激素替代疗法对甲状腺癌术后...状腺素水平及免疫功能的影响_张晓娟.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 6 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.6*论著*激素替代疗法对甲状腺癌术后患者丙氨酸转氨酶激素替代疗法对甲状腺癌术后患者丙氨酸转氨酶、游离甲状腺素游离甲状腺素、促甲状腺素水平及免疫功能的影响促甲状腺素水平及免疫功能的影响张晓娟#，李丰果，马艳庆，韩燕红平煤神马医疗集团总医院内分泌科，河南 平顶山 4670000 0摘要摘要：目的目的探讨激素替代疗法对甲状腺癌术后患者丙氨酸转氨酶（ALT）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺素（TSH）水平及免疫功能的影响。方法方法选取114例甲状腺癌患者，均已行患侧甲状腺切除术+淋巴结清扫术，依据术后治疗方案的不同将所有患者分为对照组（n=52）和观察组（n=62），对照组患者给予TSH抑制疗法，观察组患者给予甲状腺素替代疗法。比较两组患者 ALT、FT4、TSH 水平，免疫功能指标（CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+），不良反应发生情况和预后情况。结果结果治疗后，两组患者ALT、FT4水平均高于本组治疗前，TSH水平均低于本组治疗前，观察组患者ALT水平低于对照组，FT4、TSH水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均低于对照组，CD8+水平高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。两组患者的不良反应总发生率、淋巴结转移率、远处转移率和复发率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。结论结论激素替代疗法可提高甲状腺癌手术患者的ALT水平，改善FT4、TSH水平和免疫功能指标，降低不良反应发生率，但其治疗效果仍劣于TSH抑制疗法，临床可根据患者自身情况选择治疗方案。关键词关键词：甲状腺癌；激素替代疗法；促甲状腺激素抑制疗法；疗效；不良反应中图分类号中图分类号：R R736736.1 1文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.06.26Effects of hormone replacement therapy on alanine aminotransferaseEffects of hormone replacement therapy on alanine aminotransferase,freefreethyroxinethyroxine,thyroid stimulating hormone levels and immune function inthyroid stimulating hormone levels and immune function inpostoperative patients with thyroid cancerpostoperative patients with thyroid cancerZHANG Xiaojuan#,LI Fengguo,MA Yanqing,HAN YanhongDepartment of Endocrinology,General Hospital of Pingmei Shenma Medical Group,Pingdingshan 467000,He nan,ChinaAbstractAbstract:ObjectiveObjectiveTo investigate the effect of hormone replacement therapy on the levels of alanine aminotransferase(ALT),free thyroxine(FT4),thyroid stimulating hormone(TSH),and immune function in postoperative patientswith thyroid cancer.MethodMethodA total of 114 patients with thyroid cancer were selected,all of whom had undergone ipsilateral thyroidectomy+lymph node dissection.All patients were divided into control group(n=52)and observation group(n=62)according to different postoperative treatment plans.The patients in the control group were given TSH suppression therapy,and the patients in the observation group were given hormone replacement therapy.ALT,FT4,TSH levels,immune function indexes(CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+),adverse events,and prognosis were compared between