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脂质体阿霉素简介目录阿霉素简介阿霉素简介脂质体药物简介脂质体药物简介里葆多里葆多简介简介里葆多里葆多的优势和适应症的优势和适应症里葆多里葆多在临床应用中的地位在临床应用中的地位里葆多里葆多在各适应症应用中的优势在各适应症应用中的优势里葆多里葆多的推荐临床剂量的推荐临床剂量2021/2/72阿霉素简介n性状：性状：橘红色针状结晶或粉末，易溶于水橘红色针状结晶或粉末，易溶于水n结构特点：结构特点：分子中有一个蒽环分子中有一个蒽环n作用机制：作用机制：能嵌入能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使的相邻碱基对之间，使DNA链断裂，阻碍链断裂，阻碍DNA及及RNA的合成的合成n药物分类药物分类:抗肿瘤抗生素、插入抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物中干扰模板作用的药物、细胞周期非特异性药物n适应症：适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广等，抗瘤谱极广n优势：优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效，为临床最常用的抗肿瘤药物之一抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效，为临床最常用的抗肿瘤药物之一n缺点：缺点：有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难以耐受有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难以耐受2021/2/73脂质体简介n定义：脂质体（Liposome）是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约4nm.n脂质体的分类：l小单室脂质体（SUV）：粒径小于200nm的单室脂质体l大单室脂质体（LUV）：粒径小于200nm 1000nm的单室脂质体l多室脂质体（MUV）：粒径在1m5m2021/2/74脂质体的结构脂质体的结构药物药物磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid MembraneLipid Membrane2021/2/75脂质体药物传输系统的优势n由磷脂在水中自发形成，制备工艺相对简单n在人体内具有无毒、无免疫原性，可降解、缓释等特点n能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用，使药物稳定抵达靶组织后释放，减少所需药量，降低毒副作用n小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性，还可制成免疫脂质体实现主动靶向性n由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶于水的缺陷2021/2/76里葆多简介 里葆多（LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势.2021/2/77里葆多里葆多的结构的结构多柔比星多柔比星 DoxorubicinDoxorubicin磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid MembraneLipid Membrane聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）85-100 nm85-100 nm2021/2/78长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集PEG修饰后可逃避免疫系统修饰后可逃避免疫系统 延长循环时间延长循环时间药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物在到达肿瘤组织前保持脂质体形态药物不断向肿瘤组织富集药物不断向肿瘤组织富集PEG PEG 包裹包裹包裹包裹Serum ProteinsSerum Proteins2021/2/79里葆多里葆多能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮正常血管内皮肿瘤组织血管内皮肿瘤组织血管内皮From:Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)2021/2/710里葆多里葆多能向肿瘤组织靶向性富集能向肿瘤组织靶向性富集静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature2021/2/711里葆多的结构和药代动力学优势极少被正常组织摄取极少被正常组织摄取不能通过正常血管内皮间隙（40nm）到达正常组织血浆中93%-98%的多柔比星以脂质体形式存在，在抵达肿瘤组织后才释放。