帕金森治疗进展陈生弟.ppt

帕金森治疗进展陈生弟一、帕金森病的诊断一、帕金森病的诊断ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESMonograph by James Parkinson1817又名震颤麻痹又名震颤麻痹又名震颤麻痹又名震颤麻痹(paralysis agitans)(paralysis agitans)；由由由由James Parkinson(1817)James Parkinson(1817)首先描述。首先描述。首先描述。首先描述。皇帝内经及唐代著名皇帝内经及唐代著名医学家孙思邈在千金要医学家孙思邈在千金要方中已有报道。方中已有报道。帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理 黑质色素变淡黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞）发现黑质神经细胞，50%时产生时产生PD。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（路易（Lewy）小体。小体。(主要成分主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等蛋白等)前运动障碍期：前运动障碍期：前运动障碍期：前运动障碍期：stage I stage I：(IX,X(IX,X运动神经背核运动神经背核运动神经背核运动神经背核)嗅觉；嗅觉；嗅觉；嗅觉；stage II stage II：(延髓延髓延髓延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；stage III stage III：(桥脑被盖桥脑被盖桥脑被盖桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：运动障碍期：运动障碍期：运动障碍期：(致密部致密部致密部致密部)stage IV stage IV：四主症；：四主症；：四主症；：四主症；运动精神障碍期：运动精神障碍期：运动精神障碍期：运动精神障碍期：stage V stage V：(新皮层新皮层新皮层新皮层)运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；stage VI stage VI：(新皮层新皮层新皮层新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状BraakBraak病理分期及病理分期及及及临床症状关系临床症状关系NEUROLOGY 2007;68:948952运动症状运动症状:静止性震颤静止性震颤肌强直肌强直运动迟缓运动迟缓姿势平衡障碍姿势平衡障碍帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征非运动症状非运动症状非运动症状非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡 漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。性功能障碍，排尿障碍，流涎。性功能障碍，排尿障碍，流涎。性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍嗅觉障碍嗅觉障碍嗅觉障碍 原发性原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤 性、肿瘤性和其他继发病因性、肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和和 脊髓小脑变性等脊髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征）多系统变性（帕金森叠加综合征）进行性核上性麻痹、进行性核上性麻痹、Shy-Drager 综合征、纹综合征、纹 状体黑质变性状体黑质变性、皮质基底节变性等、皮质基底节变性等帕金森病的分类帕金森病的分类帕金森病的症状学分类帕金森病的症状学分类震颤型：震颤型：震颤为主，肌强直震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻，病程进展运动迟缓较轻，病程进展相对较慢相对较慢强直强直/少动型：少动型：肌强直肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如运动迟缓为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型姿势不稳和步态困难型(PIGD)：年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对较快对较快帕金森病的UK脑库诊断标准UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria步骤：帕金森症状的诊断v 运动减少：运动减少：v随意运动在始动时缓慢，随意运动在始动时缓慢，v疾病进展后重复性动作的速度及幅度疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。均低。v 至少符合下述一项：至少符合下述一项：v A.A.肌肉强直肌肉强直v B.B.静止性震颤（静止性震颤（4 46Hz6Hz）v C.C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，能，脑功能及本体感受功能障碍造成）脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准(续续)发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性步骤：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100）应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断1.继发性帕金森综合征：继发性帕金森综合征：1.1 药物性帕金森综合征：药物性帕金森综合征：临床表现难以区别临床表现难以区别症状多为两侧对称症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失失1.2 血管性帕金森综合征：血管性帕金森综合征：由纹状体中微血管堵塞引起由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。大。左旋多巴制剂一般无效左旋多巴制剂一般无效帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断1.3 脑炎后帕金森综合征：脑炎后帕金森综合征：可发生于任何年龄，常见于可发生于任何年龄，常见于40岁前人群岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象，流涎等常见动眼危象，流涎等1.4 外伤性帕金森综合征：外伤性帕金森综合征：有无外伤等病史可加以鉴别有无外伤等病史可加以鉴别2.帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征较少或不出现震颤较少或不出现震颤步态异常出现较早步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感对左旋多巴治疗不敏感帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.1 进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa 治疗反差应，但是早期有效治疗反差应，但是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛无肌张力障碍，无肌阵挛 帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断PSP MRI特点帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.2 Shy-Drager 综合征综合征(原发性体位性低血压原发性体位性低血压)帕金森症状，但对帕金森症状，但对L-dopa反应不佳反应不佳有体位性低血压有体位性低血压自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩肌肉萎缩小脑、锥体束症状小脑、锥体束症状5年内发展迅速，发病症状对称年内发展迅速，发病症状对称2.3 纹状体黑质变性纹状体黑质变性临床表现临床表现及及帕金森病难以鉴别帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差左旋多巴疗效差帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.4 皮质基底节变性皮质基底节变性不对称不对称(经典经典)强直强直-运动不能运动不能，L-dopa无效无效肌张力障碍，肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛粗大震颤，肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障碍肢体忽略，失用，皮层感觉障碍认知障碍认知障碍上视麻痹上视麻痹无自主神经功能紊乱无自主神经功能紊乱帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.5 Lewy小体痴呆小体痴呆痴呆发病在先痴呆发病在先(较重较重)，或者在，或者在PD发病后一发病后一年内发生痴呆年内发生痴呆早期出现幻觉早期出现幻觉(视视)、妄想、谵妄、妄想、谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意力变化波动性认知障碍，觉醒和注意力变化对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍无异动症，无肌张力障碍帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断3.遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征3.1 橄榄桥小脑萎缩橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外，多同时有共济失调等小除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低血谷氨酸脱氢酶活性降低帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断3.2 其他：其他：肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断 帕金森病诊断主要依据临床帕金森病诊断主要依据临床 临床及病理诊断符合率为临床及病理诊断符合率为85%左右左右 如何提高临床诊断正确率如何提高临床诊断正确率？帕金森病的诊断正确性帕金森病的诊断正确性 帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像脑局部糖代谢功能显像帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断DAT显像显像DOPA显像显像99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随显像示随H-Y分级增加分级增加DAT逐渐下降（逐渐下降（A为正常对照，为正常对照，B-F为为H-Y的的1-5级）级）Progression of loss of 18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected.(Credit:David Brooks,MD)6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D2受体则上升（右下受体则上升（右下图）。图）。对对SND、PD患患者者分分别别进进行行18F-DG PET检检测测，可可见见SND的的双侧基底节区糖代谢下降，而双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化。患者则无变化。高场强高场强MRI检查可能有提示作用检查可能有提示作用黑质致密部正常宽度黑质致密部正常宽度4毫米，而毫米，而PD的平均的平均宽度为宽度为2.7毫米毫米Muller等对等对Hoehn-Yahr分级分级-37名名PD患者和患者和13名名MSA、PSP、皮质基底节变性（、皮质基底节变性（CBD）患者的）患者的研究发现，研究发现，PD患者患者86%出现严重嗅觉下降，出现严重嗅觉下降，14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者70%有轻有轻到中度的嗅觉减退，到中度的嗅觉减退，30%无嗅觉改变。无嗅觉改变。少动少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性发性PD，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征。合征。帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试嗅觉功能测试 第16届国际帕金森病及相关疾病会议,2006,东京 荷兰荷兰 Berends Berends报道报道:几乎所有几乎所有PDPD患者早期均有嗅觉减退，且患者早期均有嗅觉减退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重。他认为嗅觉损害在随病情进展，嗅觉障碍愈发严重。他认为嗅觉损害在PDPD的的早期诊断中有重要意义。早期诊断中有重要意义。加拿大加拿大SmithonesSmithones等比较等比较8080例例ETET及及9696例例PDPD患者的患者的 嗅觉功能，结果显示嗅觉功能，结果显示PDPD组嗅觉障碍远高于对照组，而组嗅觉障碍远高于对照组，而ETET组组和对照组相近。和对照组相近。帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志 嗅觉功能测试嗅觉功能测试 嗅觉功能测试鉴别嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是和正常人时的灵敏度是88%，特异性是，特异性是83%。