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45第 21 卷2024 年第 3 期抗 肿 瘤 用 药西黄丸辅助白蛋白结合型紫杉醇联合环磷酰胺化疗对乳腺癌患者免疫功能的影响Effect of Adjuvant Xihuang Pills with Chemotherapy Using Albumin-Bound Paclitaxel and Cyclophosphamide on Immune Function in Patients with Breast Cancer王一帆1，刘晓亚1，孔理祥2，王若楠1，孟超1，卢海3，师丙帅1*基金项目中 国 博 士 后 基 金（2020 M682683）作者简介王一帆，女，住院医师，专业方向：乳腺甲状腺疾病的诊治。E-mail：。通讯作者师丙帅，男，主任医师，专业方向：乳腺甲状腺疾病的诊治。E-mail：。1 河南大学第一附属医院甲乳外科，开封 475001；2 河南大学第一附属医院神经外科，开封 475001；3 韶关市第一人民医院甲乳外科，韶关 512000WANG Yi-fan1,LIU Xiao-ya1,KONG Li-xiang2,WANG Ruo-nan1,MENG Chao1,LU Hai3,SHI Bing-shuai1*1 Department of Thyroid and Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of Henan University,Kaifeng 475001,China;2 Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital of Henan University,Kaifeng 475001,China;3 Department of Thyroid and Breast Surgery,the First Peoples Hospital of Shaoguan,Shaoguan 512000,China摘要目的：观察西黄丸辅助白蛋白结合型紫杉醇联合环磷酰胺（TC）化疗方案对乳腺癌患者术后免疫功能的影响。方法：选取 2021 年 1 月 1 日2023 年5 月 1 日某院甲乳外科收治的 78 例乳腺癌术后行 TC 化疗方案的患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组 39 例。对照组给予 TC化疗方案进行治疗，观察组在对照组治疗基础上加用西黄丸。治疗 2 个周期后，比较两组患者免疫指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤（NK）细胞水平变化。结果：治疗后，观察组 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平均高于对照组（P0.05），CD8+水平低于对照组（P0.05）。结论：西黄丸辅助 TC 化疗可通过调节 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平，改善行 TC 化疗的乳腺癌患者术后免疫功能，建议临床推广。关键词西黄丸；TC 化疗；乳腺癌；免疫功能；恶性肿瘤中图分类号 R737.9 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）03-045-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.03.008Abstract Objective:To observe the effect of adjuvant Xihuang pills with albumin-bound paclitaxel and cyclophosphamide(TC)chemotherapy on postoperative immune function in patients with breast cancer.Methods:A total of 78 patients with breast cancer who received TC chemotherapy after breast cancer surgery in the Department of Thyroid and Breast Surgery in a certain hospital from 1 January 2021 to 1 May 2023 were divided into the control group and observation group by random number table method,with 39 patients in each group.The control group was treated with TC chemotherapy,and the observation group was treated with Xihuang pills in addition to the treatment given in the control group.After 2 cycles of treatment,the changes in the immune markers CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+,natural killer(NK)cells were compared between the two groups.Results:After treatment,the levels of CD3+,CD4+,CD4+/CD8+and NK cells in the observation group were higher than those in the control group(P0.05),while the level of CD8+in the observation group was lower than that in the control group(P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号 2020-03-017），患者均知情并签署知情同意书。