多项生物学标志物联合检测对...并急性肾损伤早期的诊断价值_杨云飞.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）cancer J.J BUON，2020，25（1）：227-239.15SHEN WJ，CUI MM，WANG X，et al.Reduced mean platelet volume is associated with poor prognosis in esophageal cancerJ.Cancer Biomark，2018，22（3）：559-56316QIAN WH，GE XX，WU J，et al.Prognostic evaluation of resectable colorectal cancer using platelet-associated indicators J.Oncol Lett，2019，18（1）：571-580.17ZHANG YI，LIU N，LIU CX，et al.High fibrinogen and platelets correlate with poor survival in gastric cancer patients J.Ann Clin Lab Sci，2020，50（4）：457-462.18ZHANG F，WANG Y，SUN P，et al.Fibrinogen promotes malignant biological tumor behavior involving epithelialmesenchymal transition via the p-AKT/p-mTOR pathway in esophageal squamous cell carcinomaJ.J Cancer Res Clin Oncol，2017，143（12）：2413-2424.19FALANGA A，MARCHETTI M.Hemostatic biomarkers in cancer progression J.Thromb Res，2018，164 Suppl 1：S54-S61.20TAS F，KILIC L，SERILMEZ M，et al.Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung 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分别为（0.450.08）、（0.680.17）、（0.890.27）、（1.130.32）（g/L）2均高于非AKI组（0.430.07）、（0.500.14）、（0.540.18）、（0.750.21）（g/L）2（P0.05）；logistic回归方程调整年龄、高血压、APACHE评分、血乳酸、肌酐、降钙素原、谷丙转氨酶、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压等其他混杂因素后，结果显示，ICU4 h、12 h、24 h尿TIMP-2 IGFBP-7 均为重症病人AKI发生独立危险因素（P0.05）；绘制不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7 对重症病人AKI诊断价值的ROC曲线，结果显示ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 对重症病人AKI诊断价值的曲线下面积（AUC）分别为0.778、0.830、0.875；Cox单因素、多因素分析均显示ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 与重症病人预后不良有关（P0.05）。结论 老年重症病人入住ICU后4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 水平对AKI具有早期评估价值，可作为AKI早期预警、诊断指标，值得临床推广与应用。关键词：危重病；急性肾损伤；金属蛋白酶阻滞抑制剂-2；胰岛素样生长因子结合蛋白-7；重症监护病房Value of combined detection of multiple biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury in elderly critically ill patientsYANG Yunfei,WANG Aitian,ZHAO Hualing,FU Shanshan,ZHANG Jianjun,LIANG Jingtao,LI XiaolanAuthor Affiliation:Department of Intensive Care Medicine,Kailuan General Hospital,Tangshan,Hebei 063000,ChinaAbstract：Objective To explore the value of combined detection of multiple biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury(AKI)in elderly critically ill patients.Methods One hundred and fifty elderly critically ill patients admitted to Kailuan General 临床医学1408安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）Hospital from May 2020 to June 2021 were selected as the research subjects.According to the occurrence of AKI,they were divided into AKI group(n=56)and non-AKI group(n=94).The clinical data and immediately after admission to ICU,4 h,12 h,24 h urine metalloproteinase blocker-2(TIMP-2)insulin-like growth factor binding protein-7(IGFBP7)value of the two groups were compared.The relationship between TIMP-2IGFBP-7 value at different