thetwo groups.ResultResultAfter treatment,the levels of ALT and FT4in both groups were higher than those before the treatment,while the levels of TSH were lower than those before the treatment,ALT level of the observation group was lowerthan that of the control group,while the FT4and TSH levels were higher than those of the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).After treatment,the levels of CD3+,CD4+,and CD4+/CD8+in the two groupswere higher than those before the treatment,and the levels of CD8+were lower than those before the treatment,the levelsof CD3+,CD4+,and CD4+/CD8+in the observation group were lower than those in the control group,and the level ofCD8+in the observation group was higher than that in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).ConclusionConclusionHormone replacement therapycould increase ALT levels,improve FT4,TSH levels,and immune function indicators in patients undergoing thyroid cancer surgery,and reduce the incidence of adverse events.However,its therapeutic effect is still inferior to that of TSH suppression therapy,and clinical treatment could be selected according to the patient s condition.Key wordsKey words:thyroid cancer;hormone replacement therapy;thyroid stimulating hormone suppression therapy;effect;adverse reactionOncol Prog,2023,21(6)#通信作者（corresponding author），邮箱：686ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6甲状腺是人体内分泌系统的腺体，主要是由甲状腺滤泡上皮细胞构成，它可以调节人体的生长代谢和各种物质1。甲状腺癌是临床常见肿瘤，其主要分为分化型和未分化型两种，其中分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）最为常见，约占90%以上，多发于老年人群2-3。近年来，甲状腺癌以乳头状癌，特别是微小乳头状癌为主4。目前临床上主要采用外科手术治疗甲状腺癌，虽然术后生存率高，但仍然存在一定的复发风险，因此，患者术后多辅以激素治疗5，左甲状腺素是人工合成的一种四碘甲状腺原氨酸，不良反应小，被肠道吸收后能够很快地为机体补充甲状腺素，而促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）可与甲状腺素形成负反馈调节，降低机体TSH水平，且左甲状腺素的血清半衰期长，可在一定程度上降低治疗费用6。激素替代疗法通过应用外源性激素活性药物，纠正患者某一种激素分泌不足的情况，以达到治疗的目的7。替代疗法是甲状腺癌术后常见的疗法之一，且需要终身治疗，对患者治疗依从性的要求很高，需做好终身服药的心理准备8。目前，甲状腺癌术后的两种激素疗法分别为TSH抑制疗法和甲状腺素替代疗法，均能在一定程度上控制患者的激素水平，但临床上对这两种治疗方法的疗效并没有达成一致9。因此，本研究探讨甲状腺素替代疗法对甲状腺癌患者术后丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、游 离 甲 状 腺 素（freethyroxine，FT4）、TSH水平及免疫功能的影响，并随访治疗结束后1年的转移和复发情况，旨在为临床激素替代疗法提供一定参考，现报道如下。1 1资料与方法资料与方法1 1.1 1 一般资料一般资料选取 2019 年 10 月到 2021 年 10 月平煤神马医疗集团总医院收治的甲状腺癌患者。纳入标准：符合 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南10中甲状腺癌的诊断标准，经病理学检查确诊为甲状腺癌；符合手术适应证，均第一次接受甲状腺手术；生命体征平稳，且神志清楚，能够配合进行相关治疗；临床资料完整。排除标准：合并甲亢；合并其他免疫系统疾病或其他脏器功能障碍；合并精神类疾病或神经功能受损11。