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性激素补充治疗对绝经问题的认识和发展对绝经问题的认识和发展在在60年代，西方医学界认为年代，西方医学界认为“绝经是一种病绝经是一种病”，实际是一种雌激素不足性疾病，认为给予雌激素可以实际是一种雌激素不足性疾病，认为给予雌激素可以预防绝经后所有疾病，导致一时普遍使用雌激素。预防绝经后所有疾病，导致一时普遍使用雌激素。2020/11/3270年年代代初初，美美国国50岁岁以以上上妇妇女女常常规规使使用用雌雌激激素素，随随后后发发现现雌雌激激素素可可能能引引起起子子宫宫内内膜膜癌癌；进进一一步步的的研研究究发发现现，同同时时加加用用孕孕激激素素可可对对抗抗单单用用雌雌激素这一可能的危险。激素这一可能的危险。2020/11/3390年年代代，认认为为绝绝经经是是一一种种内内分分泌泌失失调调，强强调调绝绝经经本本身身不不是是一一种种需需要要治治疗疗的的疾疾病病，但但部部分分妇妇女女因因雌雌激激素素不不足足可可发发生生严严重重的的心心理理和和生生理理的的改改变变，属于一种内分泌失调，处理上需要补充雌激素。属于一种内分泌失调，处理上需要补充雌激素。2020/11/34绝经是妇女生命进程中必然发生的过程，绝经标志卵巢功能衰退，生殖功能终止。卵巢功能衰退时渐进的过程，既往一直用“更年期”来形容这一渐进的变更时期。由于其定义含糊，1994年W.H.O提出废除“更年期”这一术语，推荐采用“围绝经期”一词。2020/11/35围绝经期围绝经期：是指绝经过渡期及绝经后一年内的是指绝经过渡期及绝经后一年内的时期。时期。绝经过渡期绝经过渡期:是指包括临床上、内分泌学及生是指包括临床上、内分泌学及生物学开始出现绝经趋势的迹象物学开始出现绝经趋势的迹象,也就是卵巢功能衰退的也就是卵巢功能衰退的征兆至最后一次月经。始于征兆至最后一次月经。始于40岁，历时短至岁，历时短至12年，年，长至长至1020年。年。绝经绝经：是指妇女最后一次月经后一年。是指妇女最后一次月经后一年。绝经后期绝经后期：是指绝经一年以后到生命终止，这是指绝经一年以后到生命终止，这一整个时期。一整个时期。2020/11/36绝绝经经及及绝绝经经后后期期妇妇女女性性激激素素替替代代疗疗法法（HRT）的的目目的的在在于于解解除除症症状状，提提高高妇妇女女生生活活质质量量，也也是是一一种种预预防防性性健健康康保保护护，重重点点在在解解除除围围绝绝经经期期症症状状，延延缓心血管疾病和预防骨质疏松症。缓心血管疾病和预防骨质疏松症。2020/11/37绝经前、后内分泌变化绝经前、后内分泌变化绝经过渡期的内分泌变化绝经过渡期的内分泌变化卵巢功能开始逐渐衰退，卵泡数明显减少且已发生卵巢功能开始逐渐衰退，卵泡数明显减少且已发生卵泡发育不全，其对卵泡发育不全，其对FSH敏感性降低，对敏感性降低，对Gn刺激的抵刺激的抵抗性逐渐增加；抗性逐渐增加；H-P单元活性增强至绝经单元活性增强至绝经10余年，然余年，然后才表现为后才表现为G-n功能退化。功能退化。此期特点为波动中上升的此期特点为波动中上升的FSH和波动中下降的和波动中下降的E在在平衡、失调与再平衡、再失调的过程中，出现多形性平衡、失调与再平衡、再失调的过程中，出现多形性内分泌改变。内分泌改变。2020/11/38西哈雌激素：由于卵巢功能衰退，E分泌减少，但在不同阶段，E水平变化有差异。绝经过渡期早期E水平呈波动状态，其原因是FSH升高对卵泡过度刺激引起E2分泌过多，导致E水平高于正常卵泡期水平无排卵性功血。无排卵性功血。