time points and AKI and poor prognosis in severe patients was analyzed,receiver operating characteristic(ROC)curve was drawn,and the diagnostic value of different time points TIMP-2IGFBP-7 in severe patients with AKI was evaluated.Results The differences in age,hypertension,APACHE score,blood lactic acid,creatinine,procalcitonin,alanine aminotransferase,arterial partial pressure of oxygen,arterial partial pressure of carbon dioxide between the AKI group and the non-AKI group were statistically significant(P0.05).The urine TIMP-2IGFBP-7 values at 4 h,12 h,24 h in ICU of AKI group were(0.450.08)(g/L)2,(0.680.17)(g/L)2,(0.890.27)(g/L)2,and(1.130.32)(g/L)2,respectively,which were higher than those of the non AKI group(0.430.07)(g/L)2,(0.500.14)(g/L)2,(0.540.18)(g/L)2,and(0.750.21)(g/L)2(P0.05).Logistic regression equation showed that after adjusting other confounding factors such as age,hypertension,APACHE score,blood lactate,creatinine,procalcitonin,alanine transaminase,arterial oxygen partial pressure and arterial blood carbon dioxide partial pressure,the urine TIMP-2IGFBP-7 value at 4 h,12 h,24 h in ICU were independent risk factors for AKI in critically ill patients(P0.05);ROC curves of the diagnostic value of urine TIMP-2IGFBP-7 value at different time points for AKI in critically ill patients were drawn.The results showed that the area under the curve(AUC)of urine TIMP-2IGFBP-7 values at 4 h,12 h,24 h in ICU for AKI diagnostic value in critically ill patients were 0.778,0.830,and 0.875,respectively.Cox univariate and multivariate analysis showed that urine TIMP-2IGFBP-7 value at 4 h,12 h and 24 h in ICU was related to poor prognosis of severe patients(P48 h；（3）年龄60 岁；（4）病历资料详细完整；排除标准：（1）入住 ICU 前已确诊 AKI者；（2）合并急慢性肾脏疾病史；（3）血液透析史者；（4）入住 ICU 48 h内病死者；（5）少尿或无尿者；（6）病历资料不全者。1.2方法受检者于入住ICU即刻、4 h、12 h、24 h收集尿液10 mL，室温下静置30 min，4 000 r/min离心处理10 min，分离上层清液，贮存于80 环境下待检；美国Astute公司提供仪器及试剂盒以酶联免疫吸附法测定尿TIMP-2、IGFBP-7，乘积标化后由机器直接报告测得 TIMP-2 IGFBP-7 数值，单位为（g/L）2，操作严格遵循试剂盒说明书进行。1.3预后判定住院14 d内，死亡或转为慢性肾衰竭病人判断为预后不良；非死亡或非慢性肾衰竭病人判断为预后良好。1.4统计学方法采用统计学软件SPSS 21.0处理数据，计量资料采取 Bartlett 方差齐性检验与夏皮罗-威尔克正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以x s描述，组间比较采用独立样本t检验，不同时间点计量资料比较采取重复测量方差分析；计数资料用例（%）表示、2检验；采用logistic多 因 素 回 归 模 型 分 析 不 同 时 间 点TIMP-2IGFBP-7 与老年重症病人AKI关系；Cox风险回归分析不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7 与重症病人预后不良的关系；绘制受试者操作特征（receiver operating characteristiccurve，ROC）曲线得到曲线下面1409安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）积（areas under the curve，AUC），检验不同时间点TIMP-2 IGFBP-7 对老年重症病人 AKI 的诊断价值；P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床资料比较AKI 组年龄、高血压、APACHE评分、血乳酸、肌酐、降钙素原、谷丙转氨酶、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压与非AKI组比较，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。