红花逍遥片联合左甲状腺素钠...型甲状腺结节患者的临床疗效_袁亚兰.pdf

基金项目:河北省中医药管理局科研计划项目(2020328)作者简介:袁亚兰(1991.10)，女，在职硕士研究生，主管药师，研究方向:临床药学，E-mail:通信作者:刘博(1985.12)，女，硕士，主治医师，研究方向:中医内科，E-mail:1029206745 临床研究红花逍遥片联合左甲状腺素钠片治疗气滞血瘀型甲状腺结节患者的临床疗效袁亚兰1郑倩1刘博1张倩倩1孙素涛1盖丽珍1冯博帅2谷丽娜1(1 河北省石家庄市中医院，石家庄，050011;2 河北省衡水市第四人民医院，衡水，053099)摘要目的:探讨红花逍遥片联合左甲状腺素钠片治疗围绝经期气滞血瘀型甲状腺结节患者的临床疗效。方法:选取2020 年 6 月至 2022 年 6 月石家庄市中医院收治的围绝经期甲状腺结节患者 180 例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组 90 例。对照组给予左甲状腺素钠片口服，观察组在对照组基础上采用红花逍遥片。比较 2组患者治疗前后的临床总有效率、中医证候积分、甲状腺结节大小、甲状腺功能 3 项、血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-1(TGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)及白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)水平。结果:观察组和对照组的临床总有效率分别为 94.44%和 82.22%，差异有统计学意义(P 0.05)。2 组患者中医证候总积分较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P 0.05)，相较于对照组，观察组的中医证候积分降低程度更大，差异有统计学意义(P 0.01);相较治疗前，对照组的甲状腺结节最大直径无明显变化，差异无统计学意义(P 0.05)，相较于治疗后的对照组，观察组的甲状腺结节最大直径明显减小，差异有统计学意义(P 0.05);相较于治疗前，2 组患者的促甲状腺激素(TSH)均有下降，其中观察组下降幅度更大，与对照组比较，差异有统计学意义(P 0.05);治疗后，2 组患者 FT3和 FT4水平显著升高，差异有统计学意义(P 0.05)，相较于对照组，观察组治疗后的 FT4水平差异有统计学意义(P 0.05)。相较治疗前，对照组的 IGF-1、VEGF、IL-1 水平无明显变化，差异无统计学意义(P 0.05)，对照组与观察组的 TGF-、IL-6、IL-1 较治疗前明显升高(P 0.05);观察组的 IGF-1、VEGF 较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P 0.05)。相较于对照组，观察组治疗后的 IGF-1、TGF-、VEGF 及 IL-1、IL-6 水平差异均有统计学意义(均 P 0.05)。结论:红花逍遥片联合左甲状腺素钠片治疗气滞血瘀型围绝经期甲状腺结节患者的临床效果佳，无明显不良反应，值得临床推广。关键词围绝经期;妇女;甲状腺结节;气滞血瘀;红花逍遥片;左甲状腺素钠;炎症介质;促生长因子;血管内皮生长因子Clinical Efficacy of Honghua Xiaoyao Tablets Combined with Euthyrox in the Treatmentof Thyroid Nodules with Qi Stagnation and Blood Stasis SyndromeYUAN Yalan1，ZHENG Qian1，LIU Bo1，ZHANG Qianqian1，SUN Sutao1，GAI Lizhen1，FENG Boshuai2，GU Lina1(1 Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shijiazhuang 050011，China;2 The No.4 Peoples Hospital of Hengshui，Hengshui 053099，China)AbstractObjective:To investigate the clinical efficacy of Honghua Xiaoyao Tablets combined with Euthyrox(levothyroxine sodi-um tablets)in the treatment of perimenopausal thyroid nodules with qi stagnation and blood stasis syndrome Methods:A total of180 female patients with perimenopausal thyroid nodules treated in the Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine fromJune 2020 to June 2022 were enrolled and randomly divided into a control group(n=90)and