中医药调控VEGF表达干预糖尿病视网膜病变的研究进展.pdf

综述 中国中医眼科杂志 2024 年 1 月第 34 卷第 1 期中医药调控VEGF表达干预糖尿病视网膜病变的研究进展刘素珍1，张花治1，2摘要 血管内皮生长因子（VEGF）可刺激血管内皮细胞生长增殖、诱导迁移、增强血管通透性，并诱导新生血管形成，其水平异常与糖尿病视网膜病变（DR）的进展存在相关性。近年来，随着中医药防治DR的发展和进步，其多靶点、多途径调节VEGF表达的优势受到了广泛的关注。本文通过查阅整理相关文献，发现中医药通过抗VEGF表达干预DR主要依靠绿原酸、胡椒碱、牛蒡子苷等中药有效成分，双丹明目胶囊、芪明颗粒、右归丸等中成药，补阳还五汤、杞菊地黄汤、丹黄明目汤等中药方剂，以及针刺联合中药等方式。本研究归纳VEGF与DR的关系，对中医药通过抑制VEGF表达治疗DR的研究进展进行综述，旨在为临床防治DR提供参考。关键词 中医药；糖尿病视网膜病变；血管内皮生长因子；研究进展中图分类号：R276.7 文献标识码：A 文章编号：1002-4379（2024）01-0075-04Research Progress on Traditional Chinese Medicine Regulating the Expression of VEGF for the Intervention of Diabetic Retinopathy LIU Suzhen,ZHANG Huazhi.Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730030,ChinaAbstract Vascular endothelial growth factor(VEGF)can stimulate the growth and proliferation of endothelial cells,induce migration,enhance vascular permeability,and induce neovascularization.Its abnormal levels are significantly correlated with the progression of diabetic retinopathy(DR).In recent years,with the development and progress of Traditional Chinese medicine(TCM)in preventing and treating DR,the advantages of its multi-target and multi-pathway regulation of VEGF expression have received widespread attention.This article,through reviewing and summarizing relevant literature,found that TCM intervenes in DR by targeting VEGF expression mainly through effective components in Chinese medicines such as chlorogenic acid,piperine,arctiin,and Chinese patent medicines like Shuangdan Mingmu Capsule,Qiming Granules,and Yougui Pills.Additionally,TCM formulas such as Buyang Huanwu Decoction,Qiju Dihuang Decoction,and Danhuang Mingmu Decoction,as well as acupuncture combined with Chinese medicines,are employed.This study summarizes the relationship between VEGF and DR and reviews the research progress of TCM in treating DR by inhibiting VEGF expression,aiming to provide reference