左乙拉西坦血药浓度监测结果分析及在重症患者中的应用.pdf

中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 73 左乙拉西坦主要经过肾脏排泄，对多种癫痫、尤其是重症癫痫具有良好疗效1-2。肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）是病理生理导致的肾小球滤过增强，Ccr 130 mLmin-11.73 m-23。重症患者 ARC 发生率高，肾脏清除左乙拉西坦的能力增强，可能影响治疗效果4-5。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）通过检测药物在体内的暴露来优化治疗，有利于保障患者合理用药。本文通过分析左乙拉西坦的TDM数据，探讨该药使用过程中出现的问题及其可能的影响因素，从而为患者的抗癫痫治疗提供用药参考。1资料与方法1.1一般资料 收集我院2021年3月2022年8月左乙拉西坦TDM数据和病例资料，仅纳入同一患者左乙拉西坦血药浓度监测结果分析及在重症患者中的应用王蓉蓉，蔡 乐，李荣艳，陈孟莉，王天琳解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853通信作者：王天琳，Email：wangtl_摘要目的 分析左乙拉西坦治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）结果，为重症患者临床合理用药提供参考。方法 收集2021年3月2022年8月左乙拉西坦TDM数据和病历资料，分析左乙拉西坦治疗方案及谷浓度、峰浓度达标情况，探讨左乙拉西坦的血药浓度影响因素。结果 共收集64例次左乙拉西坦TDM数据，包括36例谷浓度和28例峰浓度，仅有36.1%患者的谷浓度达标。进行左乙拉西坦TDM的重症患者占52.8%，其中76.9%的重症患者存在肾功能亢进（augmented renal clearance，ARC）现象。1.5 每12 h 1次未达标组的重症患者可能存在更加严重的ARC。结论 左乙拉西坦的临床血药浓度达标率偏低。对于重症患者，应注意识别ARC，并根据TDM和肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)适当调整左乙拉西坦用药剂量。关键词左乙拉西坦；治疗药物监测；重症；肾功能亢进DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.018Analysis of therapeutic drug monitoring results for levetiracetam and its use in critically ill patients Wang Rong-rong,Cai Le,Li Rong-yan,Chen Meng-li,Wang Tian-linDepartment of Pharmacy,Medical Supplies Center,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,ChinaCorrespongding author:Wang Tian-lin,Email:wangtl_AbstractObjective To analyze the characteristics of levetiracetam TDM and provide references for the rational drug use in critically ill patients.Methods Blood concentration monitoring data and case data were collected from March 2021 to August 2022.The treatment plan of levetiracetam and the trough and peak concentrations were analyzed,the influencing factors of blood concentration were discussed.Results A total of 64 cases of levetiracetam TDM were collected,including 36 cases of trough concentration and 28 cases of peak concentration,and only 36.1%of the trough concentration reached the standard.52.8%of the patients were critically ill patients,and 76.9%of the critically ill patients had ARC.Critically ill patients may have more severe ARC in the 1.5 g q 12 h non-standard group.Conclusion In clinical practice,the blood concentration of levetiracetam has a low compliance rate.For critically ill patients,attention should be paid to identify ARC,and adjust the dosage according to TDM and Ccr individually.Key WordsLevetiracetam;TDM;Critically ill patients;ARC在同一剂量的末次TDM结果。