an observation group(n=90)byrandom number table method All patients were treated with oral Euthyrox，and those in the observation group received additionalHonghua Xiaoyao Tablets The total clinical effective rate，traditional Chinese medicine(TCM)syndrome score，thyroid nodule vol-ume，thyroid function，and serum levels of insulin-like growth factor-1(IGF-1)，transforming growth factor-1(TGF-1)，vascularendothelial growth factor(VEGF)，interleukin-1(IL-1)，and IL-6 were compared between the two groups before and after treat-ment esults:The total effective rates of the observation group and the control group were 94.44%and 82.22%，respectively，andthe difference between the two groups was statistically significant(P 0.05)The total scores of TCM syndrome in the two groupswere lower than those before treatment(P 0.05)The observation group was superior to the control group in terms of the reductiondegree of TCM syndrome score(P 0.01)The maximum diameter of thyroid nodule in the control group had no significant changebefore and after treatment(P 0.05)，and after treatment，the maximum diameter of thyroid nodule in the observation group de-305世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期creased compared with that of the control group(P 0.05)Compared with the results before treatment，the thyroid-stimulating hor-mone(TSH)of the two groups decreased，and the reduction degree of the observation group was greater than that of the controlgroup(P 0.05)After treatment，the levels of FT3and FT4in the two groups significantly increased(P 0.05)Compared withthe FT4level in the control group，that in the observation group after treatment was significantly different(P 0.05)Comparedwith the results before treatment，the levels of IGF-1，VEGF，and IL-1 in the control group had no significant changes(P 0.05)，while the levels of TGF-，IL-6，and IL-1 in the control group and the observation group were significantly higher than those beforetreatment(P 0.05)IGF-1 and VEGF levels in the observation group decreased compared with those before treatment(P 0.05)The levels of IGF-1，TGF-，VEGF，IL-1，and IL-6 in the observation group after treatment were significantly different fromthose in the control group(P 0.05)Conclusion:Honghua Xiaoyao Tablets combined with Euthyrox in the treatment of