在整个过渡期E水平不呈逐渐下降趋势，而只是在卵泡停止生长发育时，E水平才下降月经稀发、闭经。孕酮：绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡其延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少黄体不健或黄体萎缩不全。黄体不健或黄体萎缩不全。2020/11/39雄激素：雄激素水平无变化，因为LH水平正常。Gn：FSH水平升高，呈波动型，LH仍可在正常范围，但FSH/LH1。PRL：E在正常卵泡期水平可抑制下丘脑PIF，使PRL水平升高。抑制素：抑制素浓度下降，较E2下降早且明显，可能成为卵巢功能衰退敏感的指标。2020/11/310绝经后的内分泌变化绝经后的内分泌变化Gn：FSH、LH在在绝绝经经后后均均有有升升高高，早早期期FSH升升高高更更明明显显，至至绝绝经经23年年达达最最高高水水平平，较较正正常常育育龄龄期期增增加加1015倍倍，LH值值增增加加约约3倍倍；绝绝经经10余余年年后后FSH约下降到最高值的一半约下降到最高值的一半。2020/11/311雌雌激激素素：在在绝绝经经后后血血中中水水平平明明显显下下降降，其其中中E2下下降降90%，在在80pmol/L以以下下，低低于于维维持持机机体体器器官官生生理理功能的基础水平。功能的基础水平。孕孕激激素素：由由于于绝绝经经后后卵卵巢巢不不再再排排卵卵，孕孕酮酮仅仅为为正正常常卵泡期的卵泡期的30%。2020/11/312雄雄激激素素：绝绝经经后后在在高高LH的的刺刺激激下下，卵卵巢巢间间质质及及卵卵巢巢门门细细胞胞的的刺刺激激增增加加，是是睾睾酮酮水水平平，较较绝绝经经前前高高；随随年龄增长，睾酮也逐渐减少。年龄增长，睾酮也逐渐减少。2020/11/313PRL：由由于于E水水平平明明显显下下降降，下下丘丘脑脑分分泌泌PIF增增加加，使使PRL下降。下降。GnRH:GnRH分泌增加，与分泌增加，与LH相平行。相平行。绝经后卵泡抑制素极低，而绝经后卵泡抑制素极低，而FSH升高。升高。降钙素及降钙素及内啡肽：绝经后均减少内啡肽：绝经后均减少。2020/11/314绝经相关疾病绝经相关疾病绝经近期相关疾病绝经近期相关疾病绝绝经经综综合合征征:神神经经精精神神症症状状、血血管管舒舒缩缩症症状状、心心血管症状。血管症状。绝经过渡期功血：无排卵期功血。绝经过渡期功血：无排卵期功血。绝经后泌尿生殖系统萎缩性疾病。绝经后泌尿生殖系统萎缩性疾病。2020/11/315绝经远期相关疾病绝经远期相关疾病绝绝经经后后骨骨质质疏疏松松症症：由由于于雌雌激激素素缺缺乏乏，导导致致骨骨吸吸收大于骨形成，使骨量加速丢失。收大于骨形成，使骨量加速丢失。绝经与心血管疾病：雌激素可降低具有致动脉粥绝经与心血管疾病：雌激素可降低具有致动脉粥样硬化（样硬化（AS）发生的低密度脂蛋白）发生的低密度脂蛋白胆固醇的含量，胆固醇的含量，而增加具抗而增加具抗AS作用的高密度脂蛋白作用的高密度脂蛋白胆固醇的含量；胆固醇的含量；雌激素对心血管的保护程度与剂量等关系尚在进一雌激素对心血管的保护程度与剂量等关系尚在进一步研究中。步研究中。2020/11/316阿阿尔尔茨茨海海默默病病（AD）早早老老性性痴痴呆呆症症：AD患患者者有有选选择择性性神神经经元元退退化化，原原因因尚尚不不清清楚楚。有有人人报报道道，绝绝经经后后妇妇女女补补充充雌雌激激素素，AD发发病病危危险险要要比比未未用用者者低低35%，认认为为补补充充雌雌激激素素，早早期期可可减减轻轻AD症症状状，并预防或延迟其发生，此问题仍需进行前瞻性研究。并预防或延迟其发生，此问题仍需进行前瞻性研究。