革兰氏阳性球菌感染的治疗进展.ppt

革兰氏阳性球菌感染的治疗进展革兰阳性球菌的革兰阳性球菌的流行病学流行病学流行病学流行病学 具有临床意义的需氧革兰阳性球菌具有临床意义的需氧革兰阳性球菌 葡萄球菌属葡萄球菌属 肺炎链球菌属肺炎链球菌属 溶血性链球菌溶血性链球菌 草绿色链球菌草绿色链球菌 肠球菌属肠球菌属流行病学流行病学 20 20世纪世纪8080年代后，年代后，G+G+菌感染比例上升菌感染比例上升 CNS CNS、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌 1-3 1-3位位 与与50-7050-70年代不同，感染菌多为年代不同，感染菌多为MRSAMRSA和和 肠球菌肠球菌 PRSP PRSP、MRSAMRSA、VREVRE、VISAVISA、GISAGISA增多和增多和VRSAVRSA 出现出现 作用靶位改变和外排泵系统是主要耐药机制作用靶位改变和外排泵系统是主要耐药机制甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌非非ICU患者患者ICU患者患者医院感染病原菌的耐药性医院感染病原菌的耐药性Source:National Nosocomial Infections Surveillance(NNIS)System流行病学流行病学不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率流行病学流行病学金葡菌金葡菌对各种抗菌药物的耐药率对各种抗菌药物的耐药率流行病学流行病学金葡菌金葡菌对各种抗菌药物的耐药率对各种抗菌药物的耐药率流行病学流行病学凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率的耐药率流行病学流行病学凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率的耐药率流行病学流行病学1010家家成人医院成人医院1 1家家成人医院成人医院(浦东川沙浦东川沙)总检出率总检出率MRSA3 3家家儿童医院儿童医院MRCNS56.086.528.411.0514.063.975.590.683.656.086.582.9耐甲氧西林葡萄球菌的检出率耐甲氧西林葡萄球菌的检出率(%)(%)上海地区部分医院细菌耐药性监（上海地区部分医院细菌耐药性监（上海地区部分医院细菌耐药性监（上海地区部分医院细菌耐药性监（20042004年）年）年）年）青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率PISPPRSP总检出率总检出率儿童儿童成人成人41.9%8.8%28.2%0.0%70.2%8.8%20042004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）MRSA和和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和和MSCNS高高MRCNS对抗菌药物的耐药率较对抗菌药物的耐药率较MRSA低低未发现未发现VISA和和VRSA耐耐药药率率（%）20042004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）MRSA和和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和和MSCNS高高MRCNS对抗菌药物的耐药率较对抗菌药物的耐药率较MRSA低低未发现未发现VISA和和VRSA耐耐药药率率（%）肠球菌属对抗菌药物的耐药率（肠球菌属对抗菌药物的耐药率（%）粪肠球菌较屎肠球菌敏感三种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高三种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高未发现未发现VRE耐耐药药率率（%）-溶血性链球菌对抗菌药物的耐药率（溶血性链球菌对抗菌药物的耐药率（%）各组溶血性链球菌中，头孢丙烯、青霉素耐药株少见A组对克林霉素和红霉素的耐药率较B、C组高耐药率（%）肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率（肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率（%）儿童株对红霉素、氯霉素、克林霉素及儿童株对红霉素、氯霉素、克林霉素及SMZ-TMP的耐药率均高于成人株的耐药率均高于成人株耐药率（%）革兰阳性球菌的革兰阳性球菌的治疗策略治疗策略肺炎链球菌肺炎链球菌nPSSP-PSSP-首选青霉素首选青霉素n轻轻-中度感染中度感染q口服口服内酰胺类内酰胺类n重度感染重度感染qPG 