注射剂的溶剂与附加剂.ppt

一、注射一、注射剂的溶的溶剂z基基本本要要求求：注注射射剂的的溶溶剂应无无菌菌、无无热原原，性性质稳定定，溶溶解解范范围较广广，安安全全无无害害，不不影影响响药物物疗效和效和质量。量。z注注射射剂所所用用溶溶剂一一般般分分为水水性性溶溶剂和和非非水水性性溶溶剂。水水性性溶溶剂最最常常用用的的为注注射射用用水水，非非水水性性溶溶剂常常用用的的为注射用油及其他注射用溶注射用油及其他注射用溶剂。（一）注射用水（一）注射用水zGMP确定的制确定的制药用水，包括：用水，包括：饮用水：用水：纯化化水水：是是由由饮用用水水经蒸蒸馏法法、离离子子交交换法法、反反渗渗透透法法或或其其它它适适宜宜方方法法制制得得的的制制药用用水水，不不含含任任何何附附加加剂。纯化化水水可可作作为配配制制普普通通药物物制制剂的的溶溶剂、稀稀释剂或或试验用用水水，也也可可作作为中中药注注射射剂、滴滴眼眼剂等等灭菌菌制制剂或或其其他他非非灭菌菌制制剂所所用用药材材的的提提取取溶溶剂及及非非灭菌菌制制剂所所用用器器具具的的精精洗洗，但但不不得得用用于于注注射射剂的的配制与稀配制与稀释。注注射射用用水水：是是纯化化水水再再经蒸蒸馏所所制制得得的的水水（重重蒸蒸馏水水），应符符合合细菌菌内内毒毒素素试验要要求求，亦亦称称为无无热原原水水。注注射射用用水水可可作作为配配制制注注射射剂的的溶溶剂或或稀稀释剂，直直接接接接触触药品品的的设备和和容容器器具具的的最最后后清清洗洗，也也可可作作为配制滴眼配制滴眼剂的溶的溶剂，无菌原料，无菌原料药的精制。的精制。灭菌菌注注射射用用水水：是是注注射射用用水水经灭菌菌所所制制得得的的水水，是是无无菌菌、无无热原原的的水水，主主要要用用于于注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂或注射液的稀或注射液的稀释剂。制制药用水用水纯化水化水注射用水注射用水灭菌注射用水菌注射用水概概念念、来来源源及及制制备方法方法是是由由原原水水经蒸蒸馏法法、离离子子交交换法法、反反渗渗透透法法或或其其它它适适宜宜方方法法制制得得的的的水的水是是由由纯化化水水再再经蒸蒸馏所所制制得得的的水水，亦称亦称为无无热原水原水是是由由注注射射用用水水经灭菌所制得的水菌所制得的水有有 无无 热 原原或菌或菌有有热原、有菌原、有菌无无热原、有菌原、有菌无无热原、无菌原、无菌用途用途配配制制普普通通药物物制制剂的的溶溶剂或或试验用水用水配配制制注注射射剂必必须使用注射用水使用注射用水用用于于注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的溶溶剂或或注注射液的稀射液的稀释溶溶剂 制制药用水的有关用水的有关问题 5.z注注射射用用水水的的质量量必必须符符合合中中国国药典典现行行版版规定定，应为无无色色的的澄澄明明溶溶液液，pH要要求求5.07.0、氨氨量量小小 于于 0.00002%，细 菌菌 内内 毒毒 素素 应 小小 于于0.25EU/mL，氯化化物物、硫硫酸酸盐、钙盐、硝硝酸酸盐、亚硝硝酸酸盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥发物物与与重重金属及微生物限度金属及微生物限度检查均均应符合符合规定。定。1.注射用水的注射用水的质量要求量要求z注射用水的制注射用水的制备是用是用纯化水化水经蒸蒸馏制得。制得。z目目前前生生产上上多多采采用用多多效效式式蒸蒸馏水水机机和和气气压式式蒸蒸馏水机。