for the clinical prevention and treatment of DR.Keywords Traditional Chinese Medicine;diabetic retinopathy;vascular endothelial growth factor;research progress糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是由于长期的高血糖刺激，导致视网膜组织缺血缺氧，造成血视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏及新生血管形成的糖尿病（diabetic mellitus，DM）微血管并发症1。根据研究2-3预测，到2045年全球DM患者人数将增长至7.0亿，DR患者人数将上升至1.6亿，DR仍会是DM最常见的并发症，也是成年人群失明的主要原因之一，且未来DR的治疗成本和医疗资源将持续上升。大量研究4-6表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平的升高与DR 的发病存在密切联系。本文结合近年来国内外关于VEGF与DR发病机制的研究现状，从调控VEGF表达水平方向出发，对目前中医药防治DR的研究进展进行综述，现报道如下。DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2024.01.016基金项目：1 甘肃省自然科学基金项目（21JR1RA260）2 甘肃省中医药科研课题项目（GZKP-2021-33）3 甘肃中医药大学中医学一级学科“岐黄英才”导师专项 基金项目（ZYXKSD-202208）4 甘肃省高等学校创新能力提升项目（2020A-082）作者单位：1 甘肃中医药大学，兰州7300302 甘肃中医药大学附属医院，兰州 730030通讯作者：张花治，E-mail：75中国中医眼科杂志2024 年 1 月第 34 卷第 1 期1DR的主要病理改变DR的主要病理特征表现为BRB 受损及视网膜新生血管生成5。BRB完整性的丧失和视网膜神经血管的损伤是DR发生的潜在原因，在缺乏及时干预的情况下，BRB损伤最终会导致视力的严重损害。临床将DR分为非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和 增 殖 性 糖 尿 病 视 网 膜 病 变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）2个阶段。NPDR属于早期阶段，患者无明显临床症状，但通过眼底造影可发现视网膜出现微动脉瘤、出血和硬性渗出等病理改变，BRB出现进行性损伤7-8。PDR是DR的晚期阶段，主要特征为病理性新生血管形成，当新生的异常血管出血渗入玻璃体或出现视网膜脱离时，患者会有视力严重损害的风险7-8。2VEGF与DR的关系2.1VEGFVEGF-A是VEGF家族中的代表性成员之一，是一种具有高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，主要在促进新生血管发育和增加血管通透性方面起作用9-10。VEGF-A所有亚型都可与血管内皮细胞表面的 VEGF 酪氨酸激酶受体（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRS）家族成员VEGFR-1和VEGFR-2结合。VEGFR-2是VEGF促内皮细胞有丝分裂、通透性、迁移和生存作用的主要介质，在生理、病理情况下均可调控血管内皮细胞的生物学活性，是VEGF促血管生成信号的主要受体；而 VEGFR-1通过微调VEGF的活性，阻止VEGF与VEGFR-2受体结合，因此在病理性血管生成的疾病中，拮抗VEGF与VEGFR-2受体结合是抑制血管生成的主要策略之一10-11。2.2VEGF与DRDM 患者视网膜长期处于高血糖状态，BRB 逐渐被破坏，视网膜微小血管被阻塞，缺血缺氧导致毛细血管内皮细胞受损，毛细血管坏死，病理性新生血管形成，DR 随之发生12。VEGF是驱动晚期PDR发展最重要的细胞因子，视网膜内皮细胞、周细胞和色素上皮细胞在缺血缺氧时VEGF表达增高，刺激病理性血管生成并增加毛细血管的通透性，同时，VEGF通过与受体VEGFR-2结合并诱导其磷酸化，导致视网膜新生血管形成，引起眼底出血13。