1600-2400PG 1600-2400万万U Uq头孢曲松、头孢噻肟头孢曲松、头孢噻肟球菌感染治疗策略球菌感染治疗策略肺炎链球菌肺炎链球菌n PISPPISP和和PRSPPRSPq头孢曲松、头孢噻肟头孢曲松、头孢噻肟n青霉素高耐药的肺炎链球菌青霉素高耐药的肺炎链球菌q万古霉素万古霉素n青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎q头孢曲松万古霉素或利福平头孢曲松万古霉素或利福平球菌感染治疗策略球菌感染治疗策略 金黄色葡萄球菌的治疗金黄色葡萄球菌的治疗 Frankia DL.N Engl J Med 1998;339(8):520敏感程度敏感程度 药物选择药物选择 替代药物替代药物 评注评注 青霉素青霉素敏感敏感 PG PG 400400万万 q4h q4h 奈夫西林奈夫西林 2g q4h 2g q4h新青新青 2g q4h 2g q4h头孢唑林头孢唑林 2g q8h 2g q8h万古霉素万古霉素 1g q12h 1g q12h甲氧西林甲氧西林敏感敏感 奈夫西林奈夫西林 2g q4h 2g q4h头孢唑林头孢唑林 2g q8h 2g q8h万古霉素万古霉素 1g q12h 1g q12h 青霉素过敏者用头孢霉素青霉素过敏者用头孢霉素,也可用万也可用万古霉素古霉素.有时需要对有时需要对-内酰胺霉类药内酰胺霉类药物进行脱敏疗法物进行脱敏疗法.甲氧西林甲氧西林耐药耐药 万古霉素万古霉素 1g q12h 1g q12h TMP-SMZ(TMP 5mg/kg q12h)TMP-SMZ(TMP 5mg/kg q12h)+美满霉素美满霉素(100mg q12h)(100mg q12h)或或+环丙沙星环丙沙星(400 mg q12h)(400 mg q12h)或或+曲伐沙星曲伐沙星(300mg q12h)(300mg q12h)左氧氟沙星左氧氟沙星 500mg qd+(500mg qd+(链阳链阳霉素霉素,恶唑烷酮类恶唑烷酮类,碳青霉烯类碳青霉烯类)在替换之前在替换之前,药敏是必需的药敏是必需的;次选药物次选药物(庆大霉素、利福平、夫西地酸庆大霉素、利福平、夫西地酸)需和需和其他联用；新的喹诺酮类对耐环丙沙其他联用；新的喹诺酮类对耐环丙沙星仍有效。这些替代药物的有效性仍星仍有效。这些替代药物的有效性仍不清楚。不清楚。球菌感染治疗策略球菌感染治疗策略金黄色葡萄球菌的治疗金黄色葡萄球菌的治疗 Frankia DL.N Engl J Med 1998;339(8):520敏感度敏感度 药物选择药物选择 替代药物替代药物 评注评注 甲氧西林甲氧西林耐药耐药;且万古霉且万古霉素中介素中介 首选药物不首选药物不清清 TMP-SMZ(TMP 5mg/kg q12h)TMP-SMZ(TMP 5mg/kg q12h)+美满霉素美满霉素(100mg q12h)(100mg q12h)或或+环丙沙星环丙沙星(400 mg q12h)(400 mg q12h)或或+曲伐沙星曲伐沙星(300mg q12h)(300mg q12h)左氧氟沙星左氧氟沙星 500mg qd 500mg qd+(+(链阳霉素链阳霉素,恶唑烷酮类恶唑烷酮类,碳碳青霉烯类青霉烯类)在替换之前在替换之前,药敏是必需的药敏是必需的;次选药次选药物物(庆大霉素、利福平、夫西地酸庆大霉素、利福平、夫西地酸)需和其他联用；新的喹诺酮类对耐需和其他联用；新的喹诺酮类对耐环丙沙星仍有效。这些替代药物的环丙沙星仍有效。这些替代药物的有效性仍不清楚。有效性仍不清楚。敏感性敏感性不清不清 万古霉素万古霉素 1g q12h 1g q12h 当药效不清时，需经验治疗；在疑当药效不清时，需经验治疗；在疑似社区或院内获得性金葡菌感染，似社区或院内获得性金葡菌感染，万古霉素万古霉素+氨基甙类或不加氨基糖氨基甙类或不加氨基糖苷类，因为社区获得性的苷类，因为社区获得性的MRSAMRSA感染感染率上升率上升.