞因子 4 活化后进入细胞核，结合 hPG80 的编码基因 GAST 的启动子区域，在转录水平激活 hPG80 的表达，引起 HCC 患者血清 hPG80 水平升高18-19。本研究中，hPG80 与HCC 患者不良临床病理特征有关，提示 hPG80 促进 HCC 的肿瘤进展。分析其机制，hPG80 能够通过上调肿瘤干细胞标志物如性别决定区 Y 框蛋白 4的表达，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，导致肿瘤恶性进展20。有学者利用 hPG80 单克隆抗体对结直肠癌、食管癌及肝癌等肿瘤细胞系进行体外孵育，发现其能够明显抑制肿瘤细胞的增殖及干细胞样特征，减弱肿瘤细胞的侵袭和转移能力21。因此，HCC 中 hPG80 的表达升高促进肿瘤发生发展，是潜在的 HCC 预后及治疗靶点。本研究发现，血清hPG80 对评价 HCC 患者的生存预后具有较高的诊断价值，提示 hPG80 是新的评估 HCC 预后相关血清标志物。研究发现，肿瘤细胞分泌的 hPG80 可作用于肿瘤微环境中的成纤维细胞，促进其向肿瘤相关成纤维细胞分化，抑制肿瘤微环境中肿瘤杀伤性CD8+T 淋巴细胞的浸润，导致肿瘤免疫逃逸的发 生21。另外，hPG80 的升高亦能够增加 HCC 肿瘤复发及转移的风险，导致患者不良预后。研究发现，肿瘤细胞中 hPG80 的表达上调能够增强肿瘤干性标志物表达，促进肿瘤细胞对化疗药物耐药性形成，降低化疗治疗有效性，导致患者不良预后6。本研究中，TNM 分期期、低分化程度和血清 AFP 400g/L 是 HCC 患者不良生存预后的独立危险因素，这与既往研究报道一致22。笔者分析，对于高 TNM 分期、低分化程度及血清 AFP 水平较88现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.2024高的 HCC 患者，肿瘤恶性程度高，易发生血管侵犯及病灶周围微小转移灶，术中肿瘤切除难度大，这些因素均会增加患者治疗后肿瘤复发和转移率，影响 HCC 患者远期生存预后。综上所述,HCC 患者血清 LG2m 和 hPG80 水平升高，两者表达与 TNM 分期、肿瘤分化程度、AFP水平有关，均参与HCC的肿瘤发生发展过程。血清 LG2m，hPG8 高表达的 HCC 患者临床预后较差，是 HCC 患者不良生存预后的独立危险因素，两项联合能有效评估 HCC 患者生存预后。因此，血清 LG2m 和 hPG8 可作为新的评价 HCC 患者临床预后的生物标志物，同时结合传统的肿瘤 TNM分期及肿瘤分化程度等临床病理因素，综合评估HCC 患者的生存预后。但本研究也存在一定的局限，本研究样本量有限，未能动态监测血清 LG2m和 hPG8 水平变化，有待今后设计多中心大样本临床实验，进一步研究 HCC 患者血清 LG2m 和 hPG8水平变化的临床意义。参考文献：1 KONYN P,AHMED A,KIM D.Current epidemiology in hepatocellular carcinomaJ.Expert Review of Gastroenterology&Hepatology,2021,15(11):1295-1307.2 张鑫浩,张涛元,李俏,等.基于 GEO 芯片数据的肝癌关键生物标志物的筛选与鉴定及生物信息学分析 J.现代检验医学杂志,2020,35(4):26-31 ZHANG Xinhao,ZHANG Taoyuan,LI Qiao,et al.Screening,identification and bioinformatics analysis of key biomarkers for hepatocellular carcinoma based on GEO chip data J.Journal of Modern Laboratory Medicine,2020,35(4):26-31.3 KARASHIMA T,UMEMOTO S,KISHIDA T,et al.Clinical evaluation of urine laminin-2 monomer as a potent biomarker for non-muscle invasive bladder cancerJ.Cancer Medicine,2023,12(3):2453-2462.4 DAISUKE H,KATO H,FUKUMURA K,et al.Novel LAMC2 fusion protein has tumor-promoting properties in ovarian carcinomaJ.Cancer Science,2021,112(12):4957-4967.5 CHAUHAN A,PRIEUR A,KOLESAR J,et al.HPG80(circulating progastrin),a novel blood-based biomarker for detection of poorly differentiated neuroendocrine carcinoma and well differentiated neuroendocrine tumorsJ.Cancers,2022,14(4):235-243.6 KOHLI M,TAN W,VIRE B,et al.Prognostic value of plasma hPG80(circulating progastrin)in metastatic renal cell carcinoma J.Cancers(Basel),2021,13(3):375.7 杨帆,曹毛毛,李贺,等.1990-2019 年中国人群肝癌流行病学趋势分析及预测 J.中华消化外科杂志,2022,21(1):106-113.YANG Fan,CAO Maomao,LI He,et al.Analysis and prediction of the epidemiological trend of liver cancer in the Chinese population from 1990 to 2019 J.Chinese Journal of Digestive Surgery,2022,21(1):106-113.8 杨鑫,贾户亮,钦伦秀.肝癌术后复发的分子机制及其预测研究进展 J.中国实用外科杂志,2019,39(10):1030-1035 YANG Xin,JIA Huliang,QIN Lunxiu.Progress in the molecular mechanism and the prediction of postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma J.Chinese Journal of Practical Surgery,2019,39(10):1030-1035.9 YASUDA H,NAKAGAWA M,KIYOKAWA H,et al.Unique biological activity and potential role of monomeric laminin-2 as a novel biomarker for hepatocellular carcinoma:a review J.International Journal of Molecular Sciences,2019,20(1):226.10 GUO Danfeng,ZHANG Xiaodan,CUI Honglei,et al.ACADL functions as a tumor suppressor in hepatocellular