结直肠癌根治术中采用氟尿嘧...腹腔化疗的疗效及安全性对比_刘奇.pdf

论著 结直肠癌根治术中采用氟尿嘧啶与洛铂腹腔化疗的疗效及安全性对比刘奇，郝吉庆 基金项目：北京医卫健康公益基金会（）作者单位：合肥市，安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科通信作者：郝吉庆，：【摘 要】目的 比较结直肠癌根治术中采用氟尿嘧啶与洛铂腹腔化疗的疗效及安全性。方法回顾性选取安徽医科大学第一附属医院 年 月 年 月收治的结直肠癌患者 例作为研究对象，患者均行 根治性切除术，根据术中腹腔化疗药物不同分为洛铂组 例和氟尿嘧啶组 例。术中洛铂组予以注射用洛铂进行腹腔化疗，氟尿嘧啶组予以氟尿嘧啶植入剂于术野内多点放置，组患者均于术后 个月接受标准 辅助化疗方案。比较 组术后 及辅助化疗前的血常规白细胞计数（）、血小板计数（）、肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（）、天冬氨酸氨基转移酶（）、肾功能指标血肌酐（）、血尿素氮（）、术后恢复情况、不良反应发生情况、术后不良事件发生情况及术后、年肿瘤复发 转移发生率，并绘制 生存曲线比较 组 年无病累积生存率。结果 术后 组血常规、肝肾功能指标及辅助化疗前、比较，差异无统计学意义（）；但氟尿嘧啶组辅助化疗前 低于洛铂组（）。组术后住院时间、引流管留置时间、禁食水时间、术后开放流质饮食时间及术后热峰情况比较，差异无统计学意义（）。组消化道反应发生率比较，差异无统计学意义（）；氟尿嘧啶组术后不良事件总发生率低于洛铂组（）。组术后、年肿瘤复发 转移发生率及术后 年无病累积生存率比较，差异无统计学意义（）。结论结直肠癌根治术中采用洛铂与氟尿嘧啶腹腔化疗在对机体血液毒性、肝肾功能、术后恢复、术后肿瘤复发 转移率及 年无病累积生存率、不良反应的影响上无明显差异，但相较于洛铂，缓释氟尿嘧啶在降低术后不良事件发生率上更占优势。【关键词】结直肠癌；腹腔化疗；氟尿嘧啶植入剂；洛铂；安全性；治疗结果【】，：，：【】，（，），（，），（，），临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，（）；（），（）（）；（），（），【】；结直肠癌是临床较常见的恶性肿瘤类型。年全球癌症统计数据显示，结直肠癌在所有恶性肿瘤发病率中排名第三，病死率排名第二，以上的病例出现于发达国家。近年随着我国人口老龄化进程加剧，中国癌症负担不断增加，其中结直肠癌发病率和死亡率持续上升。据估计，截至 年，中国结直肠癌新发病例将从 年的 万例增加至 万例。手术切除术是结直肠癌根治性治疗的基础，而术中进行腹腔化疗对于提高手术根治率、降低术后复发 转移率十分重要。术中腹腔化疗指将化疗药物注射到患者腹腔，可使药物直接作用于术中脱落及腹腔内种植的癌细胞，保持较高的药物浓度，进而可延长作用时间，是防止和控制结直肠癌患者腹腔癌细胞种植和转移的重要化疗方法。中国恶性肿瘤整合诊治指南结肠癌部分推荐对有高危因素或复发风险的患者，尤其是结直肠癌侵及肠壁浆膜层达到、伴淋巴结转移、腹腔灌洗液细胞学检查发现游离或可疑癌细胞、术中挤压肿瘤导致破裂者可进行术中腹腔化疗。临床可用于术中腹腔化疗的药物种类较多，不同药物的用法、用量、疗效及安全性差异较大，但目前尚无确切的用药规范。基于此，本研究旨在比较结直肠癌根治术中采用氟尿嘧啶与洛铂腹腔化疗的疗效及安全性，以期选出优势药物，现报道如下。资料与方法 临床资料 回顾性选取安徽医科大学第一附属医院 年 月 年 月收治的结直肠癌患者 例作为研究对象，均行 根治性切除术。根据术中腹腔化疗药物不同分为氟尿嘧啶组 例和洛铂组 例。组临床资料比较，差异无统计学意义（.），见表。