盐酸决奈达隆片中文新版说明书.doc

Multaq(决奈达隆，dronedarone)片使用说明书12版
同意日期：美国FDA，7月1日
欧盟EMEA 12月16日；
企业：Sanofi-aventis
1.适应证：决奈达隆是抗心律失常药品，适适用于阵发性或连续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者，减低住院风险，近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者(即年纪>70、高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径≥50 mm或左心室射血分数[LVEF]<40%)，窦性心律或心律可复律患者。
2剂量和使用方法：天天2次，早和晚餐各1片400mg。
3禁忌证：
1.心衰类别IV或最近失代偿症状性心衰；
2.II-或III-度房室(AV)阻断或病态窦房结综合征(除使用功效性心脏起搏器)；
3.心动过缓<50 bpm；
4.同时用强CYP3A抑制剂；
5. 同时用延长QT间隔及可诱发尖端扭转型室性心动过速(Torsade de Pointes)药品和草药；
6. QTc Bazett间隔( )≥500 ms；
7. 严重肝损伤；
8.妊娠；
9. 哺乳母亲。
6不良反应
在说明书中任何处描述担忧下列安全性：
1)新心衰或心衰恶化[见警告和注意事项(5.1)]
2)钾消耗利尿药低钾血症和低镁血症[见警告和注意事项(5.2)]
3)QT延长[见警告和注意事项(5.3)]
在AF或AFL患者天天2次400mg决奈达隆安全性评价是基于5项抚慰剂对照研究，ATHENA，EURIDIS，ADONIS，ERATO和DAFNE。这些研究中，总共6285例患者被随机化和诊疗，3282例患者用MULTAQ 400mg天天2次，和2875例用抚慰剂。跨研究平均暴露为12个月。ATHENA最长随访为30个月。
在临床试验中，因为不良反应过早停药，决奈达隆-诊疗患者发生11.8%和抚慰剂-诊疗组7.7%。用MULTAQ诊疗停药最常见原因是胃肠道疾患(3.2 %相比抚慰剂组)和QT延长(1.5%相比抚慰剂组0.5%)。
在5项研究用MULTAQ天天2次400 mg观察到最频不良反应为腹泻、恶心、腹痛、呕吐和虚弱。
表1显示在AF或AFL患者用决奈达隆天天2次400 mg比用抚慰剂更常见不良反应，按系统器官类别和频度下降次序列出。表2列举不良试验室和ECG效应。