2.2两组不同时间点TIMP-2IGFBP-7比较AKI组ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 均高于非AKI组，差异有统计学意义（P0.05），两组尿 TIMP-2 IGFBP-7 组间、不同时间点及组间不同时间点交互作用相比，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。2.3不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7 与老年重症病人AKI关系的logistic回归分析以老年重症病人AKI作为因变量（非AKI=0，AKI=1），表1，表2中差异有统计学意义的因素作为自变量，构建logistic回归方程，结果显示，调整年龄、高血压、APACHE评分、血乳酸、肌酐、降钙素原、谷丙转氨酶、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压等其他混杂因素后，ICU4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 均为老年重 症 病 人 AKI 发 生 独 立 危 险 因 素（P0.05）。见表3。2.4不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7 对老年重症病人 AKI的诊断价值以老年重症病人 AKI为阳性样本，非 AKI 为阴性样本，绘制不同时间点TIMP-2 IGFBP-7 对老年重症病人 AKI 诊断价值的 ROC 曲线，结果显示 ICU 4 h、12 h、24 h 尿TIMP-2 IGFBP-7 对老年重症病人 AKI 诊断价值的AUC分别为0.78、0.83、0.88，见表4。2.5 不 同 预 后 病 人 不 同 时 间 点TIMP-2IGFBP-7 水平预后不良病人ICU 4、12、24 h尿TIMP-2 IGFBP-7 均高于预后良好病人，差异有统计学意义（P0.05），不同预后病人尿 TIMP-2 IGFBP-7 组间、不同时间点及组间 不同时间点交互作用相比，差异有统计学意义（P70岁身体质量指数/例（%）24 kg/m2 24 kg/m2高血压/例（%）有 无糖尿病/例（%）有 无APACHE评分/（分，x s）血乳酸/（mmol/L，x s）肌酐/（mol/L，x s）降钙素原/（g/L，x s）谷丙转氨酶/（U/L，x s）动脉血氧分压/（mmHg，x s）动脉血二氧化碳分压/（mmHg，x s）AKI组（n=56）36（64.29）20（35.71）19（33.93）37（66.07）30（53.57）26（46.43）40（71.43）16（28.57）10（17.86）46（82.14）119.0525.242.840.7298.4925.832.050.59255.0662.3769.528.2457.528.25非AKI组（n=94）56（59.57）38（40.43）50（53.19）44（46.83）46（48.94）48（51.06）45（47.87）49（52.13）12（12.77）82（87.23）92.7423.071.920.5475.5620.411.510.45204.1945.8278.2410.2151.066.342（t）值0.335.240.307.930.73（6.52）（8.89）（5.21）（6.32）（5.73）（5.42）（5.38）P值0.5670.0220.5830.0050.3940.0010.0010.0010.0010.0010.0010.001注：APACHE为急性生理学与慢性健康状况评分。表2老年重症病人150例不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7比较/（g/L）2，x s组别AKI组 ICU即刻 ICU 4 h ICU 12 h ICU 24 h非AKI组 ICU即刻 ICU 4 h ICU 12 h ICU 24 h整体分析（HF系数）组间F，P值时间F，P值交互F，P值例数5694TIMP-2 IGFBP-70.450.080.680.170.890.271.130.320.430.070.500.140.540.180.750.210.8278.12，0.0015.01，0.0376.97，0.016注：AKI为急性肾损伤，ICU为重症监护室。表3老年重症病人150例不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7与重症病人AKI关系的logistic回归分析时间点ICU 4 hICU 12 hICU 24 h值2.282.542.82SE值0.440.420.41Wald 2值27.5536.7746.30OR值9.8112.6916.7395%CI（7.81，12.31）（10.26，15.69）（14.11，19.83）P值0.0010.0010.001注：TIMP-2为金属蛋白酶阻滞抑制剂-2，IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7，ICU为重症监护室。1410安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）丙转氨酶、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压等其他因素后，Cox单因素、多因素分析均显示ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 与重症病人预后不良有关（P0.05）。见表6。3讨论随着社会经济的飞速发展，老龄化已成为我国公共卫生领域重要问题。据报道，2050年，全球60岁以上人口比例将由 2013 年的 12%预计增加值21%8-9。老年群体通常合并糖尿病、高血压等慢性疾病，极易并发AKI，尤其是ICU重症病人10-11。本研究中选取了150例ICU入住的老年重症病人，其中 56 例发生 AKI，发生率为 37.33%（56/150），与以往研究12基本一致。相关文献支持，罹患AKI的重症病人可明显增加病人相关病死率，给社会家庭带来沉重负担13-14。因此，早期及时预测老年重症病人AKI尤为关键。TIMP-2、IGFBP-7均为细胞周期阻滞因子，在肾小管上皮细胞因炎症损伤或缺血早期，二者参与肾小管上皮细胞细胞周期G1期的阻滞，以抑制带有受损DNA的细胞分裂，直至受损DNA修复完成15-16，故TIMP-2、IGFBP-7参与了AKI早期病理变化，有作为AKI早期诊断标志物的可能性。相关研究指出，TIMP-2对耦合11整联蛋白对Shp-1介导的细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1具有诱导作用，可促使其合成增加，使得细胞周期停滞在G1期17，推测这可能是为了避免有丝分裂节约能量，而保存能量正是肾小管上皮细胞受损后适应性反应。