球菌感染治疗策略球菌感染治疗策略CoNS CoNS 的治疗的治疗 （Frankia DL.N Engl J Med 1998；339(8):520）病原菌病原菌 首选药物首选药物 举例举例 替代药替代药 说明说明 对甲氧西对甲氧西 林敏感林敏感 耐青霉素酶的耐青霉素酶的青霉素青霉素 奈奈夫夫或或苯苯唑唑西林西林2g q4h 2g q4h 第一代头孢菌第一代头孢菌素、万古霉素素、万古霉素或复方或复方SMZ(SMZ(敏感敏感)首选奈夫或苯首选奈夫或苯唑西林唑西林,因为因为耐万古霉素菌耐万古霉素菌株上升株上升 对甲氧西对甲氧西 林耐药林耐药 万古霉素万古霉素 万古霉素万古霉素 1g 1g q12h q12h Linezolid;Linezolid;链链阳霉素阳霉素;成人体重成人体重40kg,10 mg/kg/d 10 mg/kg/d的剂量不良事件发生率增高的剂量不良事件发生率增高耐药性耐药性治疗过程中金葡菌可发生耐药治疗过程中金葡菌可发生耐药CoNSCoNS耐药耐药 15%15%体外结果不同可能与方法学有关体外结果不同可能与方法学有关推荐剂量替考拉宁耐受性优于万古霉素推荐剂量替考拉宁耐受性优于万古霉素较少发生红人综合征较少发生红人综合征较少肾毒性较少肾毒性可肌注可肌注传统抗菌药传统抗菌药万古霉素使用指症万古霉素使用指症MRSA,MRSEMRSA,MRSE和肠球菌感和肠球菌感伪膜性肠炎伪膜性肠炎用于青霉素过敏的患者用于青霉素过敏的患者万古霉素的安全性万古霉素的安全性输注相关性不良反应最常见输注相关性不良反应最常见减慢输注速度和与抗组胺药可减少不良反应减慢输注速度和与抗组胺药可减少不良反应耳毒性和肾毒性耳毒性和肾毒性万古霉素治疗革兰阳性球菌感染万古霉素治疗革兰阳性球菌感染传统抗菌药传统抗菌药传统抗菌药的新衍生物传统抗菌药的新衍生物（一）（一）-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 产生产生PBP2aPBP2a和和-内酰胺酶导致耐药内酰胺酶导致耐药 通过侧链修饰增强抗通过侧链修饰增强抗G G+菌活性和改善药物菌活性和改善药物 动力学动力学 7 7位都具有杂环结构，位都具有杂环结构，3 3位结构趋于复杂，位结构趋于复杂，并涉及手性中心的引入并涉及手性中心的引入 新头孢菌素新头孢菌素RWJ-54428RWJ-54428，R R0 063-914163-9141，R R0 065-65-5788 5788能较好结合能较好结合PBP2aPBP2a 新衍生物新衍生物 RWJ-54428RWJ-54428 对对MRSAMRSA的的MICMIC5050和和MICMIC9090分别为分别为1.2g/ml1.2g/ml 对对PRPSPRPS，MICMIC9090是是1.2g/ml1.2g/ml 对耐大环内酯类和耐糖肽类肠球菌有效对耐大环内酯类和耐糖肽类肠球菌有效 对多重耐药对多重耐药G G+菌有效菌有效 已进入已进入期临床研究期临床研究新衍生物新衍生物 R063-9141，R065-5788 MRSAMRSA的抑菌剂的抑菌剂 对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 对对VREVRE有显著活性有显著活性 R R0 063-914163-9141水溶性差水溶性差 R R0 065-578865-5788水溶性好水溶性好 生物利用度好，有临床前景生物利用度好，有临床前景新衍生物新衍生物 厄他培南（厄他培南（ErtapenemErtapenem）新的碳氰霉抗生素新的碳氰霉抗生素 对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 抗抗G G+菌与美罗培南相仿菌与美罗培南相仿 半衰期长（半衰期长（4-4.5h4-4.5h），），1 1天一次给药天一次给药 治疗治疗G G+、G G-，厌氧菌感染，厌氧菌感染 应用于尿道、皮肤、盆腔感染和社区获得应用于尿道、皮肤、盆腔感染和社区获得 性肺炎性肺炎新衍生物新衍生物（二）喹诺酮类抗菌素（二）喹诺酮类抗菌素 在在7 7位引入吡哌取代基增强抗位引入吡哌取代基增强抗G