老年急性髓系白血病患者临床特征与预后分析_令狐顺.pdf

2023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals的化学成分、药理及药性研究进展 J.中国实验方剂学杂志，2008，14（9）：75-77.11邓中甲.方剂学M.上海：上海科学技术出版社，2008：120.12王辉武.经方药物剂量的临床价值 J.中医杂志，2002，43（10）：784-785.13潘瑞玲，韩慧琴.高效液相色谱法测定四神片中吴茱萸碱和吴茱萸次碱含量 J.中国药业，2015，24（10）：60-62.14秦海军，张毅，马玲，等.高效液相色谱法测定小儿腹泻凝胶膏中吴茱萸碱及吴茱萸次碱含量 J.中国药业，2014，23（13）：26-27.15刘鑫馗，吴嘉瑞，蔺梦娟，等.基于网络药理学的吴茱萸汤作用机制分析 J .中国实验方剂学杂志，2017，23（16）：203-210.16姬海南，杜新亮，孟晶，等.高效液相色谱法同时测定吴茱萸汤中5种活性成分的含量 J .中南药学，2017，15（1）：92-95.（收稿日期：2022-10-11；修回日期：2023-03-13）*基金项目：重庆市科卫联合医学科研项目 2018ZDXM001。第一作者：令狐顺，女，硕士，医师，研究方向为血液肿瘤的诊治，（电子信箱）。通信作者：王利，女，博士，教授，研究方向为血液肿瘤发病机制，（电子信箱）。中图分类号：R969.3；R933.71文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）12-0066-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.12.016老年急性髓系白血病患者临床特征与预后分析*令狐顺，肖青，王欣，唐晓琼，张红宾，罗小华，刘林，陈建斌，杨泽松，王利（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）摘要：目的探讨老年急性髓系白血病（AML）的基因突变及预后因素。方法选取医院血液科 2015 年 1 月至 2020 年 12 月收治的年龄 60 岁的 AML 患者 183 例，将其中 86 例接受化学药物治疗（简称化疗）的患者分为标准化疗组（12 例）和低强度化疗组（74 例）；采用实时荧光定量聚合酶链式反应和 DNA 测序技术对 133 例患者行基因突变检测。分析患者基因突变情况及预后影响因素。结果患者的基因突变频率为 88.72%（118/133），突变频率排名前 5 的基因分别为 WT1（60.90%）、NPM1（22.56%）、IDH2（12.78%）、DNMT3A（10.53%）、FLT3-ITD（9.77%）。多（2 个）基因突变频率为 46.62%（62/133），常见的共存突变基因为 WT1+NPM1（16.54%）、WT1+IDH2（9.02%）、WT1+FLT3-ITD（8.27%）、WT1+DNMT3A（7.52%）。WT1+FLT3-ITD 及 WT1+DNMT3A 突变患者的中位生存期均显著短于 WT1+NPM1 突变患者（P 0.05）。多因素分析结果显示，年龄 70 岁、难治、复发、诱导治疗 12 个疗程未达 CR、FLT3-ITD 突变是影响老年 AML 患者总生存期的独立不良预后因素。结论老年 AML 患者的基因突变频率较高，常存在共存突变，WT1合并 FLT3-ITD 或 DNMT3A 突变的患者总生存期短，多种因素可影响预后，诱导治疗选择低强度化疗可在一定程度上提高疗效。关键词：老年患者；急性髓系白血病；基因突变；预后；化学药物治疗Clinical Characteristics and Prognosis in Elderly Patients with Acute Myeloid LeukemiaLINGHU Shun，XIAO Qing，WANG Xin，TANG Xiaoqiong，ZHANG Hongbin，LUO Xiaohua，LIU Lin，CHEN Jianbin，YANG Zesong，WANG Li（The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China400016）AbstractAbstract：ObjectiveTo investigate the gene mutations and prognostic factors in elderly acute myeloid leukemia（AML）.MethodsAtotal of 183 AML patients aged 60 years admitted to the Department of Hematology in the hospital from January 2015 toDecember 2020 were selected.Among them，86 patients who received chemotherapy were divided into the standard chemotherapygroup（12 cases）and the low-intensity chemotherapy group（74 cases）.Real-time fluorescence quantitative polymerase chainreaction and DNA sequencing were used to detect the gene mutations in 133 patients.The gene mutations and prognostic factors inpatients were analyzed.ResultsThe