另有研究证实，TIMP-2参与炎症、小管再生、细胞凋亡或衰老及细胞周期停滞等过程，而上述生物过程与AKI发生关系密切18。肾小管上皮细胞受损时，细胞周期停滞最早出现，故损伤早期受损肾小管上皮细胞分泌TIMP-2，而大分子蛋白无法被肾小管重吸收，因此可预测AKI发生19。IGFBP-7与TIMP-2作用机制类似，同样可诱导细胞周期停滞于G1期，也用于AKI早期预测。2013年，国外学者最先报道了TIMP-2 IGFBP-7 可在 12 h内预测 AKI 23级的发生，且优于所有目前已知的肾损伤标志物，如白细胞介素-18、肾损伤分子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等，使得AKI诊断时间得到极大程度提前20。随着临床研究的不断深入，TIMP-2 IGFBP-7 可预测心脏手术后AKI发生风险，且其在外科领域的应用获得肯定21，但上述研究病人均来自欧美国家重症医学科，提示其预测效果可能在不同国家、人种及医疗中心间存在差异，故TIMP-2 IGFBP-7 预测效果在其他人群中仍有待确认。本研究尝试将 TIMP-2 IGFBP-7 应用于国内老年重症病人 AKI的预测，AKI组 ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 均高于非AKI组，Logistic 回归分析显示 ICU4 h、12 h、24 h 尿 TIMP-表6老年重症病人预后不良Cox风险回归分析 TIMP-2 IGFBP-7 ICU 4 hICU 12 hICU 24 h正常水平高水平正常水平高水平正常水平高水平单因素分析HR（95%CI）17.87（6.02，10.29）110.78（9.02，12.87）113.35（11.83，15.07）P值0.0010.0010.001多因素分析HR（95%CI）17.07（4.31，7.07）18.56（6.98，8.56）111.03（8.94，11.03）P值0.0010.0010.001注：TIMP-2为金属蛋白酶阻滞抑制剂-2，IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7，ICU为重症监护室。表4老年重症病人150例不同时间点 TIMP-2 IGFBP-7 对重症病人AKI的诊断价值时间点ICU 4 hICU 12 hICU 24 hAUC0.780.830.8895%CI（0.70，0.86）（0.76，0.90）（0.82，0.94）Z值6.819.2612.25截断值/（g/L）20.620.740.92 灵敏度/%58.9387.5080.36特异度/%88.3065.9681.91P值0.0010.0010.001注：TIMP-2为金属蛋白酶阻滞抑制剂-2，IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7，ICU为重症监护室。表5老年重症病人150例不同预后病人不同时间点TIMP-2 IGFBP-7 比较/（g/L）2，x s组别预后不良 ICU 4 h ICU 12 h ICU 24 h预后良好 ICU 4 h ICU 12 h ICU 24 h整体分析（HF系数）组间F，P值时间F，P值交互F，P值例数17133TIMP-2 IGFBP-70.780.180.950.271.370.350.540.160.630.210.830.291.00619.38，0.00116.25，0.00118.14，0.001注：TIMP-2为金属蛋白酶阻滞抑制剂-2，IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7，ICU为重症监护室。1411安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Jul，27（7）2 IGFBP-7 均为重症病人 AKI发生独立危险因素（P0.6，具有一定预测效能，与上述研究结果相符，提示老年重症病人 AKI的早期预警可通过入住 ICU 4h尿 TIMP-2 IGFBP-7 进行，可实施早期原因分析及干预。此外，本研究中AKI组随入住ICU时间延长，尿 TIMP-2 IGFBP-7 继续升高，且诊断 ACU值明显增加，提示AKI诊断成立，临床应及时予以积极有效干预措施，以期改善病人预后。此外，本研究中预后不良病人ICU 4 h、12 h、24 h尿 TIMP-2 IGFBP-7 均高于预后良好病人，且Cox单因素、多因素分析均显示 ICU 4 h、12 h、24 h 尿 TIMP-2 IGFBP-7 与重症病人预后不良有关，提示临床监测老年重症病人入住ICU后 TIMP-2 IGFBP-7，有助于预测预后。但本研究为单中心小样本研究，且未对病人进行长期随访，具有一定局限性，还需临床扩大样本量，延长随访时间，做进一步证实。综上所述，老年重症病人入住ICU后4 h、12 h、24 h 尿 TIMP-2 IGFBP-7 水平对 AKI 具有早期评估价值，可作为AKI早期预警、诊断指标，值得临床推广与应用。参考文献1 谢志勇，陈源汉，李志莲，等.行心脏瓣膜手术的非老年患者术后急性肾损伤的危险因素及其对预后的影响 J.中华心血管病杂志，2019，47（7）：539-543.2 PEERAPORNRATANA S，MANRIQUE-CABALLERO CL，GMEZ H，et al.Acute kidney injury from sepsis：current concepts，epidemiology，pathophysiology，prevention and treatmentJ.Kidney Int，2019，96（5）：1083-1099.3 GUMBERT SD，KORK F，JACKSON ML，et al.Perioperative acute kidney injury J.Anesthesiology，2020，132（1）：180-204.4 柯贵宝，胡小丽，马龙，等.KIM-1和CysC在重症急性胰腺炎合并急性肾损伤中的早期诊断价值 J.安徽医药，2015，19（2）：314-316.5 金魁，付阳阳，徐军，等.细胞周期阻滞标志物在早期急性肾损伤 中 应 用 的 研 究 进 展J.中 国 急 救 医 学，2019，39（2）：184-188.6 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