2020/11/317HRT治疗原则绝经过渡期：预防和排除子宫内膜恶性病变，采用绝经过渡期：预防和排除子宫内膜恶性病变，采用药物控制月经紊乱。药物控制月经紊乱。绝经及绝经后期：绝经及绝经后期：HRT，以补充，以补充E最关键，有益作最关键，有益作用超过其潜在的有害作用。用超过其潜在的有害作用。2020/11/318适应证适应证雌激素缺乏所致各种症状；雌激素缺乏所致各种症状；防治绝经后骨质疏松；防治绝经后骨质疏松；预防冠心病。预防冠心病。2020/11/319禁忌证禁忌证雌激素依赖性肿瘤；雌激素依赖性肿瘤；原因不明的子宫出血原因不明的子宫出血或子宫内膜增生；或子宫内膜增生；严重的肝肾疾病；严重的肝肾疾病；近近6个月内有血栓栓塞性疾病；个月内有血栓栓塞性疾病；结缔组织病；结缔组织病；血卟啉症；血卟啉症；与孕激素相关的脑膜病。与孕激素相关的脑膜病。2020/11/320用药方案用药方案序贯方案序贯方案:适用于围绝经期妇女。适用于围绝经期妇女。E周周期期性性P：E每每周周期期应应用用2125天天，后后1214天加天加P，每周期停用，每周期停用68日日连连续续联联合合方方案案:适适用用于于绝绝经经期期较较长长又又不不愿愿有有周周期期性阴道出血者。性阴道出血者。2020/11/321E连续性连续性P：每日同时口：每日同时口EP，不发，不发生撤药性出血，但可发生不规则淋漓出血。生撤药性出血，但可发生不规则淋漓出血。无对抗单一无对抗单一E治疗：适用于子宫已切除妇女。治疗：适用于子宫已切除妇女。2020/11/322用药时间n短期用药：其目的主要是为了解除围绝经期症短期用药：其目的主要是为了解除围绝经期症状，待症状消失后即停药。状，待症状消失后即停药。n长期用药：用于预防骨质疏松，有人主张长期用药：用于预防骨质疏松，有人主张HRT至少持续至少持续510年。年。n经阴道给药：用于治疗泌尿生殖道局部低经阴道给药：用于治疗泌尿生殖道局部低E症症状。状。2020/11/323制剂与用药途径制剂与用药途径最早也是最常用的是口服制剂，后为避免肝最早也是最常用的是口服制剂，后为避免肝首过作用，并开发了不同的非肠道途径的制剂。首过作用，并开发了不同的非肠道途径的制剂。2020/11/324单一雌激素疗法单一雌激素疗法雌激素雌激素天天然然类类应应首首选选,有有妊妊马马雌雌酮酮、微微粒粒化化17E2等等；人人工工合合成成类类有有乙乙烯烯雌雌酚酚、乙乙炔炔E3环环戊戊醚醚（尼尼尔尔雌雌醇醇、维维尼尼胺）。胺）。妊妊 马马 雌雌 酮酮（结结 合合 型型 E、倍倍 美美 力力）：一一 次次 口口 服服0.625mg1.25mg为为HRT的生理补充量。的生理补充量。微微粒粒化化17E2（诺诺坤坤复复）：一一次次口口服服2mg为为生生理补充量。理补充量。2020/11/325乙烯雌芬，因其胃肠道副反应较大而被其他雌激素乙烯雌芬，因其胃肠道副反应较大而被其他雌激素替代。替代。尼尔雌醇（维尼安），是我国尼尔雌醇（维尼安），是我国80年代研制的一种年代研制的一种E3缓释剂，因缓释剂，因E3有较强的有较强的E作用，能选择性作用于阴作用，能选择性作用于阴道上皮，还具竞争性拮抗道上皮，还具竞争性拮抗E2与受体结合作用，对子宫与受体结合作用，对子宫内膜影响相对小，但也应视为对其有促生长作用。内膜影响相对小，但也应视为对其有促生长作用。2020/11/326用法：用法：1mg/w或或2mg/2w或或5mg/月，连服月，连服3个月后的第个月后的第15天改服安宫黄体酮天改服安宫黄体酮8mg/d1014，停药停药710d，不论有或无撤药性出血再按每两周，不论有或无撤药性出血再按每两周1次次用第用第2个疗程，如连续两个疗程结束时无出血，则可改个疗程，如连续两个疗程结束时无出血，则可改为连服半年的疗程，连续两个半年的疗程均无出血，为连服半年的疗程，连续两个半年的疗程均无出血，则可改为一年加一次安宫黄体酮。