水机。z注注射射用用水水必必须在在防防止止内内毒毒素素产生生的的设计条条件件下下生生产、储存存及及分分装装。为保保证注注射射用用水水质量量，必必须随随时监测蒸蒸馏法法制制备注注射射用用水水的的各各生生产环节，定定期期清清洗洗与与消消毒毒注注射射用用水水贮罐罐、输送送管管道道及及输送送泵等等设备，严防内毒素防内毒素产生。生。2.注射用水的制注射用水的制备方法方法多效蒸多效蒸馏水机水机z收收集集：应采采用用带有有无无菌菌过滤装装置置的的密密闭系系统，收收集集时初初馏液液应弃弃去去，经检查合合格格后后方方可可收收集集。贮罐罐和和输送送管管路路应采采用用优质低低碳碳不不锈钢及及其其他他验证合格的材料，管路合格的材料，管路设计应避免盲管和死角。避免盲管和死角。z储存存：80以以上上保保温温、65以以上上保保温温循循环或或4以以下下无无菌菌状状态存存放放。配配制制注注射射剂必必须用用新新鲜注射用水，注射用水，贮存不超存不超过12小小时。3.注射用水的收集、注射用水的收集、储存存（二）注射用油（二）注射用油z注注射射用用油油有有芝芝麻麻油油、大大豆豆油油、茶茶油油等等植植物物油油，主主要要使使用用的的是是供供注注射射用用的的大大豆豆油油，其其质量量要要求求应符符合合中中国国药典典现行行版版中中有有关关规定定，应为淡淡黄黄色色澄澄明明液液体体，无无 臭臭 或或 几几 乎乎 无无 臭臭，酸酸 值 不不 大大 于于 0.1，碘碘 值 为126140，皂化，皂化值为188195。植物油的主要成分是：各种脂肪酸的甘油植物油的主要成分是：各种脂肪酸的甘油酯。在在贮存存时，与空气、光，与空气、光线较长时间接触，往往接触，往往发生复生复杂的化学的化学变化，化，产生特异的刺激性臭味，生特异的刺激性臭味，称称为酸酸败，其分解，其分解产物如物如醛类、酮类和脂肪酸和脂肪酸等。等。注射用油注射用油应贮于密于密闭洁净容器中，避免日光、容器中，避免日光、空气接触，空气接触，还可考可考虑加入加入没食子酸丙没食子酸丙酯、生育、生育酚等抗氧酚等抗氧剂。11.酸酸值油中油中游离脂肪酸的多少游离脂肪酸的多少，酸酸值高高质量量差，也可以看出酸差，也可以看出酸败的程度。的程度。碘碘值油中油中不不饱和和键的多少的多少，碘，碘值高，高，则不不饱和和键多，多，油易氧化，油易氧化，不适合注射用。不适合注射用。皂化皂化值油中油中游离脂肪酸和成游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的的脂肪酸的总量多少量多少，可看出油的种，可看出油的种类和和纯度。度。过氧化物氧化物考考虑到油脂氧化到油脂氧化过程中，有生成程中，有生成过氧化物的可能性，故最好加以控制。氧化物的可能性，故最好加以控制。12.z注注射射剂的的溶溶剂除除注注射射用用水水和和注注射射用用油油外外，常常因因药物物特特性性的的需需要要选择其其他他溶溶剂或或采采用用复合溶复合溶剂，常用的有：，常用的有：1.亲水性非水溶水性非水溶剂2.亲油性非水溶油性非水溶剂（三）其他注射用溶（三）其他注射用溶剂各各种种非非水水溶溶剂均均应符符合合注注射射用用规格格，不不能能用用化学化学试剂代替！代替！1.亲水性非水溶水性非水溶剂z有有 乙乙 醇醇、甘甘 油油、1，2-丙丙 二二 醇醇、聚聚 乙乙 二二 醇醇300（polyethylene glycol 300，PEG300）、聚乙二醇聚乙二醇400（PEG400）等。）等。(1)乙醇乙醇毒性：毒性：对小白鼠的小白鼠的LD50静脉注射静脉注射为1.97g/kg，皮下注射，皮下注射为8.28g/kg。