碳酸钙质量统一标准及检验操作作业规程.doc

1 目标：本标准要求了碳酸钙质量标准及检验操作规程，以规范操作。
2 范围：本标准适适用于企业购进辅料碳酸钙质量检验。
3 职责：质量部QA、QC人员对本标准实施负责。
4 内容：（质量标准）
4.1 法定标准（中国药典二部）
4.1.1 产品名称
4.1.1.1 汉字名：碳酸钙
4.1.1.2 汉语拼音名： Tansuangai
4.1.1.3 英文名：Calcium Carbonate
本品按干燥品计算，含CaCO3不得少于98.5％。
4.1.2 性状：本品为白色极细微结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳水中微溶；遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解。
4.1.3 判别
4.1.3.1 取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品在无色火焰中燃烧，火焰即显砖红色。
4.1.3.2 取本品约0.6g，加稀盐酸15ml，振摇，滤过，滤液加甲基红指示液2滴，用氨试液调至中性，再滴加稀盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀，分离，沉淀在醋酸中不溶，但在盐酸中溶解。
4.1.3.3 取本品适量，加稀盐酸即泡沸，产生二氧化碳气体，导入氢氧化钙试液中，即生成白色沉淀。
4.1.4 检验
4.1.4.1 氯化物 取本品0.10g，加稀硝酸10ml，加热煮沸2分钟，放冷，必需时滤过，依法检验(中国药典通则0801)，和标准氯化钠溶液3.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.03%)。
4.1.4.2 硫酸盐 取本品0.10g，加稀盐酸2ml，加热煮沸2分钟，放冷，必需时滤过，依法检验（中国药典通则0802），和标准硫酸钾溶液2.0ml制成对照液比较，不得更浓（0.2%）。
4.1.4.3酸中不溶物　取本品2.0g，加水10ml，混合后，滴加稀盐酸，随滴随振摇，待泡沸停止，加水90ml，滤过，滤渣用水洗涤,至洗液不再显氯化物反应,干燥后炽灼至恒重，遗留残渣不得过0.2％。 
4.1.4.4干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％（中国药典通则0831）。
4.1.4.5钡盐　取本品2.0g，加水10ml，混合后，滴加稀盐酸使溶解，加水稀释至100ml ，用铂丝蘸取溶液，置无色火焰中燃烧，不得显绿色。
4.1.4.6镁盐和碱金属盐　取本品1.0g，加水20ml和稀盐酸10ml溶解后，加甲基红指示液1滴，煮沸，滴加氨试液中和后，加过量草酸铵试液使钙完全沉淀，置水浴上加热1 小时，放冷，加水稀释成100ml，搅匀，滤过，分取滤液50ml，加硫酸0.5ml，蒸干后，炽灼至恒重，遗留残渣不得过1.0％。
4.1.4.7铁盐　取本品0.12g ，加稀盐酸2ml和水适量使溶解成25ml，依法检验（中国药典通则0807），如显色，和标准铁溶液5.0ml 制成对照液比较，不得更深（0.04％）。
4.1.4.8镉 取本品0.50g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，一份加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另一份加标准镉溶液【精密量取镉单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含镉（Cd）1µg溶液】1.0ml，加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照原子吸收分光光度法（中国药典通则0406第二法），在228.8nm波优点分别测定，应符合要求（0.0002%）。
4.1.4.9汞 取本品1.0g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，分别加8%盐酸溶液30ml使溶解后，一份加5%高锰酸钾溶液0.5ml，摇匀，滴加5%盐酸羟胺溶液至紫色恰消失，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另一份中加汞标准溶液【精密量取汞单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含汞（Hg）0.5µg溶液】1.0ml后，自上述“加5%高锰酸钾溶液0.5ml”起，同法制备，作为对照品溶液。照原子吸收分光光度法（中国药典通则0406第二法），在253.6nm波优点分别测定吸光度，应符合要求（0.00005%）。
4.1.4.10重金属　取本品0.50g，加水5ml ，混合均匀，加稀盐酸4ml,煮沸5 分钟，放冷，滤过，滤器用少许水洗涤，合并洗液和滤液，加酚酞指示液1 滴，并滴加适量氨试液至溶液显淡红色，加稀醋酸2ml和水使成25ml，加维生素C 0.5g，溶解后，依法检验（中国药典通则0821第一法），含重金属不得过百万分之三十。　