则可改为一年加一次安宫黄体酮。对症状严重者，可以在开始时每月用对症状严重者，可以在开始时每月用5mg，一次口，一次口服，待症状控制后，逐渐减量，维持量为服，待症状控制后，逐渐减量，维持量为12mg/2w。补充至少补充至少810年，甚至终身。年，甚至终身。2020/11/327雌、孕激素联合疗法雌、孕激素联合疗法应应选选用用天天然然孕孕酮酮以以及及安安宫宫黄黄体体酮酮，因因后后者者较较接接近近天然孕酮，使用最多。天然孕酮，使用最多。醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）：醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）：68mg/d炔诺酮：炔诺酮：5mg/d微粒化孕酮：微粒化孕酮：100300mg/d2020/11/328序贯疗法妊马雌酮+醋酸甲羟孕酮28天周期治疗。用法：周期128d，妊马雌酮0.625mg/d；周期1428d，醋酸甲羟孕酮5mg。停药有撤退性出血。（联合包装制剂为倍美盈）微粒化雌二醇+醋酸炔诺酮（诺康律）28天周期疗法。即复方雌二醇三相片。用法：每盘含12片蓝色（每片含微粒化雌二醇2mg）；10片白色（每片含微粒化雌二醇2mg+醋酸炔诺酮1mg）；6片红色（每片含微粒化雌二醇1mg）。从月经第5天开始依次服药。通常在服红色药片或最后几粒白色药片时有撤退性出血。2020/11/329尼尔雌醇+安宫黄体酮三月周期疗法用法：尼尔雌醇12mg，半月1次，服3个月后加服安宫黄体酮68mg/d10。有无撤血半月后开始第2周期。2020/11/330合并（连续）疗法妊马雌酮+安宫黄体酮用法：每日服妊马雌酮0.30.625mg，安宫黄体酮2.5mg，连续服用不间断，无撤血。（联合包装制剂倍美安）微粒化雌二醇2mg+醋酸炔诺酮1mg（诺更宁）用法：每日服诺更宁1片，连续服用，不间断，无撤血。2020/11/3317-甲异炔诺酮（利维爱、替勃龙）甲异炔诺酮（利维爱、替勃龙）其其具具有有弱弱雌雌、孕孕、雄雄活活性性的的甾甾替替化化合合物物，其其代代谢谢产产物物强强烈烈抑抑制制雌雌酮酮向向E2转转化化，故故无无乳乳腺腺癌癌及及子子宫宫内内膜膜癌癌发发生生的的危危险险，并并补补充充雄雄激激素素可可使使绝绝经经后后妇妇女女精精神神饱饱满满及及促促进进性性功功能能，且且用用药药期期间间阴阴道道流流血血率率相相对对较较少少、出出血血量量少少，被认为当今较接近理想的绝经后被认为当今较接近理想的绝经后HRT药物。药物。2020/11/332适适用用绝绝经经后后一一年年的的妇妇女女，每每日日2.5mg3月月后后，改改为为1.25mg长期服用。长期服用。缓缓解解围围绝绝经经期期症症状状，于于月月经经第第5天天开开始始服服利利维维爱爱2.5mg25，服服 至至 症症 状状 缓缓 解解 或或 绝绝 经经 改改 为为2.5mg/d3月，再改为月，再改为1.25mg/d长期服用。长期服用。2020/11/333非肠道途径制剂非肠道途径制剂经皮肤经皮肤皮贴：贴内基质可缓慢、稳定地皮贴：贴内基质可缓慢、稳定地释放释放E2，多为每周两贴。，多为每周两贴。皮埋片：片内含有结皮埋片：片内含有结晶型晶型E2，植入皮内一片（，植入皮内一片（25mg）可稳定释放）可稳定释放E26个月，特别适用于绝经后妇女。