采用乙醇采用乙醇为注射用溶注射用溶剂时浓度可度可高达高达50%（如如氢化可的松注射液）化可的松注射液）。可供可供肌肉或静脉注射肌肉或静脉注射，但，但浓度超度超过10%肌内注射就有疼痛感。肌内注射就有疼痛感。15.（2）甘油）甘油v毒毒 性性：对 小小 白白 鼠鼠 的的 LD50皮皮 下下 注注 射射 为10ml/kg，肌肌内内注注射射6ml/kg，大大白白鼠鼠静静脉脉注射注射LD50为56g/kg。v 由由于于黏黏度度、刺刺激激性性等等原原因因不不能能单独独做做注注射射溶溶剂用用，常与乙醇、丙二醇、水等混合，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。用。v常用常用浓度一般度一般为150%。16.(3)丙二醇丙二醇毒性：毒性：小鼠腹腔注射的小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射，静脉注射LD50为58g/kg。能溶解多种能溶解多种挥发油，溶解范油，溶解范围较广。广。可供可供肌内、静脉等肌内、静脉等给药。采用丙二醇采用丙二醇为溶溶剂如：苯妥英如：苯妥英钠注射液。注射液。注射用溶注射用溶剂或复合溶或复合溶剂常用量常用量为10%60%。17.(4)聚乙二醇聚乙二醇(PEG）可用可用PEG300,400(此数字表示平均分子量此数字表示平均分子量)作注射用溶作注射用溶剂。毒性：毒性：PEG400小白鼠腹腔注射小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg，未，未见持久的持久的损害，因此更常用。害，因此更常用。无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性化学性稳定，常作注射用溶定，常作注射用溶剂，如如噻替派替派注射液。注射液。18.2.亲油性非水溶油性非水溶剂z常常用用的的有有苯苯甲甲酸酸苄酯、二二甲甲基基亚砜、油油酸酸乙乙酯和和豆豆蔻酸丙酸丙酯等。等。(1)苯甲酸苯甲酸苄酯无色油状或无色油状或结晶，不溶于水和甘油，能晶，不溶于水和甘油，能与乙醇与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。、脂肪油相混溶。如二如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不不仅可以作可以作为溶溶剂，还有助溶作用，而且有助溶作用，而且能能够增加二增加二巯基丙醇的基丙醇的稳定性。定性。20.(2)油酸乙油酸乙酯浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性质与脂肪油相似而黏度与脂肪油相似而黏度较小。小。贮藏会藏会变色，故常加抗氧色，故常加抗氧剂。21.二、注射二、注射剂的附加的附加剂z配配制制注注射射剂时，可可根根据据药物物的的性性质加加入入适适宜宜的的附附加加剂，如如渗渗透透压调节剂、pH调节剂、增增溶溶剂、助溶助溶剂、抗氧、抗氧剂、抑菌、抑菌剂、乳化、乳化剂、助、助悬剂等。等。z所所用用附附加加剂应不不影影响响药物物疗效效，避避免免对检验产生生干干扰，使用，使用浓度不得引起毒性或度不得引起毒性或过度的刺激。度的刺激。（一）（一）pH调节剂z注注射射剂需需调节pH在在适适宜宜范范围，一一方方面面保保证药物物的的稳定定性性、溶溶解解性性，另另一一方方面面保保证用用药的的安安全全性性，减少注射，减少注射时的刺激性。