perimeno-pausal thyroid nodules in patients with qi stagnation and blood stasis syndrome have good clinical efficacy and no obvious adversereactions，which are worthy of clinical promotionKeywordsPerimenopausal;Women;Thyroid nodule;Qi stagnation and blood stasis;Honghua Xiaoyao Tablets;Euthyrox;In-flammatory factors;Growth-promoting factor;Vascular endothelial growth factor中图分类号:255.9;259文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 010甲状腺结节是临床常见且好发于女性的一种疾病，其中，女性的甲状腺结节发病率相较于男性要高1.2 4.3 倍，且发病率与年龄正相关1。其原因可能与女性对甲状腺激素的需求较男性高有关，同时雌激素与甲状腺结节的生长也有密切关系2。甲状腺结节的良性率约为 95%，但有研究指出，甲状腺结节是甲状腺癌的危险因素，高促甲状腺激素(Thy-roid Stimulating Hormone，TSH)水平与甲状腺癌的发病率显著正相关，即使 TSH 在正常范围内3-5。因此，有必要对甲状腺结节伴 TSH 水平增高患者实施早期干预，以求降低恶变风险。目前甲状腺结节的临床治疗手段多采取药物治疗，其中左甲状腺素钠作为最为常用的药物，可以有效抑制促甲状腺素释放激素(Thyroid Stimulating Hormone eleasing Hor-mone，TH)对甲状腺细胞的促生长作用，以达到缩小结节的目的6。但长期 TSH 抑制疗法可能会导致亚临床型甲亢，长期服用会出现心率增快、心房颤动等不良反应7。甲状腺结节可归于中医“瘿瘤”“瘿病”等疾病范畴，既往研究表明中药用于治疗甲状腺结节有着良好的临床效果，且临床不良反应较小8。一般认为，甲状腺结节的发病与情志、体质因素密切相关，该病多因情志郁结引发，气、痰病理因素累积而成形，迁延日而久甚或引起血脉瘀阻。本研究选用红花逍遥片联合左甲状腺素钠片，观察其用于气滞血瘀型甲状腺结节的临床疗效，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料选取 2020 年 6 月至 2022 年 6 月石家庄市中医院收治的围绝经期甲状腺结节患者180 例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组 90 例。观察组患者年龄 40 60岁，平均年龄(49.8 1.7)岁，病程 2 14 个月，平均病程(6.6 1.5)个月。对照组患者年龄 42 60 岁，平均年龄(50.2 1.8)岁，病程 3 15 个月，平均病程(6.2 2.8)个月。2 组患者的一般资料经比较，差异无统计学意义(P 0.05)，具有可比性。本研究通过石家庄市中医院伦理委员会批准(伦理审批号:2019012)。1.2诊断标准参照 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南9:1)可触及单或双侧甲状腺 1 个或以上结节;2)颈部超声证实患者存在甲状腺结节，其主要表现:纯囊性结节或由多个小囊泡占据 50%以上的结节体积、呈海绵状改变的结节;3)结节无压痛、红肿、热痛;4)血清 TSH 水平 4.20 mIU/L;5)癌胚抗原、降钙素、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)正常;6)甲状腺抗体 3 项:促甲状腺激素受体抗体(Thyroid Stimulating Hormone eceptor Antibody，TAB)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin Antibody，TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid PeroxidaseAntibody，TPO-Ab)阴性。中医辨证标准:甲状腺结节辨证参照 中医内科学 和中药新药临床研究指导原则 中良性甲状腺结节(气滞血瘀型)的主要症状:颈前有肿块或结节，按之较硬，经久未消。次症:精神抑郁，烦躁易怒，善太息，胸闷或兼胸胁部刺痛，纳差，舌质紫暗和(或)有瘀点，舌下络脉色紫暗，苔白厚腻，脉弦涩或沉涩。1.3纳入标准1)符合上述良性甲状腺结节的诊断标准和气滞血瘀型的中医辨证标准;2)年龄为围绝经期的女性患者(45 岁以上，从开始至停经后 12个月内);3)自愿参加并签署知情同意书的患者。405WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4表 12 组患者临床总有效率比较 例(%)组别治愈显效有效无效总有效对照组(n=90)21(23.33)30(33.33)34(37.78)5(5.56)85(94.44)观察组(n=90)11(12.22)25(27.78)38(42.22)16(17.78)74(82.22)*注:与对照组比较，*P 0.051.4排除标准1)颈部彩超、影像学、理化指标、细胞学等检查显示有结节有癌变可能者;2)甲功 5项异常者(除 TSH);3)合并有重要脏器及血液、内分泌系统等严重功能障碍者或恶性肿瘤者;4)对所使用药物过敏者;5)不能保证按时随访及配合用药者。