lncRNA UCA1和miRNAs在中枢神经系统疾病中的作用机制研究进展 (1).pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(81960858);广西中医脑病临床研究中心项目(桂科 AD20238028);广西高等学校高水平创新团队及卓越学者计划项目桂教人才2020)6 号;广西科技厅科技基地和人才专项项目(桂科 AD22035908);广西研究生教育创新计划项目(YCSW2021225)作者单位:530001南宁,广西中医药大学(李瑞暖);530015南宁,广西中医药大学第一附属医院东葛院区(刁丽梅)通信作 者:刁 丽 梅,主 任 医 师,教 授,博 士 生 导 师,电 子 信 箱:dlm721226 lncRNA UCA1 和 miRNAs 在中枢神经系统疾病中的作用机制研究进展李瑞暖刁丽梅摘要中枢神经系统疾病的发生率和病死率呈逐年增长趋势,从分子水平层面深入研究中枢神经系统疾病的发病机制显得尤为重要。近年来研究发现,尿路上皮癌胚抗原 1(urothelial carcinoma antigen 1,UCA1)在癫痫、神经胶质瘤等中枢神经系统疾病组织或细胞中均有不同程度的表达,参与疾病的潜在机制,包括与微小 RNA(microRNAs,miRNAs)之间相互调控,影响相关信号通路,不仅促进中枢神经系统疾病的发生、发展,还增强了常规治疗药物的耐药性。本文回顾近年来 UCA1 与 miRNAs 在中枢神经系统疾病(癫痫、神经胶质瘤、帕金森病)的作用机制研究进展,提示 UCA1 有望成为癫痫治疗靶点和临床检测标志物,以期为与此相关的研究提供参考。关键词长链非编码 RNA尿路上皮癌胚抗原 1miRNA中枢神经系统疾病中图分类号R742文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.04.004中枢神经系统疾病包括脑血管疾病、神经退行性疾病和脑肿瘤等,多表现为运动能力失调、语言能力受损、生理信号异常,是全球公共卫生的重大关注点1。从分子水平上明确中枢神经系统疾病的作用机制,有助于改善患者的发病情况,实现更有效的防治。UCA1 是一种从膀胱移行细胞癌 BLZ-211 细胞中获取的长链非编码 RNA(long non-coding RNA,lncRNA),参与细胞炎性反应、免疫反应及增殖、凋亡等生物过程2。大量研究表 明,UCA1 可以通 过与miRNAs 相互作用调控下游靶基因,参与中枢神经系统疾病的发病机制。本文拟就 UCA1 和 miRNAs 在中枢神经系统疾病的作用机制研究进行综述,现阐述如下。一、UCA1 的生物学特性UCA1 基因 cDNA 包含 3 个外显子和 2 个内含子,其内含子在参与基因调控和选择性剪接的调控中具有重要意义3。UCA1 定位于细胞质中,仅在胚胎组织与肿瘤组织中具有表达性,参与调控下游分子的蛋白质合成过程4。此外 UCA1 基因富含终止密码子,正义链 3 个相位共查找出 5 个开放阅读框分析,说明 UCA1 具有编码蛋白的潜在功能,在疾病的发病机制中起着关键作用5。大量研究显示,UCA1 在癫痫和神经胶质瘤等中枢神经系统疾病中表达量显著升高6,7。因此,UCA1 在作为中枢神经系统疾病方面具有较大的研究价值。二、lncRNA 与 miRNA 的关系lncRNA 不编码蛋白质,但转录调控的方式与蛋白质编码基因类似,受常见转录因子的结合与调控,常与 miRNA 相互作用发挥调控8。Toon 等9通过对 lncRNA 与 miRNA 的相互作用和交叉调控进行研究,发现 lncRNA 不仅是 miRNA 的来源,也是 miRNA的调节物质。lncRNA 与 miRNA 可以共同作用于靶基因 mRNA 的 3非翻译区,竞争性参与和 mRNA 的结合,故 lncRNA 可间接影响 miRNA 负向靶基因的作用10。