frequency of gene mutations in patients was 88.72%（118/133），that of WT1 was thehighest（60.90%），followed by NPM1（22.56%），IDH2（12.78%），DNMT3A（10.53%）and FLT3-ITD（9.77%）.The frequencyof multi-gene（two genes）mutations was 46.62%（62/133），and the common co-existing mutant genes were WT1+NPM1（16.54%），WT1+IDH2（9.02%），WT1+FLT3-ITD（8.27%）and WT1+DNMT3A（7.52%）.The median survivaltime（MST）of patients with WT1+FLT3-ITD and WT1+DNMT3A mutations was significantly shorter than that of patientswith WT1+NPM1 mutations（P 0.05）.The results of multivariate analysis showed that age 70 years，refractoriness，recurrence，failure toachieve CR after one to two courses of induction therapy and FLT3-ITD mutations were the independent poor prognostic factors药学论著Pharmacy Articles662023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticalsaffecting the overall survival（OS）of elderly patients with AML.ConclusionElderly patients with AML have a high frequency ofgene mutations and often have co-existing mutations.Patients with WT1+FLT3-ITD or WT1+DNMT3A mutations have ashorter OS，and multiple factors can affect prognosis.The low-intensity chemotherapy for induction therapy can improve theefficacy to a certain extent.Key wordsKey words：elderly patient；acute myeloid leukemia；gene mutation；prognosis；chemotherapy急性髓系白血病（AML）是造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，其发病率及预后与患者的年龄直接相关。近年来的研究发现，肾母细 胞 瘤 基 因 1（WT1）、FMS 样 酪 氨 酸 激 酶 3 基 因（FLT3）、核磷蛋白 1 基因（NPM1）等发生基因突变对AML 预后具有重要意义1-2。随着人口老龄化速度的加快，老年 AML 的发生率逐渐上升，且老年患者机体状况差、基础疾病多，对化学药物治疗（简称化疗）的耐受性差，生存期明显缩短3-4。本研究中选取了医院收治的部分老年 AML 患者，分析其基因突变特点，并探讨影响其预后的因素，从而促进临床合理诊疗。现报道如下。1对象与方法1.1研究对象纳入医院血液科 2015年 1月至 2020年 12月收治的参照世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤和急性髓系白血病诊断标准确诊的AML5患者183例，患者年龄 60岁，已排除急性早幼粒细胞白血病患者。本研究经医院医学伦理委员会批准（审批号2022-K489）。1.2方法诱导治疗：86例患者接受化疗，其中63例进行疗效评估。按诱导化疗方案的不同分为标准化疗组（12例）和低强度化疗组（74例）。标准化疗组患者予标准剂量阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素或柔红霉素；低强度化疗组患者予基于去甲基化药物的方案，包括去甲基化药物单用或与其他药物联用，如地西他滨单药、维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨、阿扎胞苷或地西他滨联合小剂量化疗等。完全缓解（CR）后给予巩固化疗，采用原诱导方案或其他多种复合方案治疗。基因突变检测：采用实时荧光定量聚合酶链式反应法检测患者骨髓样本中的BCR-ABL，AML1-ETO，CBF-MYH11，MLL等 43种融合基因及 WT1基因；采用DNA测序技术检测NPM1，FLT3，DNMT3A等基因的突变情况。1.3观察指标与疗效判定标准观察指标：1）总生存期（OS）。通过门诊、住院电子病历对患者随访至2021年6月1日。其间死亡或失访患者计为自诊断之日起至（任何原因）引起死亡的时间或末次随访时间（失访时间）。2）中位生存期（MST）。累积总生存率为50%时所对应的生存时间。3）复发情况。CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞比例 5%视为复发。疗效判定：CR，白血病症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，骨髓原始细胞比例 1.0 109/L，血小板计数 100 109/L。