靶向性地通过肿瘤新生血管内皮间隙（500nm）到达肿瘤组织 药物能够持续向肿瘤组织聚集药物能够持续向肿瘤组织聚集阻止脂质体与血浆调理素结合，逃避RES系统的识别清除，带来超长循环时间（半衰期为74小时）肿瘤组织药物浓度：正常组织药物浓度20倍l显著降低心脏毒性和脱发、骨显著降低心脏毒性和脱发、骨髓抑制等不良反应髓抑制等不良反应l最大累积剂量最大累积剂量950mg/m2950mg/m2l极大增强抗肿瘤活性极大增强抗肿瘤活性l逆转以逆转以P-gpP-gp膜蛋白泵为主导的膜蛋白泵为主导的多药耐药多药耐药高相变温度磷脂双分子膜多柔比星聚乙二醇（PEG）亲水保护层85-100nm均匀超微粒径2021/2/712里葆多里葆多在人体中的作用途径在人体中的作用途径A.A.静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定B.B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长C.C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集D.D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用2021/2/713里葆多 的治疗优势n应用广泛:聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛.n毒性小:它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.n疗效更好:由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以P-gp膜蛋白泵为主导的多药耐药.2021/2/714n乳腺癌n卵巢癌n恶性淋巴瘤（NHL）n多发性骨髓瘤（MM）n其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、上消化道癌、头颈部肿瘤里葆多 的主要适应症2021/2/715里葆多在临床应用中的地位n乳腺癌：含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化疗一线方案，拥有更优异临床表现的里葆多 LIBOD可以替代这些联合方案中的传统蒽环类药物.n卵巢癌：其中里葆多 LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选用药（包括单药治疗和联合方案治疗）.n淋巴瘤和多发性骨髓瘤：蒽环类药物是这两类疾病的一线化疗方案基础组成药物，里葆多 LIBOD可以替代这些传统蒽环类药物获得更好的疗效.2021/2/716里葆多在各适应症应用中的优势n里葆多里葆多在乳腺癌中应用优势在乳腺癌中应用优势n里葆多里葆多在卵巢癌中应用优势在卵巢癌中应用优势n里葆多里葆多在血液肿瘤中应用优势在血液肿瘤中应用优势2021/2/717里葆多 在乳腺癌治疗中的优势 2021/2/718里葆多在乳腺癌中应用优势nPLD与DOX单药治疗对比l用药方法：PLD组：50mg/m2，28天为1周期DOX组：60mg/m2，21天为1周期l观察目标：PFS，OS毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等l观察病例人数：PLD组：254人DOX组：255人2021/2/719PLD 50mg/m2四周方案与四周方案与传统多柔比星传统多柔比星60mg/m2三周方案等效三周方案等效无进展生存时间(PFS)比较HR=1.00(95%CI for HR 0.821.22)Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/720总生存时间比较（OS）HR=0.94(95%CI for HR 0.741.19)Annals of Oncology 15(2004):440449PLD 50mg/m2四周方案与四周方案与传统多柔比星传统多柔比星60mg/m2三周方案等效三周方案等效2021/2/721PLD较传统多柔比星心脏毒性低PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低HR=3.16;95%confidence interval(CI)1.586.31;P 0.001;Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/722PLD心脏毒性极低在应用LD累积剂量超过500mg/m2患者中，无论以前是否曾应用过传统多柔比星，都显示了极低的心脏毒性。Annals of Oncology 11（2000）:10291033,2021/2/723PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低Annals of Oncology 15(2004):4404492021/2/724PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星显著降低Annals of Oncology 15(2004):440449PLDPLD与与DOXDOX比较大大降低患者脱发比例比较大大降低患者脱发比例PLD组（N=254）DOX组（N=255）总发生率20%66%G3-G4级脱发7%54%2021/2/725n方案设计方案设计:lPLD 35 mg/m2 IV d1lPTX 175mg/m2 IV d1 每每21天为天为1周期周期,连用连用6个周期。个周期。