研究5,14表明，在视网膜缺血缺氧状态下，缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）的活性亚基HIF-1可以上调VEGF在视网膜中的转录表达，导致血管通透性增加、新生血管形成，促使视网膜血管关闭，进一步加剧缺氧，形成疾病的正反馈循环，推动 DR 的进展。徐国兴等15发现，在 DR 大鼠视网膜中VEGF表达呈进行性增强，且与HIF-1表达呈正相关，而在对照大鼠视网膜中二者表达不增加。还有临床研究16发现，PDR患者由于视网膜长期缺血缺氧导致VEGF水平处于高表达状态。因此，VEGF是DR发病过程中的一种关键蛋白。3中医药调控VEGF表达治疗DR3.1中药单体随着中医药研究的发展，越来越多具有调控VEGF表达的活性成分从中药中提取出来。AI X等17通过总结和分析治疗DR的代表性方剂、中药提取物和鉴定化合物，发现了多种中药单体如人参皂苷 Rg-1、隐丹参酮等，可通过调控VEGF表达水平抑制视网膜新生血管形成，对延缓DR进展有很大潜力。MEI X等18发现，金银花提取物绿原酸可以通过调节人视网膜血管内皮细胞中VEGF诱导的细胞增殖、迁移和新生血管形成，抑制VEGF诱导的VEGFR-2的磷酸化，降低高糖诱导的VEGF过表达，延缓DR的发展。金昱等19发现，石斛乙醇提取物可能通过调控HIF-1/VEGF轴，有效抑制2型DM大鼠视网膜新生血管生成，改善大鼠DR指标。ZHANG P等20发现，胡椒碱是一种具有芳香环的脂溶性物质，有穿透 BRB的能力，可通过调节 HIF-1/VEGF-A 信号通路对DM小鼠视网膜产生保护作用。王皎皎等21发现，人参皂苷 Rg3 能通过激活视网膜组织磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（serine/threonine-protein kinase，AKT）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase-B，PKB）信号通路，有效抑制VEGF等蛋白的表达，减轻DR大鼠视网膜组织损伤。LONG L等22发现，黄芩素在体内外均可抑制 VEGF 和磷酸化的细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、黏 着 斑 激 酶（focal adhesion kinase，FAK）、类 固 醇 受 体 共 激 活 因 子（steroid receptor coactivator，SRC）的串扰表达，发挥抗血管生成的作用，可作为缓解DR微血管功能障碍的口服药物。凌佼佼等23发现，葛花总黄酮能降低DR小鼠血糖水平及玻璃体VEGF等因子表达，有效抑制视网膜血管异常增殖。闫媛媛等24发现，牛蒡子苷可通过降低VEGF的高表达，抑制高糖诱导的人视网膜微血管内皮细胞增殖，并可通过减轻炎症反应保护细胞免受损伤。王化湘等25发现,迷迭香酸可抑制高糖环境下人视网膜血管内皮细胞的迁移及凋亡状态，其机制可能与调控VEGF有关。通过归纳上述研究成果可发现，绿原酸、石斛乙醇提取物、胡椒碱、人参皂苷Rg3、黄芩素、葛花总黄酮、牛蒡子苷、迷迭香酸等多种化合物调控VEGF相关信号通路后，可降低VEGF表达，发挥抗血管内皮细胞增殖作用，抑制视网膜新生血管生成，从而减缓DR发展进程。3.2中成药符超君等26发现，双丹明目胶囊能通过上调DR大鼠视网膜出芽相关蛋白1，降低VEGF表达水平而抑制新生血管形成，从而保护视网膜组织。吴哲等27发现，发现芪明颗粒联合胰激肽原酶可通过下调VEGF表达水平，能有效减少血管的过度增生，改善患者眼底微循环和视功能。李欢28发现，右归丸通过调控VEGF/VEGFR信号通路，可延缓DR的发展进程，并在临床试验中证明，使用该药治疗PDR患者，效果明显。赵先阳29通过研究芪贞降糖颗粒对肝肾阴虚型早期患者血清HIF-1、VEGF含量的影响，发现该方可抑制76中国中医眼科杂志2024 年 1 月第 34 卷第 1 期HIF-1/VEGF/VEGFR2 信号通路，改善患者视力和眼底情况，延缓DR发展，提高患者生活质量。综上，双丹明目胶囊、芪明颗粒、右归丸、芪贞降糖颗粒等中成药可通过多种方式参与VEGF相关信号通路，从而抑制新生血管生成，改善患者眼底状况及视力水平。3.3中药方剂李英等30发现，补阳还五汤加减治疗气阴两虚兼血瘀型NPDR，疗效确切，认为其可能通过下调VEGF、HIF-1的表达，改善眼底血液循环，促进视功能恢复。