纳入标准：乳腺癌术后需行化疗者。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020 版）9，符合 TC 化疗方案者。依从性良好，可配合治疗者。排除标准：术前已行新辅助治疗者。存在免疫系统疾病者。严重肝肾功能不全者。存在用药禁忌症者。1.2 治疗方法患者于乳腺癌术后 12 周在该院进行首次化疗，化疗前接受血常规、淋巴细胞免疫分析等检验/检查，21 天为 1 个化疗周期。两组患者均于每周期化疗结束后第 3 天复检血常规等。治疗 2 个周期后观察并比较两组患者治疗前后免疫指标水平变化。对照组给予 TC 化疗方案：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20193309，规格 100mg260mg/m2，每 100mg溶于 20ml 氯化钠注射液（河南科伦药业有限公司，国药准字 H20023817，规格 100ml0.9g）中，静脉滴注 30min 以上，d1；注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，国药准字 HJ20160467，规格0.2g）600mg/m2，溶于 100ml 氯化钠注射液中，静脉滴注 30min 以上，d1。观 察 组 在 对 照 组 治 疗 基 础 上 加 用 西 黄 丸（山西振东安欣生物制药有限公司，国药准字 Z14020894，规格每 20 丸重 1g）3g/次，bid，口服给药。每次入院化疗前 1 天开始服用，连续服用7 天。1.3 观察指标治 疗 前 后，比 较 两 组 患 者 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及 自 然 杀 伤（natural killer，NK）细胞水平的变化。患者于上午空腹取肘正中静脉血约 10ml 进行淋巴细胞免疫分析。具体分析方法：按照 CD3/CD4/CD8/CD16+CD56 检测试剂盒安捷伦科技（中国）有限公司说明书操作，向全血中加入相关检测试剂，试剂中的荧光标记抗体可特异性与白细胞表面抗原结合，在 NovoCyte D2040R 流式细胞仪 安捷伦科技（中国）有限公司中，血液细胞在鞘液的包围和约束下形成单细胞悬液，由流动室喷嘴高速喷出，受激发光照射产生前向散射光、侧向散射光和荧光信号，通过对荧光信号的检测和定量分析，得到 CD3+、CD4+、CD8+、NK 细胞阳性细胞的分布与百分率。1.4 统计学方法应用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的计量资料以xs表示，组间比较中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 462024/4/15 9:32:5447第 21 卷2024 年第 3 期抗 肿 瘤 用 药采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用2检验。P0.05），具有可比性（表 1）。2.2 两组患者免疫细胞水平比较治疗前，两组患者免疫指标 CD3+、CD4+、表 1两组患者基线资料比较 n=39，n（%）项目分类对照组观察组t/2值P值年龄（xs，岁）51.059.1450.569.210.2340.815发病部位左侧27（69.23）25（64.10）0.2310.631右侧12（30.77）14（35.90）乳腺癌手术方式保乳7（17.95）6（15.38）0.2190.896乳房切除+前哨淋巴结活检14（35.90）13（33.33）改良根治术18（46.15）20（51.28）分子分型9Luminal A 型7（17.95）10（25.64）0.6790.712Luminal B 型23（58.97）21（53.85）三阴型9（23.08）8（20.51）表 2两组患者免疫细胞水平比较 n=39，xs指标时间点对照组观察组t值P值CD3+（%）治疗前63.0710.6162.648.940.1950.846治疗后59.5910.2565.528.57-2.7700.007CD4+（%）治疗前30.393.0431.294.33-1.0570.294治疗后27.582.9732.723.60-6.8770.001CD8+（%）治疗前28.232.4929.092.03-1.6660.100治疗后30.262.4926.042.078.1290.001CD4+/CD8+治疗前1.080.071.070.100.2760.783治疗后0.910.071.260.10-17.7610.05）。治疗后，观察组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平高于对照组，CD8+水平低于对照组（P0.05）（表 2）。3 讨论机体免疫功能降低与乳腺癌的发生发展密切相关，肿瘤免疫逃逸学说目前也被大多数人所认 可，肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞（tumor infiltrating 中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 472024/4/15 9:32:5448中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗 肿瘤用药lymphocytes，TILs）的过继性细胞免疫治疗作为现阶段乳腺癌治疗的重要手段之一11，提示机体免疫功能对肿瘤患者十分重要。