的刺激性。z一一般般对肌肌内内和和皮皮下下注注射射的的注注射射液液及及小小剂量量的的静静脉脉注注射射液液，要要求求其其pH在在49之之间；大大剂量量的的静静脉脉注注射射液液原原则上上要要求求尽尽可可能能接接近近正正常常人人血血液液的的pH；椎管注射液的；椎管注射液的pH应接近接近7.4。z常常用用的的pH调节剂有有盐酸酸、氢氧氧化化钠、碳碳酸酸氢钠和和磷磷酸酸盐缓冲冲对、醋醋酸酸盐缓冲冲对、酒酒石石酸酸盐缓冲冲对等。等。（二）抑菌（二）抑菌剂z凡凡采采用用多多剂量量包包装装的的注注射射液液、低低温温灭菌菌或或其其他他灭菌菌效效果果不不可可靠靠方方法法制制备的的注注射射液液，可可加加入入适适宜宜的的抑菌抑菌剂。z静静脉脉与与脑池池内内、硬硬膜膜外外、椎椎管管内内用用的的注注射射液液均均不不得得添添加加抑抑菌菌剂。除除另另有有规定定外外，一一次次注注射射量量超超过15mL的注射液也不得加入抑菌的注射液也不得加入抑菌剂。z抑抑菌菌剂的的用用量量应能能抑抑制制注注射射液液中中微微生生物物的的生生长，加有抑菌加有抑菌剂的注射液，仍的注射液，仍应用适宜的方法用适宜的方法灭菌。菌。z常常用用的的抑抑菌菌剂及及其其浓度度（g/mL）：0.5%苯苯酚酚、0.3%甲甲酚酚、0.5%三三氯叔叔丁丁醇醇等等，另另外外还有有其其他他抑菌抑菌剂，如苯甲醇、硫柳汞、，如苯甲醇、硫柳汞、羟苯苯酯类等。等。z加加有有抑抑菌菌剂的的注注射射剂，按按药品品管管理理法法规规定定应在在标签上上标明所加抑菌明所加抑菌剂的名称和的名称和浓度。度。（三）抗氧（三）抗氧剂z为延延缓或或防防止止注注射射剂中中药物物的的氧氧化化，在在配配制制注注射射剂时可可加加入入抗抗氧氧剂、金金属属螯螯合合剂（EDTA-2Na）及及惰惰性气体。性气体。z常常用用的的水水溶溶性性抗抗氧氧剂有有亚硫硫酸酸钠（适适于于偏偏碱碱性性药液液）、亚硫硫酸酸氢钠（适适于于偏偏酸酸性性药液液）、焦焦亚硫硫酸酸氢钠（适适于于偏偏酸酸性性药液液）、硫硫代代硫硫酸酸钠（适适于于偏偏碱碱性性药液液）等等，一一般般浓度度为0.1%0.2%；油油溶溶性性抗抗氧氧剂有有维生素生素E、焦性没食子酸、焦性没食子酸酯等。等。z惰惰性性气气体体可可填填充充CO2或或N2等等，首首选N2，因因CO2能能改改变有些有些药液的液的pH，且易使安瓿破裂。，且易使安瓿破裂。（四）渗透（四）渗透压调节剂z两两种种不不同同浓度度的的溶溶液液被被一一理理想想的的半半透透膜膜隔隔开开，这种种半半透透膜膜只只许溶溶剂透透过而而溶溶质不不能能透透过，纯溶溶剂从从低低浓度度溶溶液液向向高高浓度度溶溶液液转移移，这种种促促使使溶溶剂转移的力就是渗透移的力就是渗透压。z高高浓度度溶溶液液的的渗渗透透压大大，即即它它对溶溶剂的的吸吸引引能能力力大。大。1.有关渗透有关渗透压的基本概念的基本概念l在半透膜的右在半透膜的右侧为纯溶溶剂(水），左水），左侧为溶液。溶液。l纯溶溶剂分子分子则可以自由可以自由通通过半透膜，而半透膜，而药物分物分子（或子（或NaCl质点）不能点）不能通通过。l结果在半透膜的两果在半透膜的两侧将将产生一个生一个压力差力差，这就是溶液的渗透就是溶液的渗透压（osmotic pressure）。）。半半透透膜膜纯溶溶剂药物物溶溶液液渗透渗透压的示意的示意图P28.z对于于静静脉脉注注射射，着着眼眼对红细胞胞的的影影响响，认为红细胞胞膜膜为一一半半透透膜膜，如如果果注注射射液液的的渗渗透透压过低低时，水水分分子子穿穿过细胞胞膜膜进入入红细胞胞内内，使使红细胞胞胀破破，导致致溶溶血血。