时倩倩等31发现，杞菊地黄汤可通过调控 HIF-1/VEGF/VEGFR2信号通路，抑制视网膜新生血管生成，保护视网膜组织。姚月蓉等32发现，培土清热解瘀方可以抑制 VEGF 及 VEGFR2 的表达水平，从而抑制新生血管形成延缓DR进展，且疗效呈剂量依赖性。杨瑾33通过临床观察发现，行气化瘀中药可以调节NPDR患者视网膜VEGF及相关指标表达水平，消除黄斑水肿，改善视力水平和眼底循环障碍，减轻DR症状。聂辅娇等34发现，丹黄明目汤可通过降低VEGF的表达水平，上调色素上皮衍生因子（pigment epithelium derived factor，PEDF）的相对表达量，来修复 DR 激光光凝术后视网膜组织的损伤。刘慧颖等35发现，使用逐瘀固本方治疗肾虚血瘀型NPDR患者，可抑制VEGF的表达，减轻微血管损伤，有效改善视网膜功能，提高视力。周晶等36分析活血化瘀法在DR治疗中的应用及对VEGF表达的影响，认为活血化瘀类方剂可以通过抑制VEGF表达来降低视网膜新生血管形成，且对血管通透性的改变有一定作用。黄梦哲37认为，视网膜微循环障碍属中医血络瘀阻证的表现，治以活血化瘀通络法，可以抑制VEGF表达，降低血管通透性，缓解眼底循环障碍，保护BRB。上述研究表明，中药方剂干预DR基于疾病虚实、瘀血性质分而治之，实证以清热、行气、活血、解瘀为主，虚证以益气养阴、滋补肝肾、化瘀通络为法，体现了标本兼治的治疗思想。从作用机制来看，调节VEGF水平及其通路的上下游相关因子如HIF-1、VEGFR2、PEDF等表达，从而直接或间接改善眼底血液循环障碍及抑制新生血管生成是目前最主要的机制，各类中药方剂对上述机制均有涉及但又各有侧重，体现了中医药同病异治、辨证论治的原则。3.4针刺治疗DR随着中医学的发展，针刺治疗 DR 的优势日趋凸显。1 项纳入15篇文献（1,145例患者）的系统评价38显示，以针刺为主的联合疗法治疗DR效果显著，尤其在改善视力、中医症候积分以及总体有效率方面更为突出。郭海叶等39收集了130例确诊为NPDR的患者，随机分为对照组和观察组，对照组在常规治疗基础上口服滋阴活血通络方，观察组在对照组的基础上联合针刺治疗，结果显示，观察组血清VEGF水平低于对照组，而视力、总有效率高于对照组，表明针刺联合中药治疗，能够通过抑制VEGF的表达，改善视网膜损伤，显著提高患者视力。赵云等40探究通阳开窍法针刺对NPDR的疗效，发现其能显著缩小DR患者眼底出血斑面积并改善视功能，其机制与降低玻璃体液内可溶性细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子-及VEGF水平有关。由上可知，临床上运用针刺改善DR视网膜功能、提高视力效果明显，有证据表明其与VEGF水平相关联，且能发挥多方位、多角度治疗疾病的作用，但目前研究甚少，还需未来进一步深入补充。4小结DR作为DM最常见的微血管并发症之一，病变晚期会致使患者视力下降甚至失明，给患者造成诸多经济和心理负担。中药、中成药及中药方剂具有多种药物成分，针刺也能作用于人体不同穴位，因此作用机制复杂，可以通过多种途径调控VEGF表达及其相关通路蛋白的活性，抑制新生血管形成，改善眼底血液循环，提高视力，延缓DR进展。但现阶段基于调控VEGF表达防治DR的中医药疗法基本以中药单体、中成药及中药方剂为主，单独运用针刺或针药联合抑制VEGF表达治疗DR的相关研究较少，且中药干预DR进展的大部分研究仍停留在细胞或动物实验的基础研究阶段；另外，多数研究尚缺乏大量循证医学数据的证实，其药理作用是直接作用于VEGF自身还是通过其他信号通路途径需进一步揭示。因此，未来研究者应致力于运用新兴技术更深层次地探索中医药与DR的关系，同时在临床发挥中医药简便验廉的优势，为患者制订更加有效的联合治疗方案。参考文献1WANG W,LO ACY.Diabetic Retinopathy:Pathophysiology and TreatmentsJ.Int J Mol Sci,2018,19(6):1816.2SAEEDI P,PETERSOHN I,SALPEA P,et al.Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and 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