另一方面,lncRNA 与 miRNA 也可能具有直接作用,起到相互促进或抑制作用,故 miRNA 常作为lncRNA 的负调控因子发挥作用11。三、UCA1 和 miRNAs 在中枢神经系统疾病的作用及机制1.UCA1 和 miRNAs 在癫痫中的作用及机制:Mirzajani 等12研究发现,癫痫患者外周血液中 UCA1表达升高,提示 UCA1 可能参与癫痫的发病机制。另有研究团队在小儿癫痫患者血清中检测到 UCA1 下调,相关炎性细胞因子表达水平显著升高,该实验进一步证实了 UCA1 在癫痫患者血清中的失调。且在51医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期医学前沿UCA1 表达水平对小儿癫痫的诊断效能的研究中发现,UCA1 结合 lncRNA FTX 对诊断小儿癫痫的敏感度为 89.60%,特异性为 89.80%,提示血清 UCA1 水平在癫痫诊断方面具有较高的价值13。在一项左乙拉西坦对癫痫的疗效研究中发现,左乙拉西坦能够通过调节癫痫患者血清中 UCA1 水平,减轻炎性反应以发挥抗癫痫作用14。由此可见,UCA1 在癫痫患者外周血液中的异常表达提示 UCA1 可作为预测癫痫疾病发生的候选生物学标志物和潜在的治疗靶点。此外,有研究者对 UCA1 在癫痫大小鼠脑组织中的异常表达进行研究。例如 Wang 等15通过检测癫痫小鼠脑组织 UCA1 和 NF-B 的 mRNA 表达水平发现,UCA1 和 NF-B 的表达水平随时间的变化趋势一致,实验组各时间点 UCA1 的表达水平均高于对照组,表明 UCA1 对癫痫大鼠具有动态调节作用,体现了 UCA1可能会作为癫痫发生、发展的生物学标志物之一。谷氨酸-天冬氨酸转运蛋白(glutamateaspartatetransporter,GLAST)是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,对正常脑功能的大多数方面至关重要,GLAST 的上调与癫痫的发展密切相关16,17。在癫痫大鼠体内研究中,UCA1 过表达能够抑制海人酸诱导颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)大鼠 GLAST异常升高和海马星形胶质细胞的活化,改善癫痫大鼠的学习记忆功能,对 TLE 大鼠神经元损伤具有保护作用18。该结果 提示,UCA1 可能通过 调 节 JAK/STAT 信号通路,预防癫痫发生。研究发现,UCA1 和TGF-1 的表达水平随时间的变化呈负相关,抑制UCA1 的表达可以上调 TLE 小鼠海马中的 TGF-1抑制癫痫发作19。以上研究表明,UCA1 在癫痫发作中具有重要意义,可能为癫痫患者提供新的治疗靶点。进一步研究 UCA1 在癫痫中的作用机制,发现miR-495 是 UCA1 的靶点,UCA1 可与 miR-495 竞争性结合,抑制靶基因 Nrf2 的表达水平,参与癫痫的发生过程,提示 UCA1 是通过 miR-495/Nrf2-ARE通路抑制海马神经元凋亡,表明 UCA1/miR-495/Nrf2 调控网络可能是癫痫的潜在治疗靶点20。研究发现,UCA1 在癫痫大鼠海马组织中的过表达增加了MEF2C 的表达,其敲低降低 了 MEF2C 的表达,而miR-203 升高则会抑制 MEF2C 的水平,促进 NF-B、磷酸化的 IB/IKK 和炎症效应物,且该结果可以被 MEF2C 敲低逆转。提示 UCA1 可通过结合 miR-203 共同调控 MEF2C、NF-B 在体内表达水平,参与癫痫的发生、发展。由此得出 UCA1 通过 miR-203/MEF2C/NF-B 信 号 轴 来 抑 制 炎 症 以 抑 制 癫痫21。