依据纳入和排除标准，本研究共纳入 114 例甲状腺癌患者，均已行患侧甲状腺切除术+淋巴结清扫术，依据术后治疗方案的不同将所有患者分为对照组（n=52）和观察组（n=62），对照组患者给予 TSH 抑制疗法，观察组患者给予甲状腺素替代疗法12。两组患者性别、年龄、病程、TNM 分期、病理类型比较，差异均无统计学意义（P0.05）（表 1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 治疗方法治疗方法对照组采用TSH抑制疗法，晨起空腹时口服左甲状腺素钠2.5 g/kg常用剂量为1.52.5 g/（kg d），每天1次，可根据患者腺体功能检查的结果灵活调整用药剂量。观察组患者给予甲状腺素替代疗法，晨起空腹时口服左甲状腺素钠，但剂量为2.0 g/kg，每天 1 次，目的是将血清甲状腺素含量控制在正常 范 围 内，即 TSH 为 0.35.0 mU/L，FT4为 10.331.0 pmol/L，游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）为 2.166.78 pmol/L。两组患者均治疗4个月后评估疗效。1 1.3 3 观察指标和评价标准观察指标和评价标准抽取两组患者清晨外周静脉血5 ml，使用全自动生化分析仪检测两组患者外周血 ALT 水平，采用由美国 Ambion生产的放射免疫试剂盒，检测两组患者FT4和TSH水平，其中ALT正常范围为740 U/L。治疗前后，采用流式细胞仪检测两组患者的免疫功能指标，包括 CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。比较两组患者服药期间不良反应发生情况，包括心房颤动、心率加快、骨质疏松、皮疹。治疗后，采用电话随访的方式对两组患者进行为期 1 年的随访，记录两组患者的复发、转移情况。1 1.4 4 统计学方法统计学方法采用 SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用2检验；以P0.05为差异有统计学意义。2 2结果结果2 2.1 1 ALTALT、FTFT4 4、TSHTSH水平的比较水平的比较治疗前，两组患者ALT、FT4、TSH水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者ALT、FT4水平均高于本组治疗前，TSH水平均低于本组治疗前，且观察组患者ALT水平低于对照组，FT4、TSH水平均高于对照组，差异均有统计学意义表表1 1两组患者的临床特征两组患者的临床特征临床特征性别n（%）男女年龄（岁，x-s）病程（年，x-s）TNM分期n（%）病理类型n（%）乳头状癌甲状腺滤泡癌对照组（n=52）34（65.38）18（34.62）55.053.481.520.4932（61.54）20（38.46）43（82.69）9（17.31）观察组（n=62）37（59.68）25（40.32）54.923.431.490.5138（61.29）24（38.71）49（79.03）13（20.97）687癌症进展2023年3月第21卷第6期（P0.05）。（表2）2 2.2 2 免疫功能指标的比较免疫功能指标的比较治疗前，两组患者 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者 CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，观察组患者 CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均低于对照组，CD8+水平高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表3）2 2.3 3 不良反应发生情况的比较不良反应发生情况的比较观察组患者的不良反应总发生率为4.84%（3/62），与对照组患者的 5.77%（3/52）比较，差异无统计学意义（P0.05）。（表4）2 2.4 4 预后情况的比较预后情况的比较随访 1 年，两组患者的淋巴结转移率、远处转移率和复发率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。（表5）3 3讨论讨论尽管外科手术可以提高甲状腺癌患者的 5 年生存率，但术后复发、转移无疑是一个很严重的问题，此外，手术需切除大量甚至全部甲状腺组织，导致甲状腺功能障碍或丧失，使甲状腺激素不能分泌，因此，甲状腺癌患者术后使用激素类药物非常有必要13-14。激素替代疗法主要指在女性更年期之前补充雌激素，减轻因卵巢功能减退、雌激素分泌不足引起的围绝经期综合征，或用于防治老年痴呆、骨质疏松等。近年来，甲状腺癌手术后，激素替代疗法已逐步用于调节甲状腺激素水平15。甲状腺癌的术后激素治疗，根据剂量不同，可以分为抑制和替代两种，TSH抑制疗法能完全控制垂体分泌TSH，减少肿瘤细胞增殖；甲状腺素替代疗法是通过激素类药物来替代人体自身的甲状腺激素，从而维持人体正常的甲状腺激素水平16-17。本研究分别对两组患者使用同一种药物的不同剂量进行治疗，结果表明，两种方法治疗甲状腺癌术后患者的疗效均较好，肝功能、内分泌指标及免疫功能指标也均有较明显的改善。本研究结果显示，治疗后，两组患者ALT水平均高于本组治疗前，表明激素替代治疗可以减少对甲状腺癌患者肝功能的损伤。有研究表明，甲状腺癌患者术后甲状腺功能减退较常见，此时机体内的胰岛素呈现低水平状态，易导致肝损伤18。肝脏是甲状腺激素代谢的重要器官，对维持机体甲状腺激素水平平衡发挥重要作用。