4.1.4.11砷盐　取本品0.50g，加盐酸6ml和水22ml溶解后，依法检验（中国药典通则0822第一法），应符合要求(0.0004％)。
4.1.4.12微生物程度检验：取本品，依法检验（中国药典通则1105-1107），每1g供试品中除需氧菌数不得过500cfu，霉菌、酵母菌总数不得过50cfu外，不得检出大肠埃希菌。
4.1.5 含量测定：取本品约1g，精密称定，置250ml量瓶中，用少许水湿润，加稀盐酸溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，置锥形瓶中，加水25ml和氢氧化钾溶液(1→10)5ml使pH值大于12，加钙紫红素指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色变为纯蓝色。每 1ml 乙二胺四醋酸二钠滴定液 (0.05mol/L) 相当于5.005mgCaCO3。
4.1.6 类别：补钙药，抗酸药。
4.1.7 贮藏：密封保留。 
4.2法定标准和企业内控标准一览表
质量标准
项目名称
法定质量
内控质量
性状
本品应为白色极细微结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解
本品应为白色极细微结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解
鉴
别

应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
应呈正反应
检验
氯化物
不得更浓(0.03%)
不得更浓(0.03%)
硫酸盐
不得更浓（0.2%）
不得更浓（0.2%）
酸中不溶物
遗留残渣不得过0.2%
遗留残渣不得过0.2%
干燥失重
≤1.0%
≤1.0%
钡盐
不得显绿色
不得显绿色
镁盐和碱金属盐
遗留残渣不得过1.0%
遗留残渣不得过1.0%
铁盐
和对照液比较不得更深(0.04%)
和对照液比较不得更深(0.04%)
镉
应小于0.0002%
应小于0.0002%
汞
应小于0.00005%
应小于0.00005%
重金属
≤30ppm
≤30ppm
砷盐
不得更深(0.0004%)
不得更深(0.0004%)
微生物程度
需氧菌总数
霉菌、酵母菌总数
大肠埃希菌
≤1000cfu/g
≤100cfu/g
不得检出
≤500cfu/g
≤50cfu/g
不得检出
含量
≥98.5％
≥98.5％
4.3标准依据：《中国药典》二部和本企业工艺质量要求。
4.4物料代码：0202FZ-008 复验期：十二个月。
4.5经同意供给商：上海诺成药业股份
5 检验操作规程
5.1 性状：本品应为白色极细微结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水中几乎不溶，在乙醇中不溶；在含铵盐或二氧化碳水中微溶，遇稀醋酸、稀盐酸或稀硝酸即发生泡沸并溶解。
5.2 判别：
5.2.1仪器和设备
铂丝、分析天平、酒精灯和通常试验室设备
5.2.2试剂和试液：
盐酸 AR
醋酸 AR
甲基红指示液：取甲基红0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液7.4ml使溶解，再加水稀释至200ml，即得。
氨试液：取浓氨水400ml，加水使成1000ml，即得。
草酸铵试液：取草酸铵3.5g，加水使溶解成100ml，即得。
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
氢氧化钙试液：取氢氧化钙3g，置玻璃瓶内，加水1000ml，密塞，时时猛力振摇，放置1小时，即得。用时倾取上清液。
5.2.3操作步骤
5.2.3.1取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品在无色火焰中燃烧，火焰即显砖红色。
5.2.3.2 取本品约0.6g，加稀盐酸15ml，振摇，滤过，滤液加甲基红指示液2滴，用氨试液调至中性，再滴加稀盐酸至恰呈酸性，加草酸铵试液，即生成白色沉淀，分离，沉淀在醋酸中不溶，但在盐酸中溶解。
5.2.3.3 取本品适量，加稀盐酸即泡沸，产生二氧化碳气体，导入氢氧化钙试液中，即生成白色沉淀。
5.3 检验
5.3.1氯化物
5.3.1.1仪器和设备
分析天平、电炉和通常试验室设备
5.3.1.2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
5.3.1.3操作步骤：取本品0.10g，加稀硝酸10ml，加热煮沸2分钟，放冷，必需时滤过，按SOP-QM-AN015《氯化物检验标准检验操作规程》操作，和标准氯化钠溶液3.0ml制成对照液比较，不得更浓(0.03%)。
5.3.2 硫酸盐
5.3.2.1 仪器、设备
分析天平、电炉和通常试验室设备。
5.3.2.2 试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得