部分缓解（PR），骨髓原始细胞比例5%20%，或临床、血常规指标中有1项未达CR。未缓解（NR），骨髓、外周血及临床指标均未达到上述标准6。客观缓解（OR）=CR+PR。1.4统计学处理采用SPSS 26.0统计学软件分析。计量资料以中位数或 X s表示，行非参数检验；计数资料以率（%）表示，行 2检验，当理论频数小于 1 时，采用 Fisher 确切概率法。生存分析采用 Kaplan-Meier法，组间生存率比较采用Log-Rank检验，采用COX比例风险模型进行总生存期的多因素分析。P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1患者临床特征患者临床特征见表 1。AML分型5以 M2，M5，M4，M1型多见，分别占 26.23%，24.59%，13.66%，6.56%。有14例（7.65%）患者为继发性AML，其中骨髓增生异常综合征转化者9例，慢性粒-单核细胞白血病转化者2例，骨髓纤维化转化者3例。49例患者有初诊细胞遗传学资料，其中染色体无可分析分裂相3例（6.12%），正常核型29例（59.18%），异常核型17例（34.69%）；遗传学预后分层7良好、中等、不良分别为5例（10.20%）、35例（71.43%）、6例（12.24%）。药学论著Pharmacy Articles表1183例老年AML患者临床特征Tab.1Clinical characteristics of 183 elderly patients with AML临床特征性别年龄（岁）白细胞计数（109/L）男女6069 70 50小计 例（%）109（59.56）74（40.44）119（65.03）64（34.97）144（78.69）临床特征白细胞计数（109/L）血红蛋白（g/L）血小板计数（109/L）50 60 60 5%的基因依次为NPM1（22.56%）、IDH2（12.78%）、DNMT3A（10.53%）、FLT3-ITD（9.77%）、IDH1（7.52%）、AML1-ETO（7.52%）。2.3基因共存突变情况及预后分析46.62%的患者存在基因共存突变，WT1主要的共存突变基因为 NPM1（22 例、16.54%），IDH2（12 例、9.02%），FLT3-ITD（11 例、8.27%），DNMT3A（10 例、7.52%）；NPM1 主要的共存突变基因为 IDH2（6 例、4.51%），FLT3-ITD（6 例、4.51%），DNMT3A（5 例、3.76%），IDH1（4例、3.01%）。详见图2（弧形的长度表示对应该基因突变的频率，条带的宽度表示2个基因共同突变的频率）。WT1合并NPM1突变的患者MST（27个月）显著长于 WT1 合并 FLT3-ITD（MST 为 11 个月）、DNMT3A（MST为6个月）突变的患者（P 0.05），详见图4 B。2.5疗效分析63例患者可评估疗效，经12个疗程诱导治疗后，CR 29例，PR 9例，NR 25例，其中2例在治疗过程中死亡，总CR率为46.03%（29/63）、OR率为60.32%（38/63）。低强度化疗组可评估疗效51例，CR率为49.02%（25/51）、OR率为62.75%（32/51），高于标准化疗组（可评估疗效12例）的33.33%（4/12）和50.00%（6/12），但差异不显著（P=0.417，0.327）。2.6影响 OS 的预后因素分析老年AML患者进行单因素分析。结果表明，初诊白细胞计数 50 109/L、难治、复发、伴有髓外浸润、诱导治疗12个疗程后未达CR、FLT3-ITD突变、TET甲WT1NPM1IDH2DNMT3AFLT3-ITDIDH1AML1-ETOASXL1MLL-XC-kitTET2FLT3-TKDSRSF2JAK2TP53CBF-MYH11SETBP1RUNX1U2AF1NRASETV6NUP98-HOXA9TCR-GB基因60.9022.5612.7810.539.777.527.524.514.513.012.262.261.501.50.1.501.500.750.750.750.750.750.750.75百分比（%）野生型突变型男女图1133例老年AML患者的基因突变分布情况Fig.1Distribution of gene mutations in 133 elderly patients with AMLNRASJAK2SRSF2C-kitU2AF1RUNX1TP53FLT3-TKDTET2ASXL1AML1-ETOIDH1FLT3-ITDDNMT3AIDH2NPM1WT1图2老年AML患者的基因共存突变弦图Fig.2Chord diagram of gene co-existing mutations in elderlypatients with AML药学论著Pharmacy Articles682023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals基胞嘧啶双加氧酶2基因（TET2）突变为影响老年AML患者OS的不良因素（表3）。将单因素分析中P 0.2的结果纳入多因素COX分析，结果显示 70岁、难治、复发、诱导治疗12个疗程未达CR、FLT3-ITD突变是老年AML患者OS不良预后的独立影响因素（表4）。3讨论本研究中，老年 AML 患者的基因突变频率较高（88.72%）。研究显示，老年AML患者的基因突变个数随年龄的增长而增加1。PRASSEK 等8的研究显示，75岁以上老年AML患者的基因突变数为每例110个，中位基因突变数为每例4个，突变基因数与OS无关。本研究结果与之有一定出入，并初步发现基因突变数与老年AML患者预后有关，但仍需扩大样本量进一步研究证实。