因此，甲状腺病变与肝损伤是互相影响的19，生理状态下，甲状腺激素可以调节肝脏内的能量代谢。甲状腺激素替代疗法是以外源性甲状腺激素来维持机体的激素水平，使之处于稳定状态，保证了肝脏的能量供应和代谢，减少了对肝脏的损害。但本研究发现，观察组患者ALT水平低于对照组，表明替代治疗仍具有一定的局限性。本研究结果显示，治疗后，两组患者 FT4水平均高于本组治疗前，TSH 水平均低于本组治疗前，且观察组患者 FT4、TSH水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05），表明激素替代疗法可以改善甲状腺癌患者的 FT4和 TSH水平。FT4是一种比较常见的内分泌代谢指标，是反映甲状腺功能的敏感指标，可对甲状腺功能进行全面评估，即使在病理条件下，也能准确反映甲状腺的功能20。左甲状腺素钠片口服后，其中含有的甲状腺激素能够直接补充 FT4，有助于机体的正常代谢。有研究认为，甲状腺癌术后患者机体甲状腺激素分泌异常，需给予内分泌治疗，同时，控制 TSH 水平可有效抑制肿瘤细胞的增殖21。激素替代疗法将机体的甲状腺激素水平控制在合理范围内，纠正了激素分泌不足的情况，可有效改善甲状腺癌患者的激素水平。但本研究发现，与观察组比较，对照组患者的FT4和TSH处于正常水平，表明替代表表5 5两组患者随访两组患者随访1 1年预后情况的比较年预后情况的比较 n n（%）组别对照组（n=52）观察组（n=62）2值P值淋巴结转移0（0）5（8.06）2.6740.102远处转移1（1.92）3（4.84）0.1100.740复发2（3.85）3（4.84）0.0001.000表表4 4两组患者的不良反应发生情况两组患者的不良反应发生情况 n n（%）不良反应心房颤动心率加快骨质疏松皮疹对照组（n=52）0（0）2（3.85）1（1.92）0（0）观察组（n=62）0（0）1（1.61）1（1.61）1（1.61）表表2 2治疗前后两组患者治疗前后两组患者ALTALT、FTFT4 4、TSHTSH水平的比较水平的比较指标ALT（U/L）FT4（pmol/L）TSH（mU/L）注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=52，x-s）12.192.3125.933.24*16.302.5421.535.17*5.950.342.800.04*观察组（n=62，x-s）12.262.2321.203.45*16.812.7626.424.71*5.650.285.010.15*t值0.1647.4951.0195.2801.10331.037P值0.8700.0000.3110.0000.2420.000表表3 3治疗前后两组患者免疫功能指标的比较治疗前后两组患者免疫功能指标的比较指标CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=52，x-s）54.335.4364.225.39*25.132.6842.512.71*31.663.5723.393.28*0.780.251.720.33*观察组（n=62，x-s）54.285.3658.695.41*25.212.7337.632.84*31.733.6126.733.35*0.730.221.380.41*t值0.0495.4450.1579.3300.1045.3531.1364.813P值0.9610.0000.8750.0000.9180.0000.2590.000688ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.6疗法的疗效劣于TSH抑制疗法。研究发现，多数甲状腺癌患者会出现免疫功能异常22。T 淋巴细胞亚群是反映机体免疫功能的重要指标，CD3+表示机体内成熟的 T 淋巴细胞，CD4+对上调免疫功能具有重要作用，而 CD8+则是一种抑制型的T淋巴细胞，当CD3+、CD4+水平降低及 CD8+水平升高，则表明机体免疫功能下降。本研究结果显示，治疗后，两组患者 CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，CD8+水平均低于本组治疗前，观察组 CD3+、CD4+水平和 CD4+/CD8+均低于对照组，CD8+水平高于对照组。表明激素替代疗法和TSH抑制疗法均可以改善甲状腺癌患者的免疫功能，但激素替代疗法对免疫功能的改善效果劣于TSH抑制疗法。此外，本研究发现，TSH 抑制疗法和甲状腺激素替代疗法不良反应总发生率、复发率、转移率均无明显差异，但朱建明和陈立兵23的研究结果显示，采用激素替代疗法的患者术后复发和转移的发生率较低，但稍高于TSH抑制疗法，与本研究的结果存在一定的差异，这可能与本研究的样本量较少、随访时间较短有关。综上所述，激素替代疗法可提高甲状腺癌手术患者的 ALT 水平，改善 FT4、TSH 水平和免疫功能指标，降低不良反应发生率，但其治疗效果仍劣于TSH 抑制疗法，临床可根据患者自身情况选择治疗方案。由于本研究未对替代疗法对骨骼、肾脏等的作用进行进一步观察，且样本量少、对患者术后随访的时间较短，未来仍需进一步大样本、前瞻性的研究加以验证。参参 考考 文文 献献1 Ahmadi N,Ahmadi F,Sadiqi M,et al.Thyroid gland dysfunction and its effect on the cardiovascular system:a comprehensive review of the literatureJ.Endokrynol Pol,2020,71(5):466-478.2 Araque KA,Gubbi S,Klubo-Gwiezdzinska J.Updates onthe Management of Thyroid CancerJ.Horm Metab Res,2020,52(8):562-577.3 曲幽,张浩.