G+菌活性菌活性 同时作用同时作用DNADNA促旋酶和拓扑异构酶促旋酶和拓扑异构酶IV IV 具有光毒性和胃肠反应具有光毒性和胃肠反应 吉米沙星吉米沙星对多重耐药株活性强对多重耐药株活性强 SitafloxacinSitafloxacin为活性最强者，对为活性最强者，对MRSMRS敏感敏感新衍生物新衍生物6-6-去氟喹诺酮类（去氟喹诺酮类（NFQsNFQs）降低降低FQsFQs毒副作用和耐药性毒副作用和耐药性 快速杀灭快速杀灭MRSAMRSA 对耐对耐FQsFQs致病菌有一定活性致病菌有一定活性 耐环丙金萄耐环丙金萄MICMIC90901g/ml1g/ml 耐左氧菌属耐左氧菌属MICMIC90 90 0.5-4g/ml 0.5-4g/ml 与其它抗生素合用无拮抗作用与其它抗生素合用无拮抗作用新衍生物新衍生物（三）酮内酯类（三）酮内酯类 由大环内酯类衍生而来，于红霉素由大环内酯类衍生而来，于红霉素C3位引入位引入 酮基，弱酸中稳定酮基，弱酸中稳定 14 14元大环内酯类衍生物元大环内酯类衍生物 对多重耐药对多重耐药G+菌有显著活性菌有显著活性 尤其适用呼吸道感染病原菌耐菌者尤其适用呼吸道感染病原菌耐菌者新衍生物新衍生物 泰利霉素（泰利霉素（TelithromycinTelithromycin）抗肺炎球菌抗肺炎球菌MICMIC90 90 0.06g/ml0.06g/ml，化脓球，化脓球 菌菌MICMIC90 90 0.06g/ml0.06g/ml 可治疗耐大环内酯类肺炎球菌感染可治疗耐大环内酯类肺炎球菌感染 对链球菌属优于所有大环内酯类、对链球菌属优于所有大环内酯类、克林霉素、青霉素类克林霉素、青霉素类 对对MRSMRS、VREVRE，屎肠球菌疗效差，屎肠球菌疗效差 对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌有效对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌有效 新衍生物新衍生物氟酮内酯类氟酮内酯类 在酮内酯类在酮内酯类C-2C-2位引入卤素位引入卤素 抗耐红霉素肺炎球菌抗耐红霉素肺炎球菌 （MIC MIC90900.04g/ml 0.04g/ml）抗抗ermBermB和和mefEmefE表型耐药表型耐药 增加了对流感嗜血杆菌的作用增加了对流感嗜血杆菌的作用 安全性药物动力学性质待研究安全性药物动力学性质待研究新衍生物新衍生物(四四)糖肽类糖肽类 Oritavancin(LY333328)Oritavancin(LY333328)半合成糖肽类抗生素半合成糖肽类抗生素 对耐药对耐药G G+菌感染疗效显著菌感染疗效显著 目前为对目前为对VanAVanA表型肠球菌最有效表型肠球菌最有效 国外已上市国外已上市新衍生物新衍生物 DalbvancinDalbvancin 半合成糖肽类抗生素半合成糖肽类抗生素 抗抗MRSAMRSA、CNSCNS活性优于万古霉素和替考拉宁活性优于万古霉素和替考拉宁 对对VanVan表型肠球菌无效表型肠球菌无效 对对VanBVanB表型肠球菌活性弱于表型肠球菌活性弱于OritavancinOritavancin 安全性好，有发展前景安全性好，有发展前景新衍生物新衍生物(五五)链阳性菌素类（链阳性菌素类（Streptogramins)Streptogramins)抑制细菌蛋白质合成，有抑菌和杀菌作用抑制细菌蛋白质合成，有抑菌和杀菌作用 奎奴普丁奎奴普丁/达福普汀（达福普汀（synercid)synercid)已上市已上市 两药两药30:7030:70复方制剂具协同效应，为单药复方制剂具协同效应，为单药 8-16 8-16倍倍 MRS MRS、PRSPPRSP、ERSPERSP、VREVRE、屎肠球菌、消化、屎肠球菌、消化 链球菌敏感链球菌敏感 粪肠球菌耐药粪肠球菌耐药新衍生物新衍生物 英国注册英国注册用于无其它替代药物可选用的皮用于无其它替代药物可选用的皮 肤软组织感染，医院获得肺炎，屎肠球菌肤软组织感染，医院获得肺炎，屎肠球菌 感染感染 美国注册美国注册用于对万古霉素耐药，而对本药用于对万古霉素耐药，而对本药 敏感的屎肠球菌所致重症感染，复杂性皮敏感的屎肠球菌所致重症感染，复杂性皮 肤软组织感染肤软组织感染 