FLT3属型受体酪氨酸激酶家族成员，位于染色体13q12，主要在骨髓和淋巴的造血干细胞或祖细胞中A.WT1+NPM1与WT1+IDH2B.WT1+NPM1与WT1+FLT3-ITDC.WT1+NPM1与WT1+DNMT3AD.WT1+IDH2与WT1+FLT3-ITDE.WT1+IDH2与WT1+DNMT3AF.WT1+DNMT3A与WT1+FLT3-ITD图3常见共存突变基因对老年AML患者总生存期的影响A.WT1+NPM1 and WT1+IDH2B.WT1+NPM1 and WT1+FLT3-ITDC.WT1+NPM1 and WT1+DNMT3AD.WT1+IDH2 and WT1+FLT3-ITDE.WT1+IDH2 and WT1+DNMT3AF.WT1+DNMT3A and WT1+FLT3-ITDFig.3Effect of common co-existing mutant genes on the OS in elderly patients with AMLABC总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+NPM1WT1+IDH2总生存率/%0204060总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+NPM1WT1+FLT3-ITD总生存率/%0204060总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+NPM1WT1+DNMT3A总生存率/%0204060DEF总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+IDH2WT1+FLT3-ITD总生存率/%01020304050总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+IDH2WT1+DNMT3A总生存率/%01020304050总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000WT1+DNMT3AWT1+FLT3-ITD总生存率/%0102030405060P=0.907P=0.016P=0.047P=0.938P=0.050P=0.859表2基因突变个数与部分临床参数、初次诱导CR的关系Tab.2Relationship of the number of gene mutations with someclinical parameters and CR of initial induction基因突变个数1（n=18）2（n=18）3（n=16）年龄（X s，岁）67.83 5.6667.23 5.8966.89 4.43白细胞计数（X s，109/L）25.79 61.9456.40 82.36*43.36 60.90*血红蛋白（X s，g/L）77.55 23.6085.21 21.8293.07 34.87血小板计数（X s，109/L）66.61 63.7560.88 45.6864.96 75.31初次诱导CR 例（%）9（50.00）9（50.00）3（18.75）*#注：与1个基因突变比较，*P 0.05；与2个基因突变比较，#P 0.05。Note：Compared with those in patients with one gene mutation，*P 0.05；Compared with those in patients with two gene mutations，#P 0.05.总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.000 3个基因突变 4个基因突变总生存率/%0204060A总生存期/月100.0080.0060.0040.0020.0000个基因突变1个基因突变2个基因突变 3个基因突变总生存率/%0204060BA.3个、4个基因突变B.0个、1个、2个、3个基因突变图4133例老年AML患者基因突变个数对总生存期的影响A.No more than three and no less than four gene mutationsB.Zero，one，two and no less than three gene mutationsFig.4Effect of the number of gene mutations on the OS in 133elderly patients with AML药学论著Pharmacy Articles692023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals表3影响老年AML患者OS的单因素分析Tab.3Univariate analysis of factors affecting the OS in elderlypatients with AML变量 70岁初诊白细胞计数 50 109/L初诊血红蛋白 60 g/L初诊血小板计数 20 109/L难治复发伴有髓外浸润诱导治疗12个疗程未达CRWT1突变NPM1突变IDH2突变DNMT3A突变FLT3-ITD突变FLT3-TKD突变ASXL1突变C-kit突变TET2突变Log-Rank 2值2.0345.3640.5830.8207.4636.69112.71010.4400.0200.0520.6483.3004.5261.6691.6810.5776.377P值0.1540.0210.4450.3650.0060.010 