大大量量注注入入这类低低渗渗溶溶液液，将将使使人人感感到到头胀、胸胸闷，严重重的的可可发生麻木、寒生麻木、寒战、高、高烧、尿中出、尿中出现血血红蛋白。蛋白。z当当静静脉脉注注入入高高渗渗溶溶液液时，红细胞胞内内水水分分渗渗出出而而出出现红细胞胞萎萎缩，但但只只要要注注射射速速度度缓慢慢、量量不不大大，血血液液可可自自行行调节使渗透使渗透压很快恢复正常，所以不致很快恢复正常，所以不致发生不良生不良严重影响。重影响。z因因此此，输液液必必须调节其其等等渗渗性性，在在设计输液液配配方方时，除除甘甘露露醇醇等等临床床特特殊殊要要求求具具有有较高高渗渗透透压的的输液液外外，一一般般输液都要求具有等渗性。液都要求具有等渗性。临床上尤其不能使用低渗床上尤其不能使用低渗输液。液。2.注射注射剂对渗透渗透压的要求的要求z如如果果注注射射液液渗渗透透压过高高或或过低低时，肌肌肉肉注注射射也也能能产生刺激性，且影响吸收。生刺激性，且影响吸收。z脊脊椎椎腔腔内内注注射射，由由于于易易受受渗渗透透压的的影影响响，必必须调至等渗。至等渗。z按按我我国国相相关关规定定，对静静脉脉输液液、营养养液液、电解解质或或渗渗透透利利尿尿药（如如甘甘露露醇醇注注射射液液），应在在标签上上注明溶液的渗透注明溶液的渗透压摩摩尔浓度，以供度，以供临床医生参考。床医生参考。z等等渗渗溶溶液液(Iso-osmotic solution)：是是指指渗渗透透压与与血血浆相相等等的的溶溶液液，因因为渗渗透透压是是溶溶液液的的依依数数性性之之一一，可可用用物物理理化化学学实验方方法法求求得得，因因而而等等渗渗是是个个物物理理化化学学概概念。念。z但但是是，根根据据这个个概概念念计算算出出的的某某些些药物物（如如甘甘油油、丙丙二二醇醇、盐酸酸普普鲁卡卡因因、尿尿素素等等）的的等等渗渗溶溶液液，会会发生生不不同同程度的溶血程度的溶血现象，因而人象，因而人们提出了等提出了等张溶液的概念。溶液的概念。z等等张溶溶液液(Isotonic solution)：是是指指与与红细胞胞膜膜张力力相相等等的的溶溶液液（亦亦即即：红细胞胞在在其其中中保保持持正正常常大大小小的的溶溶液液），在在等等张溶溶液液中中既既不不会会发生生红细胞胞体体积改改变，更更不会不会发生溶血，所以等生溶血，所以等张是个生物学概念。是个生物学概念。3.等渗溶液与等等渗溶液与等张溶液溶液z由由于于等等渗渗和和等等张溶溶液液的的定定义不不同同，等等渗渗溶溶液液不不一一定定等等张，等等张溶液不一定等渗溶液不一定等渗。z红细胞胞膜膜对于于许多多药物物的的水水溶溶液液来来说可可视为理理想想的的半半透透膜膜，即即它它只只能能让溶溶剂分分子子出出入入，而而不不让溶溶质分分子子通通过，因因此此，许多多药物物的的等等渗渗浓度度与与等等张浓度度相相同同或或相相近近。如如0.9%氯化化钠溶液，既是等渗溶液又是等溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。溶液。z但但有有些些药物物如如盐酸酸普普鲁卡卡因因、甘甘油油、尿尿素素等等，红细胞胞膜膜就就不不能能看看做做理理想想的的半半透透膜膜，因因它它们能能迅迅速速自自由由地地通通过细胞胞膜膜，同同时促促使使细胞胞膜膜外外水水分分进入入细胞胞，使使红细胞胞胀大大破裂，引起溶血。破裂，引起溶血。z为避避免免溶溶血血的的发生生，注注射射剂中中应加加入入一一定定量量的的渗渗透透压调节剂（常用（常用氯化化钠、葡萄糖）。