SFRP1 蛋白与 WNT/-连环蛋白(-cate-nin)通路密切相关,WNT/-catenin 通路的失活可以阻止癫痫患者海马中神经祖细胞的异常增殖。UCA1与 SFRP1 表达呈正相关,miR-375 与 UCA1、SFRP1 呈负相关,上调 UCA1 的表达可减弱 miR-375 对 SFRP1表达的抑制作用,表明 UCA1-SFRP1 在癫痫海马细胞中形成了正反馈闭合环路。结合体外荧光素酶实验显示,UCA1 和 SFRP1 均是 miR-375 的靶点。故 UCA1通过竞争性吸附 miR-375 促进 SFRP1 蛋白的表达,从而抑制 WNT/-catenin 通路的激活,减少海人酸诱导的癫痫小鼠模型中异常海马神经元的发生22。以上研究均表明,UCA1 可能竞争性吸附 miRNA,抑制miRNA 与 mRNA 结合,两者间存在相互调控作用,可能作为癫痫检测、预后及治疗的靶点。2.UCA1 和 miRNAs 在神经胶质瘤中的作用及机制:研究表明,UCA1 在神经胶质瘤中表达升高,通过敲除 UCA1 可以抑制细胞的生长、侵袭和迁移,并诱导胶质瘤细胞的凋亡,结合临床发现 UCA1 与神经胶质瘤恶性程度及预后密切相关,提示 UCA1 可能成为神经胶质瘤预后判断的独立因子及治疗新靶点23。此外,干扰 UCA1 的表达可以抑制 MMP2、MMP9 基因的表达,促进人脑胶质细胞瘤 U251 细胞凋亡24。由此可见,UCA1 参与神经胶质瘤多种生物过程,但其在神经胶质瘤中的具体作用机制尚未明确。UCA1 和 miRNA 相互作用,交叉调控,影响神经胶质 瘤 细 胞 的 增 殖 和 迁 移。Sun 等25研 究 发 现,UCA1 和 miR-122 在 3 -UTR 上存在互补结合位点,UCA1 可以通过下调 miR-122 来调节胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭,表明 UCA1/miR-122 参与介导神 经 胶 质 瘤 的 增 殖 和 迁 移。此 外,UCA1 作 为miR-206 的内源因子,能够调节 miR-206 的表达,进而影响 miR-206 的信使 RNA 靶点 CLOCk 表达,提示 UCA1/miR-206/CLOCK 轴能够调节神经胶质瘤细胞的增殖和侵袭,有望成为神经胶质瘤的一个潜在治疗靶点26。Xin 等27研究发现,UCA1 可以通过调节 miR-193a/CDK6 减弱 U-118 MG 细胞的活力,促进细胞凋亡进程,并抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭行为,当 miR-193a 沉默时,可以逆转 UCA1 对U-118 MG 细 胞 的 生 物 学 功 能。另 有 研 究 发 现,UCA1 可以负调控 miR-1 和 miR-203a 的表达,且可通过上调 Slug 的表达抑制胶质瘤细胞的增殖,提示 UCA1 可 能 作 为 内 源 竞 争 RNA 促 进 Slug 的 表61医学前沿J Med Res,April 2024,Vol.53 No.4达28。此外,UCA1 可以特异性结合 miR-627-5p,通过降低两者的结合,增加 miR-627-5p 对 NR2C2的负性调控作用,进而抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力29。以上研究拓展了 UCA1 在神经胶质瘤中的作用机制,并强调 UCA1 具有作为神经胶质瘤生物学标志物和治疗靶点的潜力。UCA1 和 miRNA 相互调控对神经胶质瘤耐药性的影响。研究表明,UCA1 可以促进癌症进展,并通过 miR-204-5p 在少数癌症中增强化疗耐药性。