0.0010.0010.8870.8200.4210.0690.0330.1960.1950.4480.012表4影响老年AML患者OS的多因素分析Tab.4Multivariate analysis of factors affecting the OS in elderlypatients with AML变量 70岁初诊白细胞计数 50 109/L难治复发伴有髓外浸润诱导治疗12个疗程未达CRDNMT3A突变FLT3-ITD突变FLT3-TKD突变ASXL1突变TET2突变HR值0.3310.53610.5225.7802.0670.0770.5045.7411.5633.5610.10895%CI（0.125，0.872）（0.190，1.510）（2.922，37.885）（1.845，18.108）（0.603，7.083）（0.021，0.274）（0.145，1.753）（1.718，19.182）（0.166，14.742）（0.449，28.267）（0.008，1.440）P值0.0250.238 0.0010.0030.248 65 岁患者的外周血细胞中可检测到TET2获得性失活突变，其可催化5-甲基胞嘧啶羟甲基化为5-羟甲基胞嘧啶，导致DNA高甲基化状态，启动致癌过程23。目前，TET2突变对预后的影响尚不明确。朱志娟等24认为，TET2基因低表达是正常核型 AML 患者预后不良的指标。周柰岑等25的研究发现，伴 TET2基因突变的患者预后优于 TET2野生型的患者，但差异不显著。本研究中，影响OS的单因素分析结果显示，TET2突变是影响老年AML患者OS的不良因素，但多因素分析结果提示，其并非老年 AML患者OS的独立不良预后因素。TET2突变对AML的影响存在不确定性。SOURA 等26认为可能与 TET2突变和其他基因突变的关联尚未完全阐明有关。传统的“3+7”方案已不能使老年 AML 患者获益27。目前，老年AML患者的治疗方式主要包括标准的“3+7”化疗、低强度化疗、姑息治疗。其中，低强度化疗已成为临床老年 AML 的主要治疗方案。对于老年AML患者，低强度化疗疗效优于“3+7”方案，可提高患者的诱导治疗反应28。本研究中，老年AML患者的诱导治疗中，低强度化疗组诱导治疗 12 个疗程的 OR率、CR率均高于标准化疗组，与既往研究结果28一致，但差异不显著，可能与本研究纳入的病例数较少且随访时间较短有关。综上所述，老年AML患者基因突变频率较高，且存在药学论著Pharmacy Articles702023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals多种突变基因，多基因突变较常见，WT1合并FLT3-ITD或 WT1合并 DNMT3A突变的患者 OS短，预后差，多种因素可影响老年AML患者的预后，诱导治疗选择低强度化疗方案可在一定程度上提高疗效。参考文献1汪变红，关伟，吕娜，等.老年急性髓系白血病分子学特征及临床意义 J.中国实验血液学杂志，2020，28（5）：1445-1450.2盛烨萍，华海应.急性髓系白血病基因突变及预后研究进展 J.交通医学，2021，35（3）：235-238.3WEBSTER JA，PRATZ KW.Acute myeloid leukemia in theelderly：therapeutic options and choiceJ.Leuk Lymphoma，2018，59（2）：274-287.4HASSAN C，AFSHINNEKOO E，LI S，et al.Genetic andepigenetic heterogeneity and the impact on cancer relapse J.Exp Hematol，2017，54：26-30.5ARBER DA，ORAZI A，HASSERJIAN R，et al.The 2016revision to the World Health Organization classification ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia J .Blood，2016，127（20）：2391-2405.6DHNER H，ESTEY E，GRIMWADE D，et al.Diagnosis andmanagement of AML in adults：2017 ELN recommendationsfrom an international expert panelJ.Blood，2017，129（4）：424-447.7中华医学会血液学分会.成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2011 年版）J.中华血液学杂志，2011，32（11）：804-807.8PRASSEK V，ROTHENBERG-THURLEY M，SAUERLANDMC，et al.Genetics of acute myeloid leukemia in the elderly：mutation spectrum and clinical impact in intensively treatedpatientsaged 75yearsorolder J .Haematologica，2018，103（11）：1853-1861.9KAZI JU，RONNSTRAND L.FMS-like Tyrosine Kinase 3/FLT3：From Basic Science to Clinical Implications J.PhysiolRev，2019，99（3）：1433-1466.10DAVER N，VENUGOPAL S，RAVANDI F.FLT3 mutatedacute myeloid leukemia：2021 treatment algorithmJ.BloodCancer Journal，2021，11（5）：104.11贾晋松，主鸿鹄，宫立众，等.