嗅觉障碍不仅在嗅觉障碍不仅在PD早期检测到，而且在运动障碍早期检测到，而且在运动障碍出现前就已存在。出现前就已存在。及此一致，神经病理研究发现及此一致，神经病理研究发现Lewy小体出现在黑小体出现在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为PD早期诊断的辅佐工具。早期诊断的辅佐工具。帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志基因标志基因标志 -上图为正常对照上图为正常对照-中图中图PD患者可见中脑腹患者可见中脑腹外侧信号较弱外侧信号较弱-下图下图PSP患者中脑中线区患者中脑中线区域信号较弱。域信号较弱。分段性自转回波磁共振成像分段性自转回波磁共振成像利用脑组织在磁场利用脑组织在磁场参数发生特定变化参数发生特定变化情况下，使中脑黑情况下，使中脑黑质从周围脑组织中质从周围脑组织中被区分显示出。被区分显示出。特异性不高，主要特异性不高，主要可用于可用于PD和和PSP的鉴别。的鉴别。Michael Hutchinson，2003经颅多谱勒超声诊断经颅多谱勒超声诊断1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；2、正常人中脑黑质为低回声区，、正常人中脑黑质为低回声区，PD患者在该区出现患者在该区出现 部分高回声区，可能部分高回声区，可能及及该区大量的铁沉积有关；该区大量的铁沉积有关；3、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有 铁质沉积导致回声异常。铁质沉积导致回声异常。正常人中脑正常人中脑部位为低回部位为低回声区声区(红箭红箭头头)90%PD患者黑患者黑质区有高回声，质区有高回声，同时夹杂有低同时夹杂有低回声区回声区(红箭头红箭头所示所示)Georg Becker，2001二、帕金森病治疗中的二、帕金森病治疗中的若干问题及对策若干问题及对策(一一)帕金森病药物治疗的帕金森病药物治疗的原则和目标原则和目标 长期服药、相对控制症状长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药；即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直肌强直震颤震颤语音及吞咽障碍语音及吞咽障碍平衡障碍及姿平衡障碍及姿势反射势反射 1.总体原则总体原则 最小剂量、最佳效果最小剂量、最佳效果 以最小剂量达到最佳效果以最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效细水长流，不求全效1.总体原则总体原则 权衡利弊、联合用药，强调个体化权衡利弊、联合用药，强调个体化 兼顾了患者的病情兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等业状况、经济承受能力等 1.总体原则总体原则延缓病情的进展延缓病情的进展控制疾病的症状控制疾病的症状从而维持和从而维持和/或改善患者的生活质量或改善患者的生活质量具体目标是尽可能延长症状控制的年限具体目标是尽可能延长症状控制的年限尽量减少药物的副作用和并发症尽量减少药物的副作用和并发症 2.总体目标总体目标 由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据，所以我们推，所以我们推荐个体化的基础评估是有必要的：荐个体化的基础评估是有必要的：Webster评分评分 日常生活能力评分（日常生活能力评分（Activity of Daily Life,ADL）帕金森病统一评分量表（帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale,UPDRS）3.如何量化治疗结果？如何量化治疗结果？有效性有效性安全性安全性经济负担的合理性经济负担的合理性4.4.最优化药物治疗的标准最优化药物治疗的标准 (二二)抗帕金森病药物的抗帕金森病药物的分类和临床选择依据分类和临床选择依据(1)(1)复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；(2)(2)抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；(3)(3)金刚烷胺；金刚烷胺；(4)(4)多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；1.治疗帕金森病药理学分类治疗帕金森病药理学分类(5)(5)单胺氧化酶单胺氧化酶B B型（型（MAO-BMAO-B）抑制剂：司来吉）抑制剂：司来吉兰兰(咪多吡，金思平咪多吡，金思平)、雷沙吉兰；、雷沙吉兰；(6)(6)儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMTCOMT）抑制剂：）抑制剂：恩托卡朋（珂丹）。恩托卡朋（珂丹）。1.治疗帕金森病药理学分类治疗帕金森病药理学分类 帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗 多巴替代治疗多巴替代治疗:Madopar,Sinemet 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂：抑制剂：Selegiline、Lazabemide、Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：Tolcapone,Entacapone;Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂 Vit E;CoQ10;Vitaline CoQ10多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)培高利特培高利特(pergolide)麦角乙脲麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物非麦角类衍生物 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗，森福罗)阿朴吗啡阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂：针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）善力复（善力复（Stalevo）Carbidopa+Levodopa+EntacaponeStalevo 50:Carbidopa12.5mg+Levodopa50mg+Entacapone200mgStalevo 100:Carbidopa 25mg+Levodopa100mg +Entacapone 200mgStalevo 150:Carbidopa 37.5mg+Levodopa 150mg+Entacapone 200mgStalevo 200:Carbidopa 50mg+Levodopa 200mg+Entacapone 200mg(1)(1)保护性治疗药物保护性治疗药物 ：MAO-BMAO-B抑制剂，多巴胺抑制剂，多巴胺受体激动剂和金刚烷胺，以及辅酶受体激动剂和金刚烷胺，以及辅酶Q10Q10和维和维生素生素E E等；等；(2)(2)症状性治疗药物症状性治疗药物 ：几乎包括所有的抗：几乎包括所有的抗PDPD药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型的药物为辅佐。