沉默 UCA1 不仅降低了肿瘤体积和肿瘤重量,同时降低纤维连接蛋白、COL5A1 和 ZEB1 表达水平,升高miR-204-5p 表达水平,表明 UCA1 通 过 miR-204-5p/ZEB1 轴促进胶质瘤转移,增强化疗耐 药性30。Li 等31研究发现,UCA1 的表达与神经胶质瘤的总生存率显著降低相关,UCA1 作为 miR-135a海绵,抑制 miR-135a 的表达,诱导 HOXD9 的活化,促进神经胶质瘤的发生。另有研究表明,沉默 UCA1可以上调 miR-873-5p 的表达,抑制胶质瘤细胞存活并促进其凋 亡,从而提 高 胶 质 瘤 细 胞 放 射 敏 感度32,33。UCA1 不仅会影响神经胶质瘤的耐药性以及放射敏感度,同时也与患者生存时间也密切相关。He 等34研究发现,UCA1 在胶质瘤肿瘤样本中表达上调,并与生存时间呈负相关,可能通过 miR-182依赖的 iASPP 调控促进胶质瘤的增殖和迁移,与胶质瘤的不良预后密切相关。此外,UCA1 还参与调控miR-182/PFKFB2,调节 GASC 诱导的胶质瘤细胞的糖酵解35。以上研究揭示了 UCA1 在神经胶质瘤中治疗药物敏感度中的作用机制,不仅参与神经胶质瘤的发生,还与神经胶质瘤的耐药性相关,提示干预UCA1 的表达可能是解决神经胶质瘤治疗药物耐药性的新方向。3.UCA1 和 miRNAs 在 帕 金 森 病(Parkinson sdisease,PD)的作用及机制:研究显示,在 PD 中过表达 UCA1 可促进神经细胞存活,抑制 MPP+诱导的SK-N-SH 细胞凋亡36。提示 UCA1 可能是 PD 药物抗神经细胞凋亡的一个基因靶点。另有研究发现,通过下调 UCA1 的表达可以改善多巴胺能神经元的损伤,抑制 PI3K/Akt 信号通路,减少帕金森病的氧化应激和炎性反应37。UCA1 过表达显著上调 SNCA的 mRNA 和蛋白表达,增强 caspase-3 活性并促进PD 细胞模型的神经元凋亡,提示 UCA1 上调 SNCA表达与 PD 密切相关38。Hao 等39研究发现,UCA1可以吸收 miR-671-5p 调控 KPNA4 的表达,抑制UCA1/miR-671-5p/KPNA4 通路可以减少 PD 的神经元损伤,为了解 PD 的发病机制提供了一种新机制。Zheng 等40研究发现,UCA1 作为 miR-423-5p海绵,沉 默 后 介 导 miR-423-5p 过 表 达,下 调KCTD20 表达水平,减轻 MPP+引发的细胞损伤,提示 UCA1 的 沉 默 可 能 通 过 靶 向 miR-423-5p/KCTD20 轴来保护 SK-N-SH 细胞免受 MPP+诱发的细 胞 毒 性。由 此 可 见,UCA1/miR-423-5p/KCTD20 轴可调控 PD 的细胞毒性,UCA1 可能是作为治疗 PD 的潜在靶点。UCA1 和 miRNAs 在中枢神经系统疾病中的相关机制详见表 1。表 1lncRNA UCA1 与 miRNAs 在中枢神经系统疾病中的作用机制疾病类型细胞或组织类型作用机制参考文献癫痫大鼠癫痫海马组织、神经元细胞UCA1/miR-495/Nrf2-ARE20癫痫患者和正常大鼠的海马组织、原代大鼠海马星形胶质细胞UCA1/miR-203/MEF2C/NF-B21原代小鼠海马神经元UCA1/miR-375/SFRP122神经胶质瘤神经胶质瘤和正常邻近组织、人胶质瘤细胞系(SHG44、U87、U251 和 A172)UCA1/miR-12225胶质瘤细胞系(U251、U87、SW1783 和 LN22)、正常人类星形胶质细胞(NHAs)RNAUCA1/miR-206/CLOCK26胶质母细胞瘤脑细胞系(U118MG)UCA1/miR193a/CDK627神经胶质瘤和正常邻近组织样本、人胶质瘤细胞系(U87、U251)UCA1/miR-1、miR-203a/Slug28神经胶质瘤及正常人脑组织、人胶质瘤细胞系(U87、U251)UCA1/miR-627-5p/NR2C229胶质瘤细胞系(SHG44 