1.5脱落与剔除标准1)治疗途中失访或退出;2)出现严重的不良反应;3)实验资料不完整，影响实验结果判断。1.6治疗方法对照组给予左甲状腺素钠片(Mer-ck KGaA，德国，批号:H20140052)温水口服，50 g/次，1 次/d;观察组在对照组的基础上给予红花逍遥片口服，1.17 g/次，3 次/d，2 组均以 1 个月为 1 个疗程，共治疗 2 个疗程。1.7观察指标1.7.1临床总有效率比较治疗前后 2 组患者的临床疗效。1.7.2颈部彩超下结节大小采用颈部彩超测定患者治疗前后甲状腺结节大小。1.7.3中医证候积分甲状腺触诊大小、抑郁情绪、胸闷或兼胸胁部刺痛、纳差、舌、脉共 6 项积分，各项积分按轻、中、重分别赋值 0、3、5 分，总分为0 30，分值越低症状越轻。1.7.4实验室检查分别于治疗前后使用电化学发光免疫分析法检测患者甲功水平:TSH、游离三碘甲腺原氨酸(Free 3，5，3，Triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(Free Thyroxine，FT4);采取双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定患者治疗前后胰岛素样生长因子 1(Insulin-like Growth Factor 1，IGF-1)、转化生长因子-(Transforming Growth Factor-，TGF-)、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF)水平。收集所有患者治疗前后的静脉血 5 mL，并采用酶联免疫吸附试验检测试剂盒，检测其血清白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平。1.7.5不良反应记录治疗前后所有患者的肝肾功、血尿粪常规和出现的不良反应情况。1.8疗效判定标准治愈:患者症状及体征消失或基本消失，彩超下甲状腺结节消失或直径缩小80%。显效:患者症状及体征显著改善，彩超下结节直径缩小 60%79%。有效:患者的症状及体征略有改善，彩超下结节直径缩小 40%59%。无效:患者症状及体征无显著改善甚或加重，彩超下结节直径缩小39%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。1.9统计学方法采用 SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。计量资料用均数 标准差(?x s)表示，计量资料若服从正态分布，则采用 t 检验分析组间差异，为非正态分布时，采用 Kruskal-Wallis 检验分析组间差异。计数资料以百分率表示，采用 2检验。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.12 组患者临床总有效率比较观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 1。2.22 组患者中医证候积分比较2 组患者治疗前后的中医证候总积分较前均明显降低，差异有统计学意义(P 0.05);相较于对照组，观察组的中医证候积分降低更为明显，差异有统计学意义(P 0.01)。见表 2。表 22 组患者中医证候积分比较(?x s，分)组别中医证候总积分对照组(n=90)治疗前25.33 3.54治疗后19.38 0.30*观察组(n=90)治疗前25.40 3.60治疗后12.32 1.02注:与本组治疗前比较，*P 0.05;与对照组治疗后比较，P 0.052.32 组患者甲状腺结节大小及甲功变化比较与治疗前，对照组的甲状腺结节最大直径无明显变化，差异无统计学意义(P 0.05);与治疗后的对照组，观察组的甲状腺结节最大直径明显减小，差异有统计学意义(P 0.05);与治疗前比较，2 组患者的 TSH 均有下降，其中观察组下降幅度更大，差异有统计学意义(P 0.05);治疗后，2 组患者 FT3和 FT4水平显著升高(P 0.05);与对照组比较，观察组治疗后的 FT4水平差异有统计学意义(P 505世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期0.05)。见表 3。2.42 组患者治疗前后血清 IGF-1、TGF-、VEGF及 IL-1、IL-6 水平比较相较治疗前，对照组的IGF-1、VEGF、IL-1 水平无明显变化，差异均无统计学意义(均 P 0.05)，对照组与观察组的 TGF-、IL-6、IL-1 较治疗前明显升高，差异有统计学意义(均 P 0.05);观察组的 IGF-1、VEGF 较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P 0.05)。相较于对照组，观察组治疗后的 IGF-1、TGF-、VEGF 及 IL-1、IL-6 水平差异均有统计学意义(均 P 0.05)。