本研究经过医院伦理委员会批准通过（审批号：）。病例选择标准 纳入标准：（）经病理诊断为结直肠癌；（）患者无 结直肠癌切除术禁忌证；（）术前血常规、肝肾功能正常；（）分期为期；（）定期复查，依从性较好。排除标准：（）出现肝、肺、骨等其他部位转移者；（）术前已进行放化疗、靶向治疗、免疫治疗者；（）行急诊手术者；（）腹腔镜手术转开腹手术者；（）腹腔广泛粘连者；（）有严重呼吸、消化、心血管、内分泌等系统疾病者；（）大肠癌者；（）家族性腺瘤性息肉病或林奇综合征者。治疗方法 患者均行 根治性切除术，在手术结束前，洛铂组予以注射用洛铂（海南长安国际制药有限公司生产）葡萄糖溶液 注入腹盆腔，而后充分振动腹部，使溶液尽可能均匀地分布在腹腔中；氟尿嘧啶组患者予以氟尿嘧啶植入剂（芜湖先声中人药业有限公司生产）于术野内多点放置，如病变位于腹膜返折以上时，在瘤床、肠系膜、盆腔及后腹膜表面等处多点放置；病变位于腹膜返折以下时，则在骶前、侧盆壁、肠系膜及后腹膜表面等处多点放置，但需避免在切口下、脉络化血管面放置药物，避免在吻合口旁撒播药物、避免单点集中给药。患者均在腹腔用药后夹闭引流管至手术结束后 打开。患者均于术后 个月开始接受标准 辅助化疗方案治疗 个疗程，或至疗程内肿瘤复发 转移停止。临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，表 洛铂组与氟尿嘧啶组临床资料比较指标洛铂组（）氟尿嘧啶组（）值 值年龄（?，岁）性别例（）男（）（）女（）（）肿瘤部位例（）结肠（）（）直肠（）（）分期例（）期（）（）期（）（）病理类型例（）单纯腺癌（）（）黏液腺癌 腺癌伴黏液分泌（）（）含有神经内分泌癌成分（）含有印戒细胞癌成分（）混合性（含有 种以上成分）（）病理描述例（）检及癌结节（）（）脉管 神经侵犯（）（）分化程度例（）中分化及中高分化（）（）低分化及中低分化（）（）手术方式例（）腹腔镜手术（）（）开放手术（）（）（?，）（?，）（?，）（?，）（?，）（?，）观察指标与方法（）实验室指标：记录并比较 组患者术后 及辅助化疗前的血常规白细胞计数（）、血小板计数（）、肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（）、天冬氨酸氨基转移酶（）、肾功能指标血肌酐（）、血尿素氮（）。（）术后恢复情况：记录并比较 组患者术后住院时间、引流管留置时间、禁食水时间、术后开放流质饮食时间、术后热峰指术后 周内的最高体温，分为无发热、低热（）、中热（）、高热（）、极高热（）。（）不良反应及术后不良事件发生情况：不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀不适等消化道反应。术后不良事件包括肠梗阻、切口感染 裂开 脂肪液化 愈合延迟、腹腔或吻合口出血、吻合口瘘、腹腔 盆腔脓肿、腹腔淋巴瘘、肺部感染、再次手术等。（）预后：针对术后患者通过电话、门诊或住院系统等方式进行随访，截至 ，患者均能达到随访终点（随访终点为术后复发 转移或任何原因死亡时间或 年无复发生存期），记录患者术后、年肿瘤复发 转移发生情况，通过内窥镜或腹盆腔 等影像学检查明确肿瘤在盆腔、手术切口及其邻近肠道和吻合处，确定为局部复发；肿瘤位于肝脏、肺、纵膈、骨、脾脏、肾上腺、腹主动脉旁、髂血管旁、肠系膜、腹膜等其他组织器官确定为远处转移。统计学方法 采用 统计学软件进行数据处理，计量资料以?表示，采用 检验；计数资料以频数 率（）表示，采用 检验。绘制 生存曲线比较 组 年无病累积生存率，并进行检验。以 为差异有统计学意义。结 果 实验室指标比较 术后 组血常规、肝肾功能指标及辅助化疗前、比较，差异无统计学意义（）；但氟尿嘧啶组辅助化疗前 低于洛铂组（），见表。