Annals of Oncology 13(2002):17371742“聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗：希腊肿瘤协作组的II期试验”PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著2021/2/726参考疗效参考疗效PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著Annals of Oncology 13(2002):17371742 2021/2/727PLD与曲妥珠单抗联用心脏毒性低与曲妥珠单抗联用心脏毒性低n方案设计lPLD 50mg/m2，IV，d1l曲妥珠单抗 IV 4mg/kg，第一周负荷量，然后每周2mg/kg，d2 每21天为一周期，最多使用6个周期n结果l总反应率为52%，38%疾病稳定n优势l避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER-2过表达患者时心脏毒性的增加J Clin Oncol 24(2006):2773-2778 2021/2/728心脏毒性仅限于心脏毒性仅限于LVEF的下降的下降2021/2/729PLDPLD可用于转移性乳腺癌的维持治疗可用于转移性乳腺癌的维持治疗n方案设计l治疗组66例患者A T续贯治疗后，采用PLD 40 mg/m2 维持治疗，每28天为一疗程，连用6个疗程l对照组70例患者采用单纯A T续贯治疗 n不良反应l未出现LVEF降低和充血性心力衰竭l恶心、呕吐和脱发的发生率可忽略不计Abstract presentation from the 2007 ASCO Annual Meeting 2021/2/730PLD维持治疗可显著延长维持治疗可显著延长TTP维持化疗后患者中位维持化疗后患者中位TTP可增加可增加66%2021/2/731里葆多乳腺癌应用的优势总结n应用里葆多心脏毒性、脱发、骨髓抑制的毒副作用显著低于传统阿霉素n应用里葆多联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著n应用里葆多治疗HER-2过表达患者可避免传统阿霉素与曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加n里葆多用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者TTPn里葆多是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优秀的选择，是“不伤心、不脱发”的阿霉素2021/2/732里葆多 在卵巢癌治疗中的优势 2021/2/733里葆多里葆多在卵巢癌治疗中的应用在卵巢癌治疗中的应用nPLD联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢nPLD与拓扑替康单药治疗复发性卵巢癌比较nPLD联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌2021/2/734PLD 联合卡铂（联合卡铂（C-D方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌方案）治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效优于疗效优于 紫杉醇联合卡铂（紫杉醇联合卡铂（C-P方案）方案）2009 American Society of Clinical Oncology.AbstractLBA55092021/2/735研究设计研究设计n 以铂类为基础方案治疗后以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者（个月以上复发的患者（n=976）n PLD+卡铂（卡铂（C-D方案）方案）l PLD 30mg/m2 IV d1 q4wl 卡铂卡铂 AUC 5 IV d1 q4wn 紫杉醇紫杉醇+卡铂（卡铂（C-P方案）方案）l 紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 IV d1 q3wl 卡铂卡铂 AUC 5 IV d1 q3w两方案组均连用两方案组均连用6个周期以上个周期以上2021/2/736研究结果研究结果疗效疗效2021/2/737研究结果研究结果不良反应不良反应2021/2/738PLD单药治疗复发性卵巢癌单药治疗复发性卵巢癌疗效优于疗效优于 拓扑替康，患者更拓扑替康，患者更易于耐受易于耐受 Journal of Clinical Oncology,14（2001）:3312-33222021/2/739研究结果研究结果PFSn 两组两组PFS相当，但更趋向于相当，但更趋向于PLD单药组（单药组（p=0.095）2021/2/740研究结果研究结果PFSn在铂类耐药病人中，两组在铂类耐药病人中，两组PFS相当（相当（p=0.733）n在在铂类敏感铂类敏感病人中，病人中，PLD组的组的PFS优于拓扑替优于拓扑替康组（康组（p=0.037）2021/2/741研究结果研究结果生存时间生存时间n 两组相当，但更趋向于两组相当，但更趋向于PLD单药组（单药组（p=0.341）2021/2/742n在铂类耐药病人中，两组生存时间相当在铂类耐药病人中，两组生存时间相当（p=0.455）研究结果研究结果生存时间生存时间n在在铂类敏感铂类敏感病人中，病人中，PLD组的生存时间优于组的生存时间优于拓扑替康组（拓扑替康组（p=0.008）2021/2/743研究结果研究结果不良反应不良反应nPLD 