早期乳腺癌的治疗方式是以手术治疗为主的综合治疗，术后常辅助化疗预防肿瘤复发。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023 版）12，对于乳腺癌术后需要接受辅助化疗的中、低危患者，TC 方案、蒽环类药物联合环磷酰胺（anthracyclines and cyclophosphamide，AC）方案为级推荐，且US9735 研究认为13，相对于 AC 方案，TC 方案可延长患者无病生存期及总生存期，因此该方案在临床常被选用。但是化疗药物的毒性使其在发挥抗肿瘤作用的同时也破坏机体的正常功能，并导致不良反应14，化疗药物可通过改变肿瘤微环境及免疫靶点而抑制免疫细胞的活性，还可通过骨髓抑制减少免疫细胞产生5，从而导致机体免疫力降低。为减轻此不良反应，临床医生常采用中西医结合模式进行临床干预，优化乳腺癌治疗方案15。中医学将乳腺癌归为“乳岩”范畴，亦称为“乳石痈”“石榴翻花发”“乳栗”等。凡结块如石、溃后状似岩洞者称为“岩”，患生于乳房者则称为“乳岩”16。中医学认为，乳腺癌发病的主要原因是肝气郁结、冲任失调、毒热蕴结、气血两虚。肝气郁结，肝经失于疏泄，则乳络不畅、乳房结块；先天不足，或多产房劳，肝肾亏虚，冲任失养，致乳络不荣，乳房肿块质硬；气火痰热结聚肝胃二经，经脉瘀滞化生乳岩，毒热蕴结，致肿块破溃、浸淫秽臭。乳岩日久，则气血耗伤，贫血消瘦，疼痛难忍，五脏俱衰17，其治则主要包括疏肝解郁、调补冲任、清热解毒、益气养血18。西黄丸始载于外科证治全生集，其以君药牛黄，臣药麝香，佐使药乳香、没药制成，其中牛黄清热解毒、豁痰开窍，麝香活血通经、开窍醒神，乳香、没药活血定痛、消肿生肌，四药合用，共奏清热解毒、消肿散结之功19。西黄丸原为治疗乳岩、痰核、肺痈之名方，其作为广谱抗肿瘤药物之一20，可通过多成分、多通路、多靶点干预并治疗乳腺癌21。研究发现，西黄丸具有诱导肿瘤细胞凋亡、调节氨基酸代谢、调节免疫功能、逆转耐药性、抑制肿瘤干细胞功能、干扰肿瘤细胞周期、调控信号通路、改善肿瘤微环境、抗肿瘤转移和侵袭等多种作用7，22，且目前西黄丸也较多用于恶性肿瘤的辅助治疗8。中医称化疗药物为“药毒”，“药毒”入体可损正气，降低机体免疫力9，西黄丸作为辅助治疗乳腺癌的药物，其清热解毒的作用有助于缓解临床症状，降低化疗不良反应发生率，提高患者生活质量10。免疫细胞是参与机体免疫应答或与免疫应答相关的一类细胞群，其中 T 淋巴细胞在适应性免疫应答中占据核心地位，T 淋巴细胞需要 CD3 分子转导T 细胞受体（T cell receptor，TCR），识别抗原所产生的信号，CD4 和 CD8 分子辅助完成初步活化。其中 CD3+T 淋巴细胞可代表 T 淋巴细胞的总数，可用来评估患者整体免疫功能；CD4+T 淋巴细胞活化后可分化为辅助性 T 细胞（helper T cell，Th cell），参与免疫应答，其表达水平与机体免疫功能呈正相关；CD8+T 淋巴细胞活化后可分化为细胞毒性 T 细胞，特异性杀伤寄生病原体感染的细胞、肿瘤细胞，肿瘤患者体内 CD8+T 淋巴细胞升高与机体免疫功能受损相关，其水平降低可代表机体免疫功能在一定程度上较前恢复；CD4+/CD8+水平可以反映免疫平衡情况，其比值与机体免疫功能呈正相关23。NK 细胞通过表面活化性受体和抑制性受体对自身和非己进行识别，可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，活化的 NK 细胞还可通过分泌干扰素-（interferon-，IFN-）和肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）等 细 胞 因子发挥免疫调节作用，其水平与机体免疫功能呈正相关24。本研究中，治疗前两组 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平比较无统计学差异；治疗后，观察组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平较对照组升高，CD8+水平较对照组降低（P0.05），这可能与研究样本量少、采血时间与服药时间的关联、服药剂量的个体差异等因素相关。综上所述，西黄丸辅助 TC 化疗方案可能通过调节 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 细胞水平，进而改善行 TC 化疗的乳腺癌患者术后免疫功能。但本研究样本量较少，该治疗方案对于免疫系统的影响、有效性及安全性仍需进一步开展多中心、大样本研究验证。参 考 文 献1 赫捷，陈万青，李霓，等.中国女性乳腺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）J.中国肿瘤，2021，30（3）：161-191.2 中华人民共和国国家卫生健康委员会.乳腺癌诊疗指南（2022年版）J.中国合理用药探索，2022，19（10）：1-26.3 LEWIS DR，CHEN HS，COCKBURN MG，et al.Early estimates of cancer incidence for 2015：expanding to include estimates for white and black racesJ.Cancer，2018，124（10）：2192-2204.4 刘宗超，李哲轩，张阳，等.2020 全球癌症统计报告解读J.肿瘤综合治疗电子杂志，2021，7（2）：1-14.5 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