carcinoma metastasis by inhibiting matrix metalloproteinase 14 J.Front Oncol,2022,12:821484.11 BUDUNELI E,VARDAR-ENGL S,BUDUNELI N,et al.Matrix metalloproteinases,tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1,and laminin-5 2 chain immunolocalization in gingival tissue of endotoxin-induced periodontitis in rats:effects of low-dose doxycycline and alendronateJ.Journal of Periodontology,2007,78(1):127-134.12 KIRTONIA A,PANDEY A K,RAMACHANDRAN B,et al.Overexpression of laminin-5 gamma-2 promotes tumorigenesis of pancreatic ductal adenocarcinoma through EGFR/ERK1/2/AKT/mTOR cascadeJ.Cellular and Molecular Life Sciences,2022,79(7):362.13 SCIALPI R,ARR V,GIANNELLI G,et al.Laminin-332 2 monomeric chain promotes adhesion and migration of hepatocellular carcinoma cellsJ.Cancers(Basel),2023,15(2):373.14 OKADA Y,TAKAHASHI N,TAKAYAMA T,et al.LAMC2 promotes cancer progression and gemcitabine resistance through modulation of EMT and ATP-binding cassette transporters in pancreatic ductal adenocarcinomaJ.Carcinogenesis,2021,42(4):546-556.15 CAPPELLINI M,FLACELIERE M,SAYWELL V,et al.A novel method to detect hPG80(human circulating progastrin)in the bloodJ.Anal Methods,2021,13(38):4468-4477.16 PRIEUR A,HARPER A,KHAN M,et al.Plasma hPG80(circulating progastrin)as a novel prognostic biomarker for early-stage breast cancer in a breast cancer cohortJ.BMC Cancer,2023,23(1):305-311.17 DUPUY M,ILTACHE S,RIVIERE B,et al.Plasma hPG80(circulating progastrin)as a novel prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma.J.Cancers(Basel),2022,14(2):478-483.18 TANG E,WANG Yongfeng,LIU Tiemei,et al.Gastrin promotes angiogenesis by activating HIF-1/-catenin/VEGF signaling in gastric cancerJ.Gene,2019,704:42-48.19 HE Shuai,TANG Shilei.WNT/-catenin signaling in the development of liver cancersJ.Biomedecine&Pharmacotherapie,2020,132:110851.89现代检验医学杂志第 39 卷第 1 期2024 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.39,No.1,Jan.202420 TANAKA H,KAWAGUCHI M,SHODA S,et al.Nuclear accumulation of-catenin in cancer stem cell radioresistance and stemness in human colon cancerJ.Anticancer Research,2019,39(12):6575-6583.21 YOU B,MERCIER F,ASSENAT E,et al.The oncogenic and druggable hPG80(Progastrin)is overexpressed in multiple cancers and detected in the blood of patients J.EBio Medicine,2020,51:102574.22 李长贤,张慧,吴晓峰,等.不同中国肝癌分期肝癌根治性切除术后的临床效果及预后因素分析 J.中华外科杂志,2021,59(2):134-143 LI Changxian,ZHANG Hui,WU Xiaofeng,et al.Clinical efficacy and prognostic factors analysis following curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma patients with different China liver cancer staging J.Chinese Journal of Surgery,2021,59(2):134-143.收稿日期：2023-06-24修回日期：2023-08-18（上接第 72 页）9 刘爽,马文成,张贤英,等过敏性鼻炎患者血清IL-8,IL-22 及 TNF-水平的变化及其与病情严重程度的关系研究 J现代生物医学进展,2020,20(9)：1716-1719,1777 LIU Shuang,MA Wencheng,ZHANG Xianying,et al.Changes in serum IL-8,IL-22 and TNF-levels in patients with allergic rhinitis and their relationship with severity of the diseaseJ.Progress in Modern Biomedicine,2020,20(9):1716-1719,1777.10 ZHAO Shiqiao,GONG Junzuo,YIN Songlin,et al.The association between interleukin 8 gene 251 A/T polymorphism and sepsis:a protocol for systematic review and meta analysisJ.Medicine(Baltimore),2021,100(15):e25483.11 SILJAN W W,HOLTER J C,NYMO S H,et al.Cytokine responses,microbial