术后恢复情况比较 组术后住院时间、引流管留置时间、禁食水时间、术后开放流质饮食时间及术后热峰情况比较，差异无统计学意义（），见表。不良反应及术后不良事件比较 氟尿嘧啶组与洛铂组消化道反应发生率比较，差异无统计学意义（，.）；氟尿嘧表 洛铂组与氟尿嘧啶组不同时间点血常规、肝肾功能指标比较（?）组别时间（）（）（）（）（）（）洛铂组 术后 （）辅助化疗前 氟尿嘧啶组术后 （）辅助化疗前 组间值（术后 ）组间值（辅助化疗前）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，啶组术后不良事件总发生率低于洛铂组（.，），见表。预后比较 组术后、年肿瘤复发 转移发生率比较，差异无统计学意义（），见表。组术后 年无病累积生存率比较，差异无统计学意义（），见图。表 洛铂组与氟尿嘧啶组术后不同时间肿瘤 复发 转移发生率比较 例（）组别例数术后 年术后 年术后 年洛铂组（）（）（）氟尿嘧啶组（）（）（）值 值图 洛铂组与氟尿嘧啶组术后 年无病生存曲线比较 讨 论 结直肠癌根治术中腹腔化疗常用药物有铂类、氟尿嘧啶、雷替曲塞、伊立替康等，其中 氟尿嘧啶、洛铂临床应用较广泛。氟尿嘧啶植入剂作为国内首个固态氟尿嘧啶缓释剂型，具有持续时间长、缓控释放、靶向给药、减少流失的特点，有利于杀死术中残留、微转移及腹膜内游离的癌细胞，且可降低全身毒性，避免肝脏首过效应。动物实验表明，常规药物在静脉注射 后血液中的药物浓度降至肿瘤抑制浓度以下，而氟尿嘧啶缓释剂植入局部用药 后仍可保持有效的抗肿瘤药物浓度。一项纳入 项随机对照研究的 分析结果显示，结直肠癌术中植入缓释氟尿嘧啶能明显降低患者术后 年复发 转移率和病死率，且不会增加术后并发症。另一项分析同样验证了术中腹腔内植入氟尿嘧啶不会增加术后吻合口瘘发生风险。等进行的随机对照研究结果表明，结直肠癌根治术中腹腔内植入缓释氟尿嘧啶安全、可靠，可有效降低术后局部复发率和肝转移率，且可提高长期生存率和无病生存率。另一项期多中心、平行、开放标签的随机对照试验表明，术中采用 氟尿嘧啶化疗（包括门静脉化疗、腹腔内化疗、肠腔内化疗）未增加结直肠癌手术并发症发生率，也未观察到严重药物不良反应，且未降低患者术后接受度。作为第三代铂类抗癌药，洛铂具有更强的抗肿瘤作用，且不良反应更少，其对结直肠癌细胞的抑制作用与奥沙利铂相似，其根除结直肠肿瘤细胞的机制已被证实是通过 蛋白 依赖性的细胞焦亡。临床研究表明，洛铂腹腔灌注化疗可抑制结直肠癌细胞的增殖和腹膜转移，促进良好预后，且几乎无不良反应。一项多中心的药代动力学研究表明，洛铂腹腔灌洗化疗可使腹腔内长时间维持较高的有效抑瘤药物浓度，同时血药浓度低，短，不良反应少。来自国家癌症中心的前瞻性随机对照研究表明，结直肠癌术中采用洛铂腹腔化疗不会增加不良反应及手术并发症，可行性和安全性均较高。另一项大样本量的对照研究表明，洛铂灌洗液浓度为 时，用于术中腹腔化疗可有效改善期结直肠癌患者预后，且无短期不良反应。表 洛铂组与氟尿嘧啶组术后恢复情况比较组别例数术后住院时间（?，）引流管留置时间（?，）禁食水时间（?，）术后开放流质饮食时间（?，）术后热峰例（）无发热低热中热高热极高热洛铂组 （）（）（）（）氟尿嘧啶组 （）（）（）（）值 值 表 洛铂组与氟尿嘧啶组术后不良事件比较 例（）组别例数肠梗阻切口感染 裂开 脂肪液化 愈合延迟腹腔或吻合口出血吻合口瘘腹腔 盆腔脓肿腹腔淋巴瘘肺部感染再次手术总发生率（）洛铂组（）（）（）（）（）（）（）（）氟尿嘧啶组（）（）注：与洛铂组总发生率比较，临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，.