、葡萄糖）。z原原理理：冰冰点点相相同同的的稀稀溶溶液液具具有有相相等等的的渗渗透透压。人人的的血血浆与与泪泪液液的的冰冰点点均均为-0.52，根根据据物物理理化化学学原原理理，任何溶液其冰点降至任何溶液其冰点降至-0.52，即与血，即与血浆等渗。等渗。z计算公式：算公式：（1）冰点下降数据法）冰点下降数据法4.等渗等渗调节计算方法算方法W：配制：配制100mL等渗溶液需加等渗等渗溶液需加等渗调节剂的量（的量（g）；）；a：未未调节的的药物物溶溶液液的的冰冰点点下下降降度度数数（），若若溶溶液液中中含含有有：两种或两种以上物两种或两种以上物质时，则为各物各物质冰点降低冰点降低值的的总和；和；b：1%（g/mL）等渗）等渗调节剂的冰点降低度数（的冰点降低度数（）。）。例例1用用氯化化钠配配制制100ml等等渗渗溶溶液液，问需需要要多多少少氯化化钠？解解：从从表表中中查得得，1%氯化化钠溶溶液液的的冰冰点点降降低低值为0.58，设氯化化钠在在等等渗渗溶溶液液中中的的浓度度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解解之之得得：X=0.9，即即配配制制100ml的的等等渗渗氯化化钠溶溶液液需需0.9g氯化化钠。因此，因此，临床上将床上将0.9%氯化化钠溶液称溶液称为等渗溶液。等渗溶液。练习：用无水葡萄糖配制：用无水葡萄糖配制100ml等渗溶液，等渗溶液，问需要需要多少葡萄糖？多少葡萄糖？例例2配配制制100ml 2%盐酸酸普普鲁卡卡因因溶溶液液，需需要要加加多多少少氯化化钠，使成等渗溶液？，使成等渗溶液？查表，表，a=0.122=0.24，b=0.58，代入上，代入上式：式：答：需加入答：需加入氯化化钠0.48g，可使，可使100ml 2%的的盐酸普酸普鲁卡因溶卡因溶液成液成为等渗溶液。等渗溶液。z原原理理：与与1g药物物呈呈等等渗渗效效应的的氯化化钠量量称称为氯化化钠等渗当量，用等渗当量，用E表示。表示。z计算公式：算公式：（2）氯化化钠等渗当量法等渗当量法4.等渗等渗调节计算方法算方法X：配成：配成V毫升的等渗溶液需加的毫升的等渗溶液需加的氯化化钠量（量（g）；）；V：欲配制溶液的体：欲配制溶液的体积（mL）；）；E：药物的物的氯化化钠等渗当量（可等渗当量（可查表或表或测定）；定）；W：配液用：配液用药物的重量（物的重量（g）。）。例例2配配制制100ml 2%盐酸酸普普鲁卡卡因因溶溶液液，需需要要加加多多少少氯化化钠，使成等渗溶液？，使成等渗溶液？答：需加入答：需加入氯化化钠0.54g，可使，可使100ml 2%的的盐酸普酸普鲁卡因溶卡因溶液成液成为等渗溶液。等渗溶液。（五）其他附加（五）其他附加剂1.增溶增溶剂：聚山梨聚山梨酯-80；2.乳化乳化剂：卵磷脂、泊洛沙姆卵磷脂、泊洛沙姆188等；等；3.助助悬剂：明胶、明胶、MC、HPMC等；等；4.延效延效剂：PVP；5.局局部部止止痛痛剂：苯苯甲甲醇醇、三三氯叔叔丁丁醇醇、利利多多卡卡因因、盐酸酸普普鲁卡因等；卡因等；6.根根据据具具体体产品品的的需需要要还可可加加入入特特定定的的助助溶溶剂、稳定定剂、填填充充剂（冷冷冻干干燥燥制制品品中中）、保保护剂（蛋蛋白白类药物中）物中）等。等。作作业欲欲配配制制5%硫硫酸酸阿阿托托品品1500mL，需需加加多多少少克克氯化化钠，使成等渗溶液？，使成等渗溶液？（分分别采采用用冰冰点点下下降降数数据据法法和和氯化化钠等等渗渗当当量法量法计算）算）5/27/202440.