个月，特别适用于绝经后妇女。涂抹胶：含有涂抹胶：含有E2的胶状物，每日一次涂在肩或臂或腹部皮肤，该的胶状物，每日一次涂在肩或臂或腹部皮肤，该使用方式已变成了使用方式已变成了HRT的流行方式。的流行方式。2020/11/334经经阴阴道道有有霜霜、栓栓（片片）和和硅硅胶胶环环，适适用用于于萎萎缩缩性泌尿生殖道症状为主者。性泌尿生殖道症状为主者。注射用的油剂、鼻喷剂。注射用的油剂、鼻喷剂。2020/11/335疗效疗效血管舒缩症状血管舒缩症状潮热是最突出，用潮热是最突出，用HRT治疗可单用雌激素或雌治疗可单用雌激素或雌激素加孕激素，也可单用孕激素。结合雌激素加醋激素加孕激素，也可单用孕激素。结合雌激素加醋酸甲羟孕酮，其用量分别是酸甲羟孕酮，其用量分别是0.6252.5mg及及0.31.5mg连续治疗，无论轻度、中度或重度潮热，均连续治疗，无论轻度、中度或重度潮热，均在用药在用药1个月内明显改善，个月内明显改善，2个周期以后得到控制，个周期以后得到控制，但停药后仍然复发。但停药后仍然复发。2020/11/336泌尿生殖道症状泌尿生殖道症状其较血管舒缩症状发生晚，在绝经后开始，出现其较血管舒缩症状发生晚，在绝经后开始，出现老年萎缩性阴道炎、尿道炎，局部应用雌激素制剂，老年萎缩性阴道炎、尿道炎，局部应用雌激素制剂，几乎无副反应发生。开始可连续用药几乎无副反应发生。开始可连续用药23周，然后周，然后根据症状改善情况，一周给药根据症状改善情况，一周给药12次，如症状完全次，如症状完全缓解，可以停药。症状复现可以再次用药。缓解，可以停药。症状复现可以再次用药。国外对尿失禁的治疗主张口服雌三醇国外对尿失禁的治疗主张口服雌三醇3mg/d，4周后阴道细胞可恢复改善，酌情减量至周后阴道细胞可恢复改善，酌情减量至2mg/d或口或口服结合雌激素服结合雌激素0.625mg/d维持治疗。局部应用阴道维持治疗。局部应用阴道软膏或栓剂使局部药物浓度增高。中药保妇康栓对软膏或栓剂使局部药物浓度增高。中药保妇康栓对阴道萎缩也有很好疗效阴道萎缩也有很好疗效。2020/11/337性欲改变性欲改变卵巢是雄激素分泌的主要场所，自然绝经后卵巢卵巢是雄激素分泌的主要场所，自然绝经后卵巢基质仍分泌雄激素，直到基质完全丧失功能及肾上基质仍分泌雄激素，直到基质完全丧失功能及肾上腺功能减退。性生活是由十分复杂的多因素调控的，腺功能减退。性生活是由十分复杂的多因素调控的，雄激素也是其中主要因素之一。雄激素也是其中主要因素之一。国外学者报道在用雌激素的同时加用雄激素，国外学者报道在用雌激素的同时加用雄激素，8周后可以明显改善性欲、性反应和性快感，情感不周后可以明显改善性欲、性反应和性快感，情感不快也明显减少，同时雄激素还可刺激骨形成。快也明显减少，同时雄激素还可刺激骨形成。2020/11/338精神神经症状精神神经症状用用HRT后能明显改善失眠。有报道用雌二醇皮后能明显改善失眠。有报道用雌二醇皮贴贴5ug/d，同时用炔诺酮，同时用炔诺酮0.25mg/d，2周后周后11例例中有中有10例睡眠改善满意，血中雌二醇明显升高，例睡眠改善满意，血中雌二醇明显升高，FSH及及LH下降，脑电图显示：快下降，脑电图显示：快眼眼运动睡眠增运动睡眠增加。加。2020/11/339皮肤改变皮肤改变绝经后雌激素缺乏使皮肤胶原含量改变，皮肤的绝经后雌激素缺乏使皮肤胶原含量改变，皮肤的成纤维细胞内含有雌激素和雄激素受体，可产生粘成纤维细胞内含有雌激素和雄激素受体，可产生粘多糖，雌激素下降后，粘多糖聚合功能受到影响，多糖，雌激素下降后，粘多糖聚合功能受到影响，胶原纤维生成减缓，使之在皮肤组织中存在比例下胶原纤维生成减缓，使之在皮肤组织中存在比例下降，水分减少，皮肤变薄，张力丧失。