组的不良反应发生程度显著低于拓扑替康组组的不良反应发生程度显著低于拓扑替康组2021/2/744研究结果研究结果不良反应不良反应nPLD 组发生的不良反应中以轻、中度的手足综合征及口腔炎为主组发生的不良反应中以轻、中度的手足综合征及口腔炎为主2021/2/745总总 结结nPLD单药治疗复发性卵巢癌与单药拓扑替康相比，疗效更好nPLD组不良反应发生率较低，患者更易耐受2021/2/746PLD 联合卡铂（联合卡铂（CLD方案）方案）可用于晚期卵巢癌的一线治疗可用于晚期卵巢癌的一线治疗（对比紫杉醇联合卡铂）（对比紫杉醇联合卡铂）2009 American Society of Clinical Oncology.AbstractLBA55082021/2/747研究设计研究设计n PLD+卡铂（卡铂（CLD方案）方案）l PLD 30mg/m2 d1 q21d l 卡铂卡铂 AUC 5 d1 q21dn 紫杉醇紫杉醇+卡铂（卡铂（CP方案）方案）l 紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 d1 q21dl 卡铂卡铂 AUC 5 d1 q21d 两方案组疗程均为两方案组疗程均为6个周期个周期2021/2/748研究结果研究结果生存率生存率n 具有靶病变组织患者中（具有靶病变组织患者中（n=290），两组生存率相当），两组生存率相当2021/2/749研究结果研究结果完全反应率完全反应率n 无靶病变组织患者中（无靶病变组织患者中（n=182），两组完全反应率相当），两组完全反应率相当2021/2/750研究结果研究结果CA-125 n 在仅检测在仅检测CA-125的患者中（的患者中（n=168），两组），两组CA-125检测正常比例相当检测正常比例相当2021/2/751研究结果研究结果不良反应不良反应2021/2/752里葆多里葆多临床应用总结临床应用总结n里葆多 联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌疗效显著n里葆多 单药治疗复发性卵巢癌，疗效显著，患者更易耐受n里葆多 联合卡铂经临床证实可用于晚期卵巢癌的一线治疗 里葆多里葆多 是目前最优秀的是目前最优秀的 卵巢癌靶向化疗药物卵巢癌靶向化疗药物2021/2/753里葆多 在血液肿瘤治疗中的优势 2021/2/754PLD不良反应发生率极低不良反应发生率极低上图所示共194位各型恶性血液肿瘤患者共接受1242个周期的PLD治疗2021/2/755PLD替代传统蒽环类药物治疗替代传统蒽环类药物治疗NHL疗效更显著疗效更显著Anticancer Res.2002;22(3):1845-1848Cancer.2003;98(5):993-1001Med Oncol.2002;19(1):55-582021/2/756PLD替代传统蒽环类药物治疗替代传统蒽环类药物治疗MM疗效更显著疗效更显著Blood 2001;98(suppl):165a.Cancer 95(2002):2160-21682021/2/757PLD替代传统蒽环类药物治疗替代传统蒽环类药物治疗MM疗效更显著疗效更显著PFS=23.1个月个月3年生存率为年生存率为67%Cancer.2002;95(10):2160-21682021/2/758里葆多恶性血液肿瘤应用优势总结n里葆多能够替代传统蒽环类药物在淋巴瘤和多发性骨髓瘤化疗中发挥更好的疗效n里葆多替代CHOP方案中的阿霉素治疗恶性淋巴瘤治疗效果更佳n里葆多替代VAD方案组成的DVD方案是NCCN推荐的多发性骨髓瘤的首选方案n里葆多是“不伤心、不脱发、疗效更好”的阿霉素，是恶性血液肿瘤化疗的新基础2021/2/759里葆多里葆多特异性的不良反应和预防特异性的不良反应和预防2021/2/760里葆多特异性的不良反应 里葆多所致的一些特异性的不良反应主要是由于药物被脂质体包封后改变了部分药物在体内的分布所致。n手足综合征、口腔黏膜溃疡l一级表现：手足感觉异常，发红，伴有疼痛。大多数病人只出现一级症状l二级表现：手足皮肤肿胀、红斑、伴有疼痛，部分患者出现l三级表现：手足皮肤脱屑、水泡、溃疡，伴有严重疼痛，极少数患者出现n色素沉着2021/2/761里葆多特异性不良反应的预防1手足综合征：l药物预防：用药前后口服VitB6可显著改善.l生活习惯调整：避免手脚强烈的摩擦，如剧烈运动、用力捆绑的动作和穿太紧的鞋子。在手足的局部涂抹含绵羊油的乳膏可减轻皮肤的脱屑、溃疡和疼痛.l停药：表现达到二到三级，就必须马上停药，待症状恢复到一级或正常才能继续使用.l具体处理方法见临床用药方案汇编2021/2/762里葆多特异性不良反应的预防2色素沉着：l避开紫外线比较强的户外阳光直射.l使用防晒霜.l口服和外用抑制色素代谢药物，包括VitC、二巯基丙醇、硫脲嘧啶、半胱氨酸等.2021/2/763里葆多的使用注意事项u应采用250ml5%葡萄糖注射液稀释u静脉滴注时间应超过30分钟u在开始滴注的510分钟内，应保持滴速在0.3mg/min内2021/2/764里葆多 推荐临床剂量n单药使用l推荐剂量为50mg/m2l一个治疗周期为28天，连用4-6周期为一个疗程n联合使用l见各适应症临床用药方案汇编（乳腺癌、复发性卵巢癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）2021/2/7652021/2/766谢谢！谢谢！2021/2/767