5.3.2.3 操作步骤：取本品0.10g，加稀盐酸2ml，加热煮沸2分钟，放冷，必需时滤过，按SOP-QM-AN016《硫酸盐检验标准检验操作规程》操作，和标准硫酸钾溶液2.0ml制成对照液比较，不得更浓（0.2%）。
5.3.3酸中不溶物
5.3.3.1仪器和设备
分析天平、箱形电阻炉和通常试验室设备
5.3.3.2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
5.3.3.3操作步骤：取本品2.0g，加水10ml，混合后，滴加稀盐酸，随滴随振摇，待泡沸停止，加水90ml，滤过，滤渣用水洗涤，至洗液不再显氯化物反应（取洗液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸银试液，不发生白色凝乳状沉淀），干燥后炽灼至恒重（操作参见SOP-QM-AN029《炽灼残渣检验标准检验操作规程》）。
5.3.3.4结果判定：遗留残渣不得过0.2％。
5.3.4 干燥失重
5.3.4.1 仪器、设备
扁形称量瓶、分析天平、恒温干燥箱（±1℃）、干燥器（一般）和通常试验室设备
5.3.4.2 操作步骤: 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％，操作见SOP-QM-AN021《干燥失重测定标准检验操作规程》。
5.3.4.3 结果判定：减失重量不得过1.0%。

5.3.5 钡盐
5.3.5.1仪器和设备
铂丝、酒精灯和通常试验室设备
5.3.5.2试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
5.3.5.3操作步骤：取本品2.0g，加水10ml，混合后，滴加稀盐酸使溶解，加水稀释至100ml ，用铂丝蘸取溶液，置无色火焰中燃烧。
5.3.5.4结果判定：不得显绿色。
5.3.6 镁盐和碱金属盐
5.3.6.1仪器和设备
分析天平、恒温水浴锅、箱形电阻炉和通常试验室设备。
5.3.6.2试剂和试液：
硫酸 AR
氨试液：取浓氨水400ml，加水使成1000ml，即得。
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
甲基红指示液：取甲基红0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液7.4ml使溶解，再加水稀释至200ml，即得。
草酸铵试液：取草酸铵3.5g，加水使溶解成100ml，即得。
5.3.6.3操作步骤：取本品1.0g，加水20ml和稀盐酸10ml溶解后，加甲基红指示液1滴，煮沸，滴加氨试液中和后，加过量草酸铵试液使钙完全沉淀，置水浴上加热1 小时，放冷，加水稀释成100ml，搅匀，滤过，分取滤液50ml，加硫酸0.5ml ，蒸干后，炽灼至恒重（操作参见SOP-QM-AN029《炽灼残渣检验标准检验操作规程》）。
5.3.6.4结果判定：遗留残渣不得过1.0％。
5.3.7 铁盐
5.3.7.1 仪器和设备
纳氏比色管、分析天平和通常试验室设备
5.3.7.2试剂和试液
稀盐酸：取盐酸234ml，加水稀释至1000ml，即可。
5.3.7.3 操作步骤：取本品0.12g ，加稀盐酸2ml和水适量使溶解成25ml，照SOP-QM-AN018《铁盐检验标准检验操作规程》进行操作，如显色，和标准铁溶液5.0ml制成对照液比较。
5.3.7.4 结果和判定：不得更深(0.04％)。
5.3.8 镉
5.3.8.1仪器和设备
分析天平、原子吸收分光光度计和通常试验室设备
5.3.8.2试剂和试液
硝酸 AR
标准镉溶液
5.3.8.3操作步骤：取本品0.50g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，一份加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另一份加标准镉溶液【精密量取镉单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含镉（Cd）1µg溶液】1.0ml，加8%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照SOP-QM-AN047《原子吸收分光光度法检验操作规程》进行操作，在228.8nm波优点分别测定。
5.3.8.4判定标准：镉含量应低于0.0002%
5.3.9汞
5.3.9.1仪器和设备
分析天平、原子吸收分光光度计和通常试验室设备
5.3.9.2试剂和试液
盐酸 AR
高锰酸钾 AR
盐酸羟胺 AR
汞标准溶液
5.3.9.3操作步骤：取本品1.0g两份，精密称定，分别置50ml量瓶中，分别加8%盐酸溶液30ml使溶解后，一份加5%高锰酸钾溶液0.5ml，摇匀，滴加5%盐酸羟胺溶液至紫色恰消失，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另一份中加汞标准溶液【精密量取汞单元素标准溶液适量，用水定量稀释制成每1ml含汞（Hg）0.5µg溶液】1.0ml后，自上述“加5%高锰酸钾溶液0.5ml”起，同法制备，作为对照品溶液。照SOP-QM-AN047《原子吸收分光光度法检验操作规程》进行操作，在253.6nm波优点分别测定。