由于雌激素降，水分减少，皮肤变薄，张力丧失。由于雌激素下降不能有效的阻止雄激素在皮肤中的活性，一些下降不能有效的阻止雄激素在皮肤中的活性，一些妇女出现男性化的多毛现象。妇女出现男性化的多毛现象。2020/11/340副作用及危险性副作用及危险性性激素副作用性激素副作用E剂量过大时可引起乳房账、头痛、水肿、剂量过大时可引起乳房账、头痛、水肿、色素沉着等，应酌情减量，或改用雌三醇。色素沉着等，应酌情减量，或改用雌三醇。P抑郁、易怒、乳房痛和浮肿。抑郁、易怒、乳房痛和浮肿。T有发生高血脂、动脉粥样硬化、血栓栓塞有发生高血脂、动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病危险，大量应用出现体重增加、多毛和痤疮。性疾病危险，大量应用出现体重增加、多毛和痤疮。2020/11/341子宫出血子宫出血HRT的异常出血，多为突破性所致。但必须高度的异常出血，多为突破性所致。但必须高度重视，查明原因，必要时作诊刮以排除子宫内膜病重视，查明原因，必要时作诊刮以排除子宫内膜病变。变。子宫内膜癌子宫内膜癌单一单一E的长期应用，可使子宫内膜异常增生和子宫的长期应用，可使子宫内膜异常增生和子宫内膜癌危险性增加，此种危险性依赖于用药持续时内膜癌危险性增加，此种危险性依赖于用药持续时间及用药剂量的大小。目前对有子宫者强调雌孕激间及用药剂量的大小。目前对有子宫者强调雌孕激素联合使用，可降低危险。素联合使用，可降低危险。2020/11/342乳癌乳癌据流行病学研究，据流行病学研究，ERT短于短于5年者，并不增加年者，并不增加乳癌危险性；长期用药乳癌危险性；长期用药1015年，是否增加乳癌年，是否增加乳癌的危险性尚无定论。的危险性尚无定论。2020/11/343HRT的监测与随访的监测与随访实施实施HRT前，要确认接受者受雌激素影响的前，要确认接受者受雌激素影响的状况状况,绝经时间，子宫内膜情况及乳腺基础情况，绝经时间，子宫内膜情况及乳腺基础情况，其它酌情检查骨密度、血脂、血糖、肝肾功能、其它酌情检查骨密度、血脂、血糖、肝肾功能、凝血因子等。凝血因子等。一般在初剂后一般在初剂后48周随访，若无异常可半年周随访，若无异常可半年至一年随访一次，并应选最低有效剂量至一年随访一次，并应选最低有效剂量,还应个体还应个体化。化。监测疗效监测疗效(症状、血症状、血E2、血脂、骨密度、血脂、骨密度)及安全及安全性性(血压、体重、乳房、子宫内膜厚度血压、体重、乳房、子宫内膜厚度,阴道出血阴道出血情况、有无新发疾病情况、有无新发疾病)。2020/11/344HRT在在不不断断发发展展中中，仍仍有有许许多多领领域需深入研究域需深入研究（1）目前）目前HRT缺点是乳腺癌的危险和引起流血缺点是乳腺癌的危险和引起流血问题以及价格较贵。问题以及价格较贵。（2）有人设想，探索理想的选择性雌激素受体）有人设想，探索理想的选择性雌激素受体调节剂（调节剂（SERM）及提炼食物中的植物雌激素，）及提炼食物中的植物雌激素，制成新的制成新的HRT方案和制剂并且避免阴道流血，方案和制剂并且避免阴道流血，将促进将促进HRT的长期应用的长期应用。2020/11/345对绝经妇女还应重视补钙、适当体育锻炼对绝经妇女还应重视补钙、适当体育锻炼及保持健康心态的综合保健，才能真正全面地及保持健康心态的综合保健，才能真正全面地提高妇女的生活质量。提高妇女的生活质量。2020/11/346资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