非线性药物动力学ppt课件.ppt

非线性药物动力学(nonlinear pharmacokinetics)1.第一节 概述一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。2.3.非非线性性药物物动力学力学:有些有些药物在体内的物在体内的过程程(吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄排泄)有有酶或或载体参加体参加,而体内的而体内的酶或或载体数量体数量均有一定限度均有一定限度,当当给药剂量及其所量及其所产生的体内生的体内浓度超度超过一定限度一定限度时,酶的催化能力和的催化能力和载体体转运能运能力即达力即达饱和和,故其故其动力学呈力学呈现明明显的的剂量量(浓度度)依依赖性。表性。表现为一些一些药物物动力学参数随力学参数随剂量不量不同而改同而改变,也称也称为剂量依量依赖药物物动力学、容量限力学、容量限制制动力学或力学或饱和和动力学。力学。4.5.如如临床上用水床上用水杨酸酸盐:剂量量:0.5g/8h1.0g/8hCss :1倍倍 6倍倍达达稳态所需所需时间:2天天 7天天临床上由于床上由于药物非物非线性性动力学所引起的力学所引起的这些些问题，应引起足引起足够的重的重视，否，否则会造成会造成药物中毒。物中毒。6.苯妥英苯妥英钠治治疗癫痫。苯妥英的血苯妥英的血药浓度：度：10-20ug/ml 10-20ug/ml 治治疗所需所需浓度度 20-30ug/ml 20-30ug/ml 出出现眼球震眼球震颤 30-40ug/ml 30-40ug/ml 出出现运运动失失调 40ug/ml 40ug/ml 出出现共共济失失调和精神症状和精神症状 当血当血药浓度在度在10-18ug/ml10-18ug/ml时已具有非已具有非线性性动力学性力学性质。苯妥英苯妥英钠：生物利用度增加：生物利用度增加10%,C10%,Cssss增加增加60%60%7.二、引起非线性药物动力学的原因与与药物代物代谢或生物或生物转化有关的可化有关的可饱和和酶代代谢过程；程；与与药物吸收、排泄有关的可物吸收、排泄有关的可饱和和载体体转运运过程；程；与与药物分布有关的可物分布有关的可饱和血和血浆/组织蛋白蛋白结合合过程；程；酶诱导及代及代谢产物抑制等其他特殊物抑制等其他特殊过程。程。8.药物呈物呈现剂量量时间从属从属动力学的原因力学的原因举例例原因原因 药物物 吸吸 收收主主动吸收吸收 核黄素核黄素难溶溶药物物 灰黄霉素灰黄霉素可可饱和和肠壁或肝代壁或肝代谢的首的首过效效应 普普萘洛洛尔，水，水杨酰胺胺对胃胃肠运运动的影响的影响 甲氧甲氧氯普胺，普胺，氯喹可可饱和的胃分解或胃和的胃分解或胃肠分解分解 部分青霉素部分青霉素 分分 布布可可饱和的血和的血浆蛋白蛋白结合合 保泰松，水保泰松，水杨酸酸盐可可饱和的和的组织结合合 卡那霉素，卡那霉素，硫硫喷妥妥出入出入组织的可的可饱和和转运运 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 肾消除消除主主动分泌分泌 青霉素青霉素G主主动重吸收重吸收 抗坏血酸抗坏血酸尿尿pH的的变化化 水水杨酸酸较高高剂量量时的的肾中毒中毒 氨基糖氨基糖甙类利尿作用利尿作用 茶碱，乙醇茶碱，乙醇 9.三、非线性药物动力学的特点(1)药物的消除不遵守物的消除不遵守简单的一的一级动力学力学过程，而遵程，而遵从从Michaelis-Menten方程。方程。(2)药物的消除半衰期随物的消除半衰期随剂量增加而延量增加而延长；(3)血血药浓度和度和AUC与与剂量不成正比；量不成正比；(4)其它其它药物可能物可能竞争争酶或或载体系体系统，影响其，影响其动力学力学过程；程；(5)药物代物代谢物的物的组成比例可能由于成比例可能由于剂量量变化而化而变化。化。10.11.12.13.四、非线性药物动力学的识别静脉注射高中低静脉注射高中低3 3种种剂量量1、t1/2判断判断高、中、低三种不同高、中、低三种不同剂量，量，单次用次用药后的后的t1/2是否基本是否基本一致。如基本一致一致。如基本一致则属于属于线性性动力学力学药物，如物，如t1/2明明显随随剂量的增加而延量的增加而延长，则属于非属于非线性性动力学力学药物。物。2、AUC判断判断可用可用单剂用用药AUC0-或多或多剂用用药达达稳态后的后的AUC0-线性：性：AUC/剂量量高、中、低三种高、中、低三种剂量比量比值基本相等基本相等非非线性：性：AUC/剂量量高、中、低三种高、中、低三种剂量比量比值不等，随不等，随剂量增高比量增高比值显著增大著增大3、Css判断判断线性：性：Css/剂量量高、中、低三种高、中、低三种剂量比量比值基本相等基本相等非非线性：性：Css/剂量量高、中、低三种高、中、低三种剂量比量比值不等，随不等，随剂量量增高比增高比值显著增大著增大14.4、血、血药浓度度/剂量判断量判断高、中、低不同高、中、低不同剂量量给药后，取血后，取血样时间t相同，相同，以血以血药浓度度/剂量的比量的比值对时间t作作图。线性：高、中、低三条性：高、中、低三条线基本重合基本重合非非线性：高、中、低三条性：高、中、低三条线不重合不重合;如静脉如静脉给药：线线性三条性三条性三条性三条线线基本重合基本重合基本重合基本重合非非非非线线性三条性三条性三条性三条线线不重合不重合不重合不重合15.新新药I I期期临床床实验要在健康志愿者中要在健康志愿者中进行耐受性行耐受性试验和和药代代动力学力学试验，均需，均需进行高、中、低三个不同行高、中、低三个不同剂量量单次次给药和和连续给药试验，则可用可用药代代动力学力学试验所得所得的参数判断被的参数判断被试验药物是否具有非物是否具有非线性性动力学性力学性质。16.-dC/dt:药物在体内的消除速度物在体内的消除速度Vm:理理论上的最大消除速度上的最大消除速度Km:米氏常数，相当于消除速度米氏常数，相当于消除速度为理理论最大最大值一半一半时的的药物物浓度度Km:的的单位是位是浓度度单位，其位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的的血血药浓度度值。第二节 非线性药物动力学方程Michaelis-Menten Equation17.