的药物为辅佐。2.治疗治疗PD药物的治疗目标分类药物的治疗目标分类传统：单纯个人经验用药不合时宜传统：单纯个人经验用药不合时宜现代：循证医学（现代：循证医学（EBM)+EBM)+临床经验选择临床经验选择 药物的方式，正不断受推崇药物的方式，正不断受推崇3.抗抗PD药物临床选择的依据药物临床选择的依据 左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：血浆半衰期血浆半衰期(t1/2)1-3小时，平均小时，平均1.5小时，小时，并随着病程的进展会逐渐缩短；并随着病程的进展会逐渐缩短；蜜月期现象：起始使用的第蜜月期现象：起始使用的第1年疗效最为年疗效最为明显，明显，3-5年后疗效可出现明显衰退；年后疗效可出现明显衰退；3.1 临床药理学依据临床药理学依据持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激 左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：血药浓度随着长期用药易出现波动；血药浓度随着长期用药易出现波动；病程进展出现的不规则胃排空会直接影响病程进展出现的不规则胃排空会直接影响左旋多巴的吸收。左旋多巴的吸收。运动并发症：症状波动和运动障碍（异运动并发症：症状波动和运动障碍（异动症）。动症）。3.1 临床药理学依据临床药理学依据持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激 异动症 “开”期 “关”期图1 纹状体多巴胺水平。A:正常人；B:未治疗的PD患者；C:经左旋多巴治疗后的PD患者（根据国内外学术报告内容改编）异动症 “开”期 “关”期图2 慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗PD患者；B:出现早期运动并发症的PD患者；C:出现严重运动并发症的PD患者（仿照Olanow CW,2006）解决之道：解决之道：解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（多巴胺能刺激（CDS），包括：），包括：多巴胺递质自身的浓度稳定多巴胺递质自身的浓度稳定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定从而达到一个稳态的血药浓度从而达到一个稳态的血药浓度3.1 临床药理学依据临床药理学依据持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激 解决之道：解决之道：针对针对CDS国内外的主要进展包括：国内外的主要进展包括：添加添加COMT抑制剂；抑制剂；静脉或肠道左旋多巴滴注；静脉或肠道左旋多巴滴注；经皮多巴胺受体给药（如经皮多巴胺受体给药（如rotigotine贴剂）；贴剂）；口腔黏膜下口腔黏膜下MAO-B抑制剂（如抑制剂（如zydis selegiline）。）。3.1 临床药理学依据临床药理学依据持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激 现状：现状：运动并发症在接受运动并发症在接受5年及以上左旋多巴治年及以上左旋多巴治疗疗 的患者中出现的比率约为的患者中出现的比率约为40-50%在接受在接受10年及以上左旋多巴治疗的所有年及以上左旋多巴治疗的所有患者患者（尤其是年轻患者）中出现的比率接近（尤其是年轻患者）中出现的比率接近100%3.23.2运动并发症的处理运动并发症的处理EBMEBM证证据据运动并发症已成为运动并发症已成为运动并发症已成为运动并发症已成为PDPD药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点 运动并发症：运动并发症：症状波动：可预测的剂末现象；不可预测症状波动：可预测的剂末现象；不可预测的的“开开-关关”现象、现象、“开期开期”延迟、药物失延迟、药物失效等；效等；异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍力障碍3.23.2运动并发症的处理运动并发症的处理EBMEBM证证据据 解决之道解决之道尽可能避免运动并发症的发生；尽可能避免运动并发症的发生；如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发症的发生。症的发生。3.23.2运动并发症的处理运动并发症的处理EBMEBM证证据据 具体方法具体方法调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；添加或减少添加或减少MAO-B抑制剂；抑制剂；添加或减少添加或减少COMT抑制剂；抑制剂；添加金刚烷胺等。添加金刚烷胺等。3.23.2运动并发症的处理运动并发症的处理EBMEBM证证据据(三三)抗抗PDPD药物的选择策略和使药物的选择策略和使用注意事项用注意事项 根据根据PD的疾病进展及病情轻重程度进行药的疾病进展及病情轻重程度进行药物的选择：物的选择：早期及中晚期早期及中晚期1.抗抗PD药物的选择策略药物的选择策略诊断诊断PD神经保护剂治疗神经保护剂治疗及早及早神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗单胺氧化酶单胺氧化酶B型（型（MAO-B）抑制剂）抑制剂 司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline司来吉兰司来吉兰（SelegilineSelegiline）早期轻症单药治疗症状轻度改善症状轻度改善晚期症状波动晚期症状波动联合用药联合用药增加增加“开开期期”左旋多巴用左旋多巴用量减少量减少25%神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）用量：用量：2.55mg，每日二次（早、中午），每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）副作用：运动障碍（异动症）精神障碍精神障碍 老年患者初始剂量老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）（每日二次）根据需要再增至根据需要再增至5mg Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于正处于III期临床试验中期临床试验中 神经保护治疗神经保护治疗潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑）谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂一氧化氮合成抑制剂 多（多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂核糖）聚合酶抑制剂 神经保护治疗神经保护治疗（2）抗氧化剂）抗氧化剂 自由基捕获剂（自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽），谷胱甘肽）铁螯合剂铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂）促线粒体生物能转换剂肌酸肌酸辅酶辅酶Q10 