真实世界中 FLT3-ITD+急性髓系白血病诱导治疗的疗效及预后因素分析 J.中华血液学杂志，2019，40（5）：398-403.12李秋柏，吴迪.老年急性髓系白血病诊治进展 J.临床血液学杂志，2021，34（5）：308-313.13古健，陈焯文.索拉非尼联合小剂量阿糖胞苷化疗治疗老FLT3-ITD 阳性急性髓系白血病的效果 J.广东医学，2018，39（2）：290-291.14肖蓉，姜涛，万纯黔，等.老年急性非早幼粒细胞白血病 NPM1 及 FLT3-ITD 基因突变特征及临床意义 J.现代肿瘤医学，2019，27（11）：1984-1988.15TSAI CH，HOU HA，TANG JL，et al.Genetic alterations andtheir clinical implications in older patients with acute myeloidleukemia J.Leukemia，2016，30（7）：1485-1492.16JONES PA.Functions of DNA methylation：islands，start sites，genebodiesandbeyond J .NatRevGenet，2012，13（7）：484-492.17REN WD，GAO LF，SONG JK.Structural Basis of DNMT1 andDNMT3A-Mediated DNA MethylationJ.Genes（Basel），2018，9（12）：620.18HOANGNM，RUILX.DNAmethyltransferasesinhematologicalmalignanciesJ.Journal of Genetics and Genomics，2020，47（7）：361-372.19ZHOU YJ，YANG ZW，ZHANG HL，et al.DNMT3A facilitatescolorectal cancer progression via regulating DAB2IP mediatedMEK/ERK activationJ.Biochim Biophys Acta Mol BasisDis，2022，1868（4）：166353.20GHANNAM DE，TAALAB MM，GHAZY HF，et al.DNMT3AR882 mutations in patients with cytogenetically normal acutemyeloid leukemia and myelodysplastic syndromeJ.BloodCells Mol Dis，2014，53（1-2）：61-66.21AHN JS，KIM HJ，KIM YK，et al.DNMT3A R882 Mutationwith FLT3-ITD Positivity Is an Extremely Poor PrognosticFactor in Patients with Normal-Karyotype Acute MyeloidLeukemia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplanta-tion J.Biol Blood Marrow Transplant，2016，22（1）：61-70.22ARDESTANI MT，KAZEMI A，CHAHARDOULI B，et al.FLT3-ITD Compared with DNMT3A R882 Mutation is aMore Powerful Independent Inferior Prognostic Factor in AdultAcuteMyeloidLeukemiaPatientsAfterAllogeneicHematopoietic Stem Cell Transplantation：A RetrospectiveCohort Study J.Turkish Journal of Hematology，2018，35（3）：158-167.23PASCA S，JURJ A，ZDRENGHEA M，et al.The PotentialEquivalents of TET2 Mutations J.Cancers（Basel），2021，13（7）：1499.24朱志娟，陈健，余梦霞，等.TET2 基因在 157 例成人正常核型急性髓系白血病患者中的表达及其临床意义 J.中华血液学杂志，2014，35（9）：802-807.25周柰岑，李国辉，秦炜炜，等.老年急性髓系白血病患者的基因突变特征及预后分析 J.中国实验血液学杂志，2022，30（3）：755-759.26SOURA EN，KARIKAS GA.Acute myeloid leukemia：recentdata on prognostic gene mutations，in relation to stratifiedtherapies for elderly patients J.J BUON，2019，24（4）：1326-1339.27张红霞，吴广胜，王燕.地西他滨联合半量 CAG 方案治疗老年急性髓系白血病的临床疗效 J.中国老年学杂志，2016，36（20）：5058-5060.28宋岭，曹波，安博文，等.地西他滨联合 CAG 方案对老年急性髓系白血病患者的有效性及安全性分析 J.实用癌症杂志，2019，34（5）：840-842.（收稿日期：2022-09-24；修回日期：2022-12-07）药学论著Pharmacy Articles71