用MULTAQ诊疗患者还曾报道发生率低于1%光敏反应和味觉异常。用MULTAQ天天2次400 mg报道下列试验数据/ECG参数。

人口统计因子比如性别或年纪对诊疗出现不良事件评定未提醒任何特殊子组不良事件过多。
12临床药理学
12.1作用机制
决奈达隆作用机制未知。决奈达隆有抗心律失常性质属于全部四种Vaughan-Williams类别，但这些活动各自对临床效应贡献不知道。
12.2药效学
电生理效应
决奈达隆表现出全部四种Vaughn-Williams抗心律失常类别性质，尽管不清楚其中那个对决奈达隆产生临床效应关键。健康受试者反复口服剂量达1600mg天天次或800mg天天2次共14天和1600mg天天2次共10天后研究决奈达隆对12-导联ECG参数(心率，PR，和QTc)影响。决奈达隆400mg天天2次组，对心率无显著影响；在800mg天天2次注意到中度心率降低效应(约4bpm)。对PR间隔有明确剂量-依靠效应，400mg天天2次增加+5ms和1600mg天天2次增至+50ms。对QTc-间隔有中度剂量相关效应，400mg天天2次延长+10ms而1600mg天天2次达+25ms。
DAFNE研究
DAFNE是在复发性AF患者中一项剂量-反应研究，比较评价决奈达隆和抚慰剂维持窦性心律效应。在本研究中决奈达隆剂量为400，600和800mg天天2次。这个小研究中超出400mg剂量效应不是更有效而耐受较差。
12.3药代动力学
决奈达隆被广泛代谢和有低全身生物利用度；进餐其生物利用度增加。消除半衰期是13-19小时。
吸收
因为体循环前首过代谢，无食物时决奈达隆绝对生物利用度是低，约4%。当决奈达隆和高脂肪餐给药增加至约15%。在食物条件下口服后3至6小时内达成血浆决奈达隆和关键循环活性代谢物(N-debutyl代谢物)峰浓度。天天2次反复给400 mg，在诊疗4至8天内达成稳态和决奈达隆平均积蓄比范围从2.6至4.5。关键N-debutyl代谢物稳态Cmax和暴露和母体化合物相同。决奈达隆及其N-debutyl代谢物药代动力学均中度偏离剂量正百分比：剂量增加2-倍造成约2.5-至3.0倍增加Cmax和AUC。
分布
决奈达隆及其N-debutyl代谢物体外血浆蛋白结合是>98 %和不饱和。两种化合物关键和白蛋白结合。静脉给药后稳态时分布容积约为1400 L。
代谢
决奈达隆被广泛代谢，关键被CYP 3A。初始通路包含N-debutylation形成形成活性N-debutyl代谢物，氧化脱氨作用形成无活性丙酸代谢物，和直接氧化作用。多种代谢物进行深入代谢产生超出30种未判定代谢物。N-debutyl 谢物表现出药效学活性不过强度为决奈达隆1/10至1/3。
排泄/消除
用口服决奈达隆质量平衡研究中(14C-标识)约6%标识剂量在尿中被排泄，关键为代谢物(尿中无未改变化合物排泄)，而84%在粪中排泄，关键为代谢物。决奈达隆及其N-debutyl活性代谢物最少占血浆中由此产生放射性小于15%。
静脉给药后决奈达隆血浆清除率范围从130至150L/h。决奈达隆消除半衰期范围从13至19小时。
特殊人群
性别
在女性中决奈达隆暴露平均比男性较高30%。
种族
未正式评价药代动力学种族相关差异。然而，基于一项交叉研究比较，单剂量给药后(400 mg)，亚裔男性(日本人) 比高加索男性有约2-倍较高暴露。未评定在其它种族中决奈达隆药代动力学。
老年人
决奈达隆临床研究中，受试者总数73%是65岁和以上而且34%是75岁和以上。患者年纪65岁和以上，决奈达隆暴露是比小于65岁患者较高23%[见在特殊人群中使用(8.5)]。
肝损伤
在中度肝损伤受试者相对于正常肝功效受试者平均决奈达隆暴露增加1.3-倍，而N-debutyl代谢物平均暴露 减低约50%。有中度肝损伤受试者中药代动力学数据显著地愈加变异。
还未评定严重肝损伤对决奈达隆药代动力学影响[见禁忌证(4)]。
肾损伤
和决奈达隆低肾排泄一致，有轻或中度肾损伤受试者和正常肾功效受试者比较，未观察到药代动力学差异[见在特殊人群中使用(8.6)]。有轻度至严重肾损伤患者和正常肾功效患者比较未观察到药代动力学差异。
14 临床研究
14.1 ATHENA研究
ATHENA是一项多中心，多国，双盲，和随机化抚慰剂-对照研究 of 决奈达隆在4628例有AF/AFL最近史在窦性心律或将被转换为窦性心律患者。研究目标是确定是否决奈达隆能延缓任何原因死亡或住院对心血管原因.
起初患者是70岁，或<70岁最少有1种风险因子(包含高血压、糖尿病、既往脑血管意外、左心房直径50mm或LVEF<0.40)。纳入标准是以后变成患者是75岁，或70岁有最少1种风险因子。既往6个月内患者必需同时有AF/AFL和窦性心律统计。在随机化时患者可能曾有AF/AFL或窦性心律，但患者不是窦性心律期望被或电学上或在抗凝后化学上转化为正常窦性心律。
受试者被随机化和诊疗长达30个月(随访中位：22个月)而且给天天2次MULTAQ 400 mg (2301例患者)或抚慰剂(2327例患者),除了常规诊疗对心血管病包含β-阻滞剂(71%), ACE抑制剂或血管担心素II受体阻滞剂(ARBs)(69%),地高辛(14%),钙拮抗剂(14%),她汀类药品(39%),口服抗凝药(60%),阿司匹林(44%),其它慢性抗血小板诊疗(6%)和利尿药(54%)。
研究关键终点是对心血管原因或任何原因死亡至首次住院时间、至任何原因死亡时间、对心血管原因至首次住院时间、和至心血管死亡时间和还探讨了至全部死亡原因时间。
患者年纪范围从23至97岁；42%为75岁或以上。47%患者是女性和大多数是高加索人(89%)。纳入患者中约71%无心衰史。中位射血分数为60%。29%患者有心衰，大多数NYHA类别II(17%)。大多数有高血压(86%)和结构性心脏病(60%)。
表3中显示结果。当和抚慰剂比较时MULTAQ减低心血管住院或任何原因死亡组合终点24.2%。这个差异是完全归因于其对心血管住院效应，关键是和AF相关住院。