银杏制剂银杏制剂 烟碱烟碱肉毒碱肉毒碱 神经保护治疗神经保护治疗（5）抗炎制剂）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）抑制剂）（6）类固醇）类固醇雌激素雌激素（7）营养因子）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）免疫菲林（免疫菲林（Immunophillins）神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗（8）移植策略）移植策略 人胎脑黑质细胞移植人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植（9）抗凋亡制剂）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂抑制剂（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素)（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂）防止蛋白积聚和聚合的制剂 何时开始对症治疗？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期治疗早期早期PD治疗策略治疗策略患者(65岁)且无认知功能障碍患者（65岁）或有认知障碍患者非麦角类DR激 动剂 MAO-B抑制剂 Stalevo 复方左旋多巴 苯海索 金刚烷胺 复方左旋多巴或COMT抑制剂首选药物原则首选药物原则（1 1）老年前（）老年前（）老年前（）老年前（6565岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有如下选择：如下选择：如下选择：如下选择：非麦角类非麦角类非麦角类非麦角类DRDR激动剂；激动剂；激动剂；激动剂；MAO-BMAO-B抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素E E；金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和/或或或或/和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其他抗他抗他抗他抗PDPD药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT+COMT抑制剂，即抑制剂，即抑制剂，即抑制剂，即StalevoStalevo；复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在、方案治疗效果不方案治疗效果不方案治疗效果不方案治疗效果不佳时加用。佳时加用。佳时加用。佳时加用。但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而选择不同方案。选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选若顺应美国、欧洲治疗指南应首选方案，也可首选方案，也可首选方案，方案，或可首选或可首选方案；方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选减退，则可首选或或方案，或可小剂量应用方案，或可小剂量应用、或或方方案时，同时小剂量合用案时，同时小剂量合用方案。方案。首选药物原则首选药物原则（2 2）老年（）老年（）老年（）老年（6565岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用DRDR激动剂、激动剂、激动剂、激动剂、MAO-BMAO-B抑制剂或抑制剂或抑制剂或抑制剂或COMTCOMT抑制剂。抑制剂。抑制剂。抑制剂。苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较 多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日常生活能力。常生活能力。常生活能力。常生活能力。首选药物原则首选药物原则首选药物首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗左旋多巴用药原则左旋多巴用药原则剂量滴定剂量滴定细水长流细水长流不求全效不求全效最小剂量达到满意效果最小剂量达到满意效果 左旋多巴左旋多巴常用剂量常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）（左旋多巴剂量）饭前饭前1小时或饭后小时或饭后1个半小时服用个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用长期副作用运动并发症运动并发症(30-50%患者在左旋多巴治疗患者在左旋多巴治疗5年后出现年后出现)非运动症状非运动症状 早期治疗早期治疗复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂美多芭美多芭 苄丝肼（苄丝肼（Benserazide）左旋多）左旋多巴巴息宁卡比多巴（息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片常用剂型有标准片和控释片 早期治疗早期治疗左旋多巴各种剂型的应用 早期治疗早期治疗息宁控释片（息宁控释片（50/200）相对药效时间较长相对药效时间较长多用于症状波动的晚期多用于症状波动的晚期PD 患者以增加患者以增加“开期开期”生物利用度较低，只相生物利用度较低，只相当当 于美多芭的于美多芭的70%早期治疗早期治疗复方左旋多巴复方左旋多巴 美多芭标准片（美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短起效快、半衰期短从从1/4片开始片开始渐增至最低有效剂量渐增至最低有效剂量通常不超过通常不超过4片片/日日 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)培高利特培高利特(pergolide)麦角乙脲麦角乙脲(lisuride)-二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar)卡麦角林卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物非麦角类衍生物 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗，森福罗)阿朴吗啡阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂：针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）DA受体激动剂受体激动剂适用于：年轻的早期患者适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物国内上市的药物溴隐亭溴隐亭培高利特（协良行）培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）普拉克索（森福罗）早期治疗早期治疗少见早