分化型甲状腺癌术后颈淋巴结持续或复发治疗进展J.中国实用外科杂志,2021,41(8):940-944.4 Branca JJV,Bruschi AL,Pilia AM,et al.The thyroid gland:a revision study on its vascularization and surgical implicationsJ.Medicina(Kaunas),2022,58(1):137.5 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会,中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会甲状腺手术学组,中国中西医结合学会普通外科专业委员会甲状腺与甲状旁腺专家委员会.局部晚期甲状腺癌手术治疗中国专家共识(2020 版)J.中国实用外科杂志,2020,40(4):369-376.6 蒋建飞,陈浩,田慧.左旋甲状腺素和甲状腺片对甲状腺功能减退患者情绪心理及甲状腺激素水平的影响比较J.山西医药杂志,2020,49(18):2481-2484.7 Langer RD,Hodis HN,Lobo RA,et al.Hormone replacement therapy-where are we now?J.Climacteric,2021,24(1):3-10.8 Deli T,Orosz M,Jakab A.Hormone replacement therapy incancer survivors-review of the literatureJ.Pathol OncolRes,2020,26(1):63-78.9 董华,许丽颖,李明.促甲状腺激素治疗甲状腺癌的疗效及对生化和内分泌指标的影响J.实用癌症杂志,2021,36(8):1285-1288.10 高明.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南J.中国肿瘤临床,2012,39(17):1249-1272.11 贤江,戴磊,王耀宗.腔镜下甲状腺肿瘤切除术的临床应用J.中国临床保健杂志,2017,20(2):197-198.12 于南,管昌田,李进前,等.分化好的甲状腺癌131I治疗后不同剂量替代治疗的对比研究J.中华核医学杂志,1995(3):181.13 Grani G,Ramundo V,Verrienti A,et al.Thyroid hormonetherapy in differentiated thyroid cancerJ.Endocrine,2019,66(1):43-50.14 Biondi B,Cooper DS.Thyroid hormone therapy for hypothyroidismJ.Endocrine,2019,66(1):18-26.15 Henes M,Hbner S.Hormone replacement therapy inperi-and postmenopauseJ.Internist(Berl),2020,61(6):558-564.16 Meyer C,Anderson D,Dong Z,et al.Prediction of thyroidhormone replacement following thyroid lobectomy:along-term retrospective studyJ.OTO Open,2021,5(1):2473974X21992001.17 王征,张浩,李伟汉,等.激素替代疗法对分化型甲状腺癌术后甲状旁腺功能减退症患者的临床疗效J.中国合理用药探索,2021,18(3):59-63.18 Piantanida E,Ippolito S,Gallo D,et al.The interplay between thyroid and liver:implications for clinical practiceJ.J Endocrinol Invest,2020,43(7):885-899.19 Ritter MJ,Amano I,Hollenberg AN.Thyroid hormone signaling and the liverJ.Hepatology,2020,72(2):742-752.20 Nabhan F,Dedhia PH,Ringel MD.Thyroid cancer,recentadvances in diagnosis and therapyJ.Int J Cancer,2021,149(5):984-992.21 Schiffmann L,Kostev K,Kalder M.Association betweenvarious thyroid gland diseases,TSH values and thyroidcancer:a case-control studyJ.J Cancer Res Clin Oncol,2020,146(11):2989-2994.22 孙毓晗,孔婷婷,李建涛,等.沙参麦冬汤对甲状腺癌术后免疫功能的影响:随机对照研究J.中国中西医结合杂志,2020,40(2):158-163.23 朱建明,陈立兵.促甲状腺激素治疗甲状腺癌的疗效及对生化和内分泌指标的影响J.中国肿瘤临床与康复,2020,27(6):700-703.（收稿日期：2022-12-09）689