具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征(1)当kmC时，因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动力学特征。消除速率常数18.(2)当Ckm时，在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零级过程。19.n（3）当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。20.第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算一、血药浓度与时间的关系 静脉注射：21.22.（二）、（二）、Km和和Vm的的计算算1 用用Lineweaver-Burk方程方程计算算23.以平均速度（以平均速度（C/t）代替瞬）代替瞬时速度（速度（dC/dt),以平均血以平均血药浓度度C中中代替代替C，C中中为时间 t内开始内开始血血药浓度与度与终末血末血药浓度的平均度的平均值。用用1/(-C/t)对1/Cm作作图，斜率，斜率为Km/Vm，截，截距距为1/Vm。（11-10）24.用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率1/Vm，截距Km/Vm2.用用Hanes-Woolf方程方程计算算25.一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药动学参数。t (h)1 2 3 4 8 12 16 20 24C(g/ml)111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.4526.t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.3753 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.0102 10.9444 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.9448 50 4 35.0 8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.95216 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.70420 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0.975 1.0256 3.70727.4、用静脉注射后的、用静脉注射后的lnC-t数据估算数据估算Km、Vm在曲在曲线尾段（低尾段（低浓度度时）为直直线，将其外推，得直，将其外推，得直线方程方程为：其中，其中，为截距。截距。所以，所以，C0C，简化得化得:P267页例例2：28.5、根据不同、根据不同给药剂量量D与相与相应稳态血血药浓度度CSS计算算Km、Vm 为了了测定定K Km m、V Vm m，在不同，在不同时间分分别给予两个予两个剂量，直到达量，直到达到到稳态，然后，然后测定定稳态血血药浓度。在度。在稳态时，药物消除物消除速度（速度（-dC/dt)-dC/dt)和和药物物摄入速度入速度R R（剂量量/天天)相等，即：相等，即：其中，其中，R R为剂量量/天或天或给药速度速度29.5、根据不同、根据不同给药剂量量D与相与相应稳态血血药浓度度CSS计算算Km、Vm直接直接计算法算法 将将给药剂量及其量及其对应的的稳态血血药浓度分度分别代入，得：代入，得：解解联立方程立方程组，得：，得：求出求出KmKm后，再代入任一方程求出后，再代入任一方程求出VmVm。30.患者服用苯妥英患者服用苯妥英钠，每天，每天给药150 mg的的稳态血血药浓度度为8.6mg/L，每天，每天给药300mg达达稳态后的血后的血药浓度度为25.1mg/L。求求该患者苯妥英患者苯妥英钠的的km和和Vm值。如欲达。如欲达到到稳态血血药浓度度为11.3 mg/L时，每天服，每天服用多大用多大剂量？量？31.四、四、药物物动力学参数的力学参数的计算算1、单纯非非线性消除性消除过程的程的药物物当当KmC时，当当KmC时，（1）Cl32.（2）t1/2将米氏方程重排：将米氏方程重排：33.34.当当t=t1/2时，则35.当用当用药量小量小时，即，即C C0 0KKKm m，t t1/21/2依依赖于于浓度，随度，随剂量的增加而延量的增加而延长。如阿斯匹林：如阿斯匹林：剂量量0.25g 1.0g 1.5g 0.25g 1.0g 1.5g t t1/21/2 3.1h 7h 8h 3.1h 7h 8h可可见剂量增加，半衰期延量增加，半衰期延长，但三条曲，但三条曲线不管不管剂量如何，当体内量如何，当体内药物物浓度充分降低后，消除度充分降低后，消除总是是符合一符合一级动力学力学过程。程。36.3、药时曲曲线下面下面积37.（11-26）38.当当KmC0/2时，AUC与与X0成正比成正比当当KmC0/2时，非非线性性动力学力学药物曲物曲线下面下面积与与剂量的平方成正比，而量的平方成正比，而线性性动力学力学AUC0 与与剂量的一次方成正比。量的一次方成正比。39.(五）、五）、Css稳态血血药浓度（静滴度（静滴Css随随C增大而增大）增大而增大）40.具有非具有非线性性动力学性力学性质的的药物，当多次物，当多次给药达到达到稳态时，其，其药物消除速度和物消除速度和给药剂量与量与给药时间间隔的比隔的比值相等，即相等，即上式表明当增加上式表明当增加剂量量时，将使，将使稳态血血药浓度以高于按比度以高于按比例的增加。例的增加。41.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用42.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！43.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求44.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field45.