副作用消化道反应、肌病、皮疹、血管炎副作用消化道反应、肌病、皮疹、血管炎新衍生物新衍生物新作用靶标与新结构的抗菌药新作用靶标与新结构的抗菌药（一）脂肽类（一）脂肽类（Peptolides)Peptolides)具有环脂肽结构，是链霉菌的天然产物具有环脂肽结构，是链霉菌的天然产物 作用细胞质膜导致损伤和干扰肽聚糖合成作用细胞质膜导致损伤和干扰肽聚糖合成 达托霉素（达托霉素（Daptomycin Daptomycin）已上市已上市 对对MRSAMRSA、VISAVISA、VREVRE、PRSPPRSP有效有效 疗效同万古，用药周期短疗效同万古，用药周期短 适用尿路、皮肤软组织、肺、心内膜感染适用尿路、皮肤软组织、肺、心内膜感染 副作用：肌无力、肌痛、副作用：肌无力、肌痛、CPKCPK新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药（二）噁唑烷酮类（二）噁唑烷酮类 抑制转录起始复合物的形成，细菌蛋白质抑制转录起始复合物的形成，细菌蛋白质 合成受阻合成受阻 LinezolidLinezolid美国美国20002000年上市，有两种剂型年上市，有两种剂型 口服剂型生物利用度口服剂型生物利用度100100%新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药（二）噁唑烷酮类（二）噁唑烷酮类 主要作用主要作用G G+菌菌 对对MRSAMRSA、VREVRE、PRPSPRPS有显著活性有显著活性 对肠球菌作用明显优于万古霉素对肠球菌作用明显优于万古霉素 对厌氧菌和结核分枝杆菌亦有效对厌氧菌和结核分枝杆菌亦有效 治疗治疗ICHICH感染和心内膜炎尚待累积感染和心内膜炎尚待累积新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药（三）肽去甲酰酶抑制剂（三）肽去甲酰酶抑制剂（PDFPDF抑制剂）抑制剂）肽去甲酰酶是细菌蛋白质合成过程中的关健催肽去甲酰酶是细菌蛋白质合成过程中的关健催化酶，不存在哺乳动物细胞中，因此为受关注的新化酶，不存在哺乳动物细胞中，因此为受关注的新抗生素作用靶位抗生素作用靶位 对对MRSAMRSA、VRVVRV活性良好活性良好 具有良好生物利用度具有良好生物利用度 尚在临床前研究阶段尚在临床前研究阶段 新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药（四）（四）DNADNA小凹沟结合剂小凹沟结合剂 阻碍细菌阻碍细菌DNADNA合成抑制杀死细菌合成抑制杀死细菌 对对VREVRE和和MRSAMRSA有效有效 早期产品细胞毒作用限制了临床使用早期产品细胞毒作用限制了临床使用 须筛选优化对人须筛选优化对人T T细胞毒性小的化合物细胞毒性小的化合物新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药（五）抑制蛋白质分泌药物（五）抑制蛋白质分泌药物 蛋白质分泌与细菌生长和毒力相关蛋白质分泌与细菌生长和毒力相关 抑制蛋白质分泌发挥抑菌抑制蛋白质分泌发挥抑菌/杀菌作用杀菌作用 SceASceA酶抑制剂酶抑制剂从真菌发酵液中提取从真菌发酵液中提取 对对G G+菌有效菌有效新靶标与新结构抗菌药新靶标与新结构抗菌药 小小 结结 G G+菌感染率比例上升菌感染率比例上升 G G+菌耐药菌逐年加重菌耐药菌逐年加重 对耐药菌有效的抗生素可选择性不多对耐药菌有效的抗生素可选择性不多 新型药物在不断研究开发新型药物在不断研究开发 合理作用抗生素，减少耐药性产生意合理作用抗生素，减少耐药性产生意 义重大义重大 小小 结结 青霉素敏感菌株感染首选青霉素治疗青霉素敏感菌株感染首选青霉素治疗 MSSA/MSSE MSSA/MSSE感染首选苯唑西林或头孢唑啉感染首选苯唑西林或头孢唑啉 等一代头孢菌素治疗等一代头孢菌素治疗 MRSA/MRSE MRSA/MRSE感染首选糖肽类抗生素，替考感染首选糖肽类抗生素，替考 拉宁或万古霉素拉宁或万古霉素 新药主要用于耐药新药主要用于耐药G G+菌感染菌感染 -利奈唑胺无指征广泛用于利奈唑胺无指征广泛用于CAPCAP -SynercidSynercid无指征用于糖肽类敏感肠球菌无指征用于糖肽类敏感肠球菌 过度应用细菌耐药性必将伴随发生过度应用细菌耐药性必将伴随发生谢谢各位谢谢各位