重症患者符合危重患者定义6。收集患者基本资料，包括：性别、年龄、身高、体质量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、直接胆红素、血肌酐、血清白蛋白、用药方案、用药时长、日累计剂量以及血药浓度等。Ccr采用Cockcroft-Gault公式计算。本研究方案通过解放军总医院医学伦理委员会审查批准（编号为S2021-535-01），所有入组患者均签署了知情同意书。1.2TDM及达标标准 待送检患者服用左乙拉西坦片剂 5剂达到稳态血药浓度后，分别于用药前0.5 h（谷浓度）、用药后1 h（峰浓度）抽取2 3 mL静脉血于抗凝管中送检，4 000 rmin-1离心10 min，分离血浆。采用高效液相色谱法测定左乙拉西坦血药浓度，线性范围为2.5 80.0 mgL-1，方法的精密度、准确度和稳定性中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 74 等均符合生物样本检测标准。本研究以国际抗癫痫联盟推荐的12 46 mgL-1 7作为左乙拉西坦血药浓度达标标准。1.3 统计学方法 使用GraphPad Prism 9软件进行数据分析。正态分布数据采用（xs）表示，非正态分布数据使用M（Q1，Q3）表示，两类数据分别通过Student t检验与Mann-Whirtney U检验进行组间比较。Logis-tic回归进行相关性分析。P 0.05为组间差异具有统计学意义。2结果2.1一般资料 共收集左乙拉西坦TDM数据64例次，包括36例谷浓度和28例峰浓度。其中，女性20例（31.3%），男性44例（68.7%）；平均年龄46岁；平均体质量为71 kg；占比前3位的送检科室分别为神经内科监护室25例（39.1%），神经内科20例（31.0%），神经外科监护室8例（12.5%）。2.2用药方案分析 左乙拉西坦的临床用药方案多样，占比前三位的分别为0.5 g，每12 h 1 次、1.5 g，每12 h 1 次和1.0 g，每12 h 1 次，三种用药方案总占比为73.4%，其中1.0 g，每12 h 1 次为左乙拉西坦药品说明书中推荐的常规用药剂量（表1）。表1左乙拉西坦用药方案用药方案日剂量（g）例数（谷浓度/峰浓度）构成比（%）0.25 g每12 h 1 次0.504(3/1)6.30.25 g 1次/早，0.5 g 1次/晚0.752(1/1)6.30.375 g每12 h 1 次2(1/1)0.5 g每12 h 1 次1.0020(12/8)31.30.5 g 1次/早，0.5 g 1次/中，0.25 g 1次/晚1.252(1/1)3.10.75 g每12 h 1 次1.505(3/2)7.81 g q每12 h 1 次2.0013(7/6)20.31.5 g 1次/早，1 g 1次/晚2.502(1/1)3.11.5 g每12 h 1 次3.0014(7/7)21.8合计64100.02.3左乙拉西坦的谷浓度、峰浓度达标情况及相关性分析 左乙拉西坦的谷浓度达标率为36.1%。0.5 g q 12 h组谷浓度达标率为8.3%，峰浓度均未超出目标范围。1 g q 12 h组谷浓度达标率为57.1%，16.7%的峰浓度超出目标范围。1.5 g q 12 h组谷浓度达标率为57.1%，28.6%的峰浓度超出目标范围（表2）。左乙表2左乙拉西坦血药浓度分布用药方案日剂量（g）谷浓度 46 mgL-1谷浓度（mgL-1）峰浓度（mgL-1）0.5 g每12 h 1 次111(91.7)1(8.3)0(0.0)7.70.916.22.71 g每12 h 1 次23(42.9)4(57.1)1(16.7)11.12.329.36.31.5 g每12 h 1 次33(42.9)4(57.1)2(28.6)16.2(5.8，17.0)40.93.1拉西坦峰浓度仅与日累计剂量/体质量相关（r=0.63，P=0.00）；谷浓度仅与Ccr 相关（r=-0.41，P=0.01）。2.4重症患者的Ccr水平 与非重症患者相比，重症患者Ccr明显升高（P=0.00，表3）。1.5 g每12 h 1 次组均为重症患者，57.1%患者的左乙拉西坦谷浓度达标。1.5 g每12 h 1 次谷浓度达标组与未达标组的谷浓度差异具有统计学意义（P 0.05）。与达标组患者相比，1.5 g每12 h 1 次谷浓度未达标组的Ccr更高，对应的谷浓度、峰浓度值偏低（表4）。