见表 4。2.5安全性评价治疗前后所有患者的肝肾功及血、尿、便常规均正常。2 组患者均未出现不良反应。3讨论据现代流行病学调查报告，甲状腺结节的发病与性别、年龄、遗传、碘摄入量以及辐射密切相关，其中性别和年龄的因素占比较大10，因此，绝经期妇女是甲状腺结节发病的高危人群。但其发病机制仍在研究中，主要包括反馈调节异常、高 TSH 水平和激素调节紊乱等，均可导致甲状腺细胞的生长、分化，刺激甲状腺细胞增殖，进而形成结节11。中医认为，甲状腺结节的病因多与情志、饮食、水土等因素有关。目前认为，甲状腺结节以肝气郁滞是该病形成的病理基础，痰、瘀是主要病理因素12-13，针对其病机，治疗上也常以疏肝理气、活血化瘀、化痰散结为法14-16。本研究给予红花逍遥片联合左甲状腺素钠片治疗气滞血瘀型良性甲状腺结节患者，取得较好治疗效果。红花逍遥片是由经典名方逍遥散组成，除此之外，还加入了红花和皂角刺两味药，加强了原方的活血化瘀效能，相较于原方，更加符合围绝经期甲状腺结节患者的临床特点。其中的主方逍遥散具有疏肝健脾、活血调经的作用，通过药理学机制研究发现，逍遥散可通过干预雌激素、磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B、促分裂原活化的蛋白激酶等多种信号通路和靶点的共作用机制，治疗诸如激素紊乱、更年期综合征、月经不调等多种妇科疾病17。而且逍遥散还可明显改善围绝经期妇女的情绪障碍，动物实验也得出同样结论，通过焦虑抑郁的小鼠模型发现，逍遥散可通过调控星形胶质细胞抑制剂 TGF-1和碱性成纤维细胞生长因子而发挥治疗抑郁症的作用18-19。而 TGF-1可调节机体免疫功能，在炎症反应、免疫反应和组织损伤中发挥着重要作用，还可与 IGF-1、VEGF 共同参与甲状腺细胞增殖和凋亡20。本研究结果证明，红花逍遥片可明显改善上述指标水平，改善程度明显优于单纯左甲状腺素钠片组，提示红花逍遥片调控甲状腺结节形成的相关指标疗效较好。研究证明，IL-6 和 IL-1 可通过多途径调控甲状腺细胞的凋亡，二者之间存在着相互作用，共同调控细胞的生理活性，甲状腺结节患者的 IL-6 水平中处于较低水平，且对 IL-1 反应存在钝性，致使甲状腺细胞的凋亡减少，从而诱导结节的产生21-22。本研究结果显示红花逍遥片可明显提高患者的 IL-1 和IL-6 水平，通过诱导甲状腺细胞的凋亡，从而达到治疗效果。表 32 组患者甲状腺结节大小及甲功变化比较(?x s，分)组别甲状腺结节最大直径(mm)TSH(mIU/L)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)对照组(n=90)治疗前11.15 5.0214.48 0.443.55 1.1112.31 3.04治疗后10.52 4.363.39 0.52*3.90 1.07*15.25 1.14*观察组(n=90)治疗前11.32 5.2814.45 0.383.52 1.0812.28 3.15治疗后8.85 4.663.20 0.483.89 1.10*17.65 2.02注:与本组治疗前比较，*P 0.05;与对照组治疗后比较，P 0.05表 42 组患者治疗前后血清 IGF-1、TGF-、VEGF 及 IL-1、IL-6 水平比较(?x s)组别IGF-1(ng/mL)TGF-(pg/mL)VEGF(pg/mL)IL-1(ng/mL)IL-6(ng/mL)对照组(n=90)治疗前40.15 8.60203.05 21.8945.63 15.050.31 0.683.05 0.52治疗后38.14 4.54220.50 23.44*42.36 9.330.32 3.013.34 0.47*观察组(n=90)治疗前40.20 7.98205.96 22.7145.60 15.100.32 0.723.17 0.53治疗后36.60 3.19254.87 25.3338.44 8.090.51 0.303.55 0.22注:与本组治疗前比较，*P 0.05;与对照组治疗后比较，P 0.05605WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4综上所述，相较于单独用药，联合红花逍遥片可明显提高良性甲状腺结节伴高 TSH 患者的临床总有效率，明显缓解临床症状，安全可靠，值得应用。本研究的不足之处在于，未进行长期随访，对于复发率未展开深入研究。而且尚未对患者进行不同左甲状腺素钠的剂量进行对比研究，后期可开展多中心、大样本的临床试验研究，将红花逍遥片联合不同剂量左甲状腺素钠片进行比较，并进行长期随访，以观察 TSH 抑制疗法联合红花逍遥片治疗的最佳剂量范围，以求将 TSH 抑制疗法的不良反应降到最低。利益冲突声明:无。参考文献 1干露，张超学，邓大同，等 合肥地区 58094 例体检者甲状腺结节流行病学及患病特征分析J 中华医学超声杂志(连续型电子期刊)，2020，17(2):164-168 2ENEHAN AG，TYSON M，EGGE M，et al Body-mass index andincidence of cancer:a systematic review and meta-analysis of 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