，目前，氟尿嘧啶、洛铂现已被多版指南及专家共识推荐作为结直肠癌术中腹腔化疗药物，其安全性和可行性已取得一致认可，但相关研究多关注术中腹腔化疗药物对比安慰剂的短期疗效及安全性，缺少不同化疗方案之间的对照及远期预后随访。本研究结果显示，组术后 血常规及肝肾功能指标比较无差异，提示 氟尿嘧啶、洛铂腹腔化疗对术后短期内血液毒性及肝肾功能的影响基本一致。由于氟尿嘧啶植入剂为固态缓释剂型，植药后腹腔内有效浓度可维持 以上，有效血药浓度可维持 以上。洛铂血液毒性造成的血小板减少常发生于用药后 周，且吸收入血的洛铂、氟尿嘧啶经肝肾代谢，结直肠癌术后辅助化疗常开始于术后 个月，故以术后首次辅助化疗前的血常规及肝肾功能来反映两种术中化疗药物对血液、骨髓毒性及肝肾功能的远期影响，结果显示，组辅助化疗前血常规、肝功能、比较无差异，洛铂组仅 高于氟尿嘧啶组，但 组 水平均在参考范围（），故差异无临床意义，可能与纳入样本量较小有关，故认为 氟尿嘧啶、洛铂腹腔化疗的长期血液毒性及对骨髓抑制、肝肾功能的影响基本一致。术后热峰可反映术后患者创伤性吸收热及感染性发热情况。值得说明的是，肠道术后患者常需禁食水，恢复排气 排便后方可饮水，无不适第 天或第 天则可食用流质饮食，故相关研究多以术后通气时间、通便时间作为肠道功能恢复指标，本研究系回顾性研究，存在部分病历记录不清等问题，故采用医嘱单上明确记录的禁食水时间、开放流质饮食时间作为肠道功能恢复指标。本研究结果显示，组术后住院时间、引流管留置时间、禁食水时间、术后开放流质饮食时间及术后热峰情况比较无差异，表明氟尿嘧啶、洛铂腹腔化疗对患者术后恢复的影响一致。在术后不良反应及术后不良事件方面，氟尿嘧啶组术后不良事件总发生率低于洛铂组，组不良反应总发生率比较无差异，考虑可能与两种药物的特点有关：氟尿嘧啶植入剂系固态缓释制剂，通过植入针在瘤床、术野和腹壁等肿瘤细胞易脱落种植和转移的部位精准放置，在聚合物支架和膜层技术的双重控制下缓慢释放；洛铂在水中的溶解度大，稳定性较好，闭腹前以 葡萄糖溶液配成溶液行腹腔灌注，手术结束 后打开引流管，引出灌洗液，其腹腔接触面更广，且充分振动腹部，对术中切口及脉管化学性的刺激性更强，同时葡萄糖溶液为细菌繁殖提供了营养物质，会在一定程度上增加感染风险。另外，患者体质、对药物的耐受程度及个体化差异亦可能产生影响。有研究指出，约 的结直肠癌患者在根治手术后复发。本研究结果显示，组术后、年肿瘤复发 转移发生率及 年无病累积生存率比较无差异。综上所述，结直肠癌术中采用洛铂与氟尿嘧啶腹腔化疗在对机体血液毒性、肝肾功能、术后恢复、术后肿瘤复发 转移率及 年无病累积生存率、不良反应的影响上无明显差异，但相较于洛铂，缓释氟尿嘧啶在降低术后不良事件发生率上更占优势。但本研究仍存在不足之处：（）未设置空白对照；（）本研究为单中心的小样本量研究；（）结直肠癌术中腹腔化疗专家意见（版）推荐洛铂术中腹腔化疗用药总剂量最少为 ，浓度最小为 ，而本研究大部分病例资料来源于 年前，均使用 洛铂灌洗液，尽管该剂量及浓度已被证实安全有效，但仍可能对研究结果产生一定影响。目前，结直肠癌术中腹腔化疗用药尚存在众多争议，如联合用药是否会增强疗效或增加不良反应，如何针对不同患者选择更合适的腹腔化疗方案，如何确定用药剂量，这些均是临床亟需解决的问题，因此还需开展大样本量的前瞻性、随机对照、多中心临床研究进一步验证。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献，：，（）：，：（），（）：，：，（），（）：，（）：，（）：（）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 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