表3重症患者与非重症患者Ccr比较组别例数ARC率（%）年龄（岁）体质量（kg）Ccr（mLmin-11.73 m-2）非重症患者137.747.15.469.33.3111.74.0重症患者1376.940.25.671.32.7184.018.7P值0.390.640.00表4重症患者中1.5 g q 12 h达标组与1.5 g q 12 h未达标组之间的Ccr比较组别例数体质量（kg）谷浓度（mgL-1）峰浓度（mgL-1）Ccr（mLmin-11.73 m-2）1.5 g每12 h 1 次 达标471.31.3 16.90.3 41.33.3143.827.41.5 g每12 h 1 次 未达标373.37.36.91.2 35.82.6219.040.1P值0.750.000.270.163讨论本研究中临床应用的左乙拉西坦用药方案多达 9种，54.7%的患者日剂量低于说明书推荐的常规剂量1 g每12 h 1 次。为了降低左乙拉西坦与甲氨蝶呤合用时甲氨蝶呤血药浓度升高可能带来的致命风险，临床常常会减低左乙拉西坦的用药剂量8。另外，左乙拉西坦的有效浓度范围尚未形成统一的意见，有研究认为其有效范围为 6 mgL-19，这也导致本文左乙拉西坦的用药剂量偏低。有研究10表明重症患者的左乙拉西坦血药浓度达标率偏低。本文进行左乙拉西坦TDM的重症患者占52.8%，左乙拉西坦的谷浓度达标率为36.1%，很可能与重症患者占比高相关。重症患者Ccr显著高于非重症患者，76.9%的重症患者存在ARC现象，而ARC可以加速左乙拉西坦等经肾排泄药物的消除，从而导中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 75 致血药浓度偏低，影响抗癫痫疗效11。本文结果显示，重症患者常存在ARC现象，Ccr差异大，且左乙拉西坦谷浓度与 Ccr 具有相关性。1.5 g每12 h 1 次达标组重症患者的Ccr为143.8 mLmin-1 1.73 m-2，较文献7报道的同样剂量达到80.0%达标率对应的Ccr偏高。引起这一差异的主要原因可能有：本研究样本量偏小，1.5 g每12 h 1 次谷浓度达标组仅有4例患者；文献报道的数据为群体药代动力学的虚拟模拟数据，而非真实数据。后续应扩大样本量，根据患者Ccr水平进行分层，进行更加针对性的研究。参考文献1 Wiles MD.Management of traumatic brain injury:a narrative re-view of current evidenceJ.Anaesthesia，2022，77 Suppl 1:102-112.2 Farrokh S，Tahsili-Fahadan P，Ritzl EK，et al.Antiepileptic drugs in critically ill patientsJ.Crit Care，2018，22（1）:153.3 Cook AM，Hatton-Kolpek J.Augmented renal clearanceJ.Phar-macotherapy，2019，39（3）:346-354.4 张云琛，黄文辉，杨丽娜，等.1例屎肠球菌致急性化脓性中耳炎合并肾功能亢进患者的药学监护J.中国药物应用与监测，2022，19（3）:163-165，172.5 Sourbron J，Chan H，Wammes-van der Heijden EA，et al.Re-view on the relevance of therapeutic drug monitoring of levetirac-etamJ.Seizure，2018，62:131-135.6 危重症患者院际转运专家共识组，国家急诊专业质控中心.危重症患者院际转运专家共识J.中华急诊医学杂志，2022，31（1）:17-23.7 Bilbao-Meseguer I，Barrasa H，Asn-Prieto E，et 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管理要求，本刊论文作者署名应遵守以下规范。一、作者署名论文作者姓名在题名下按序排列，排序应在投稿前由全体作者共同讨论确定，投稿后不应再作改动，确需改动时必须出示单位证明以及所有作者亲笔签名的署名无异议的书面证明。作者应同时具备以下4 项条件：（1）参与论文选题和设计，或参与资料的分析与解释；（2）起草或修改论文中关键性理论或其他主要内容；（3）能对编辑部的修改意见进行核实和修改，对提出的学术问题进行答辩，并最终同意该文发表；（4）除了负责本人的研究贡献外，同意对研究工作各方面的诚信问题负责。仅参与获得资金或收集资料者不能列为作者，仅对科研小组进行一般管理也不宜列为作者。二、通信作者每篇论文均需确定一位能对该论文全面负责的通信作者。通信作者应在投稿时确定，如在来稿中未作标识，则视第一作者为通信作者。集体署名的文章应将对该文负责的关键人物列为通信作者。多中心或多学科临床随机对照研究，如主要责任者确实超过一位的，可酌情增加通信作者。无论包含几位作者，均需标注通信作者，并注明其Email地址。三、志谢对予论文撰写或修改有实质性帮助而又不能列为作者的单位或个人，应在文后给予志谢。但必须征得志谢人的书面同意，不宜将应被志谢人放在作者的位置上，混淆了作者和被志谢者的权利和义务。读者作者编者