表3中显示其它终点，任何原因死亡和对心血管原因首次住院。次要终点计数某种特殊类型全部首次事件， 它们是或不是在某种不一样类型事件前。

在图1中显示至首次事件时间Kaplan-Meier累计发生率曲线。早期事件曲线分开和在随访30个月期间继续分离。

图2：根据被选择基线特征：首次心血管住院或任何原因死亡相对风险(MULTAQ相比抚慰剂)估算值和95%可信区间.

14.2 EURIDIS和ADONIS研究
在EURIDIS和ADONIS研究中，总共1237例窦性心律有既往AF或AFL发作患者在门诊情况下被随机化和用或MULTAQ 400 mg天天2次(n=828)或抚慰剂(n=409)在常规诊疗顶部诊疗(包含口服抗凝剂、β-阻滞剂、ACE抑制剂或ARBs、慢性抗血小板药、利尿药、她汀类、地高辛、和钙通道阻滞剂)。患者最少有有1个ECG-统计AF/AFL发作纳入研究前3个月期间不过在窦性心律最少1个小时。患者年纪范围从20至88岁，大多数是高加索人(97%)，男性(70%)患者。最常见同时患倍为高血压(56.8%)和结构性心脏病(41.5%)，包含冠状动脉疾病(21.8%)。患者随访共12个月。从EURIDIS和ADONIS合并资料和在部分试验中，决奈达隆延缓至AF/AFL首次复发时间(关键终点)，在12个月研究期间减低首次AF/AFL复发时间约25%，在12个月时绝对复发率差异约11%。
14.3 ANDROMEDA研究(在有严重心衰患者中增加死亡率)
最近住院有症状性心衰和严重左心室收缩功效不全(室壁运动指数1.2)患者被随机化至或天天2次MULTAQ 400 mg或匹配抚慰剂，用一个对心衰全部致死亡或住院关键组合终点。在纳入627/1000例计划患者后(决奈达隆和抚慰剂组中分别为310例和317例)，和随访中位时间63天，因为决奈达隆组过量死亡率试验被终止。决奈达隆组25例患者 (8.1%)相比抚慰剂组12例患者(3.8%)死亡，危害比2.13；95% CI：1.07至4.25；p=0.027。死亡关键原因是心衰变坏。决奈达隆组中还有对心血管原因过多住院(71例相比抚慰剂51例)[见黑框警告和禁忌证(4)]。
ANDROMEDA和ATHENA研究中纳入人群显著不一样。ANDROMEDA纳入患者有相对严重心衰和曾住院，或为心衰症状变坏，令人注目标气短去心衰专科诊所。注意这些在纳入时可能以被诊所改善而她们病史特点是失代偿。纳入ANDROMEDA患者关键是NYHA类别II(40%)和类别III(57%)，和只有38%有AF/AFL史 (在随机化时25%有AF)。相反，在ATHENA研究，71%患者没有心衰，25%是NYHA类别I或II，和只有4%是类别III。全部患者有AF/AFL史。.