5.3.9.4判定标准：汞含量应低于0.00005%
5.3.10 重金属
5.3.10.1仪器和设备
分析天平、纳氏比色管和通常试验室设备
5.3.10.2 试剂和试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
酚酞指示液：取酚酞1g，加乙醇100ml使溶解，即得。
氨试液：取浓氨溶液400ml，加水使成1000ml，即得。
稀醋酸：取冰醋酸60ml，加水稀释成1000ml，即得。
维生素C AR
5.3.10.3 操作步骤：取本品0.50g，加水5ml ，混合均匀，加稀盐酸4ml,煮沸5 分钟，放冷，滤过，滤器用少许水洗涤，合并洗液和滤液，加酚酞指示液1 滴，并滴加适量氨试液至溶液显淡红色，加稀醋酸2ml和水使成25ml，加维生素C 0.5g，溶解后，照SOP-QM-AN019《重金属检验标准检验操作规程》中第一法进行操作和判定。
5.3.10.4 判定标准：样品管不得比对照管更深，即含重金属不得过百万分之三十。
5.3.11 砷盐
5.3.11.1仪器和设备
砷斑配套测量仪、分析天平和通常试验室设备
5.3.11.2 试剂和试液
盐酸 AR
5.3.11.3 操作步骤：取本品0.50g，加盐酸6ml和水22ml溶解后，照SOP-QM-AN020《砷盐检验标准检验操作规程》中第一法进行操作和判定。
5.3.9.4 结果判定：不得更深（0.0004%）。
5.3.10 微生物程度：按SOP-QM-AN028《微生物程度检验标准检验操作规程》进行
检测和判定。
检测结果应符合：
需氧菌总数：≤500cfu/g 霉菌、酵母菌数：≤50cfu/g
大肠埃希菌：不得检出
5.4 含量测定
5.4.1 仪器、设备
分析天平、滴定管和通常试验室设备。
5.4.2 试剂、试液
稀盐酸：取234ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。
氢氧化钾溶液（1→10）：取氢氧化钾5g，加水使成50ml，即得。
钙紫药素指示剂 AR
乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）:取乙二胺四醋酸二钠19g，加适量水使溶解成1000ml，摇匀。
标定：取于约800℃灼烧至恒重基准氧化锌0.12g，精密称定，加稀盐酸3ml使溶解，
加水25ml，加0.025%甲基红乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色，加水25ml和氨-氯化铵缓冲液(pH10.0)10ml，再加铬黑T指示剂少许，用本液滴定至溶液由紫色变为纯蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当二4.069mg氧化锌。要据本液消耗量和氧化锌取用量，算出本液浓度，即得。
贮藏：置玻璃塞瓶中，避免和橡皮塞、橡皮管接触。
5.4.3 操作步骤：取本品约1g，精密称定，置250ml量瓶中，用少许水湿润，加稀盐酸溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，置锥形瓶中，加水25ml和氢氧化钾溶液（1→10）5ml使pH值大于12，加钙紫红素指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色变为纯蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当于5.005mgCaCO3.
5.4.4计算公式
5.005×V×F×10
含量 = ————————————— ×100%
G×1000
式中:V—消耗乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）体积数，ml；
F--乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）校正因子；
G—称取供试品量，g。
5.4.5结果判定：含CaCO3不得少于98.5％。
6.相关文件
《中国药典》二部第1500-1501页
SOP-QM-AN015《氯化物检验标准检验操作规程》
SOP-QM-AN016《硫酸盐检验标准检验操作规程》
SOP-QM-AN021《干燥失重测定标准检验操作规程》
SOP-QM-AN018《铁盐检验标准检验操作规程》
SOP-QM-AN047《原子吸收分光光度法检验标准操作规程》
SOP-QM-AN019《重金属检验标准检验操作规程》
SOP-QM-AN020《砷盐检验标准检验操作规程》
SOP-QM-AN028《微生物程度检验标准检验操作规程》
SOP-QM-SA001《原辅料取样操作规程》
7.变更记载
文件编号-版本
变更原因
实施日期
TCS-QM-M003-00
首次起草
07月03日
TCS-QM-M003-01
参考中国药典修订标准
07月01日
TCS-QM-M003-02
参考中国药典修订标准
10月01日
TCS-QM-M003-03
GMP认证修订变更版本
01月01日
TCS-QM-M003-04
参考中国药典修订标准
12月01日