和 U87MG)UCA1/miR-204-5p/ZEB130神经胶质瘤组织和相 应 的 非 肿 瘤 标 本、胶 质 瘤 细 胞 系(U251、U87、A172 和SHG44)、正常人星形胶质细胞系(NHA)UCA1/miR135a/HOXD931胶质瘤细胞系(SHG-44、U87、U251)UCA1/miR-873-5p32发性胶质瘤组织和邻近正常组织、人脑星形胶质细胞系(HEB)、人胶质瘤细胞系(U373MG、T98MG、SWO38、U251 和 SHG44)UCA1/miR-182/iASPP34神经胶质瘤组织、瘤周脑水肿组织、人胶质瘤细胞系(U251)、胶质母细胞瘤细胞系(U87MG)UCA1/miR-182/PFKFB235帕金森病神经母细胞瘤细胞系(SK-N-SH)UCA1/miR-671-5p/KPNA439神经母细胞瘤细胞系(SK-N-SH)UCA1/miR-423-5p/KCTD204071医学研究杂志 2024 年 4 月第 53 卷第 4 期医学前沿四、展望本文介绍了 lncRNA 与不同的 miRNAS 在中枢神经系统中(癫痫、神经胶质瘤、帕金森病)细胞的生长、增殖、迁移、耐药性等过程中发挥调控作用,影响中枢神经系统疾病的进展,但具体的调控机制尚不明确。大量研究表明,UCA1 在中枢神经系统中表达升高,且可通过与多种 miRNAs 分子 相互作用,调 控miRNAs 的下游靶基因,以 UCA1-miRNAs-mRNA途径 的 形 式 影 响 疾 病 的 发 生 过 程,同 时 UCA1 与miRNAs 相互作用在中枢神经系统发病和耐药性过程中发挥重要作用,这说明 UCA1 及 miRNAs 有很大潜力作为今后的治疗靶点。然而 UCA1 与 miRNAs 相互作用在中枢神经系统中的相关研究目前主要集中在神经胶质瘤、癫痫、帕金森病上,有关其他中枢神经系统疾病尚未见详细报道。部分研究仅证实了 UCA1 可靶向 miRNAs 而发挥对疾病的抑制作用,但 miRNAs 具体调控的下游靶基因未明确。此外,在翻译单个 miRNA 的功能时,是否需要考虑到几种 miRNA 具有协同作用或其他因素?例如 miRNAs 和 UCA1 是否在参与癫痫发病过程的不同阶段或在大脑的不同区域发挥不同的作用?而在对神经胶质瘤的研究上,部分对人体样本的研究主要是通过采集患者神经胶质瘤组织,是否也可以考虑从人体体液多方面进行研究?UCA1 显示在耐药性方面具有一定的影响,后期有关从 UCA1 干预的角度出发后抑制神经胶质瘤耐药性的合理用药剂量范围也有待于进一步研究。通过对有关研究机制及所确定的通路进行更深入的分析,以获取更多的数据阐明 UCA1 结合 miRNAs 是如何在中枢神经系统疾病发挥作用,为 UCA1 和 miRNAs 从基础研究转向临床应用提供理论依据。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 尹姣姣,李兵,张翀,等.中枢神经系统免疫反应在神经退行性疾病中的用J.国际免疫学杂志,2020,43(3):342-3462 刘丽,张倩文,农程,等.LncRNA 调控肝脏疾病中信号转导通路的研究进展J.中国药科大学学报,2020,51(3):277-2863 Wang Fan,Li Xu,Xie XiaoJuan,et al.UCA1,a non-protein-coding RNA up-regulated in bladder carcinoma and 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