肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系_朱伊静.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 030肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系朱伊静，李伟，赵守松蚌埠医学院第一附属医院 感染科，安徽 蚌埠 233000通信作者:李伟，liwei79722 student sina com(OCID:0000 0002 1659 4910)摘要:肌肉减少症(简称肌少症)是肝硬化患者营养不良的表现形式之一。大多数研究表明，肌少症与显性肝性脑病导致肝硬化患者生活质量下降、临床预后不良甚至死亡等事件风险增加，但关于肌少症与轻微性肝性脑病之间的关系研究不多。通过对肌少症与肝性脑病的相关研究进展进行综述，指出改善患者的营养状况可预防轻微性肝性脑病发生，甚至降低显性肝性脑病的发生，从而改善患者预后，提高生存质量，降低死亡风险。关键词:肝硬化;肌减少症;肝性脑病esearch advances in the association between sarcopenia and hepatic encephalopathy in patients with liver cir-rhosisZHU Yijing，LI Wei，ZHAO Shousong(Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical Col-lege，Bengbu，Anhui 233000，China)Corresponding author:LI Wei，liwei79722 student sina com(OCID:0000 0002 1659 4910)Abstract:Sarcopenia is one of the manifestations of malnutrition in patients with liver cirrhosis Most studies have shown thatsarcopenia is associated with overt hepatic encephalopathy(OHE)，leading to an increased risk of events such as reducedquality of life，poor clinical prognosis，and even death in patients with liver cirrhosis，but there are few studies on the associa-tion between sarcopenia and minimal hepatic encephalopathy(MHE)This article reviews the research advances in sarcopeniaand hepatic encephalopathy to provide a reliable basis for clinical treatment，and it is pointed out that the nutritional status ofpatients can be improved to prevent MHE and even reduce the onset of OHE，thereby improving patient prognosis，increasingquality of life，and reducing the risk of deathKey words:Liver Cirrhosis;Sarcopenia;Hepatic Encephalopathy1肝硬化患者肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)的分级肝硬化患者 HE 的发生率国内外报道不一，可能是因为临床医生对 HE 的诊断标准不统一以及对轻微性肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)的认知存在差异 1，其在整个肝硬化病程中发生率为 30%84%2 3。近年来，我国住院的肝硬化患者中约 40%有 MHE;目前国内外应用最广泛的仍是 West HavenHE 分级标准，它将 HE 分为0 4 级1。该分类标准对于0 级(可能是 MHE)及1 级判别的主观性很强。近年国际肝性脑病和氮代谢协会提出的肝硬化神经认知功能变化谱分级标准中，将 MHE 和 West Haven 分类 0、1 级 HE 统称为隐匿性肝性脑病(CHE);2 4级 HE 称为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)1。MHE 被认为是 HE 的临床前阶段，是肝硬化患者典型神经认知改变的一部分，虽然是亚临床的，但MHE 与注意力、警觉性、反应抑制、执行功能、工作记忆力、心理运动速度以及视觉空间能力相关，因此可能被认为是肝硬化最严重的并发症2，4。在一项临床176朱伊静，等 肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系随访4 中，诊断有 MHE 的肝硬化患者随访 3 年累计进展为 OHE 占 56%，且其他并发症发生率和病死率显 著 增 加。OHE 恢 复 后，MHE 可 能 持 续 存 在。Nardelli 等2 发现 MHE 是 OHE 发生及其复发的明确危险因素，导致患者频繁住院。因此，临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查 MHE，探究其相关临床意义。2肝硬化中肌肉减少症的原因和诊断标准肌少症既往被认为是与年龄相关的老年病，但最近有研究发现它是一种进行性疾病，往往与多系统疾病有关。目前已知关于肌少症的病因主要是与炎症、低活动量、低蛋白摄入和年龄等因素相关，在肝硬化患者中很常见。据报道患病率高达 65%90%5。根据 2018 年欧洲工作组更新的共识，肌少症是一组临床综合征，表现为肌肉力量下降，肌肉含量减少和躯体活动能力减退，导致残疾、生活质量降低，甚至死亡等不良后果6。尽管肌少症具有临床意义，但仍然缺乏肌少症的操作定义和标准化干预方案。肌少症影响因素较多，例如种族、体型、生活方式以及遗传背景等因素。其中种族是重要影响因素，不同种族人群有不同的标准。然而，亚洲由众多种族组成，选择合适的诊断临界值具有挑战性。目前可获得的大部分研究都是在东亚发表的。一项 Meta 分析7 纳入了 20个研究、4037 例肝硬化患者，结果显示肌肉减少是肝硬化患者预后不良的独立危险因素，且相比西方国家，亚洲人群肌肉减少相关的病死率更高。目前，握力是亚洲肌少症研究中使用最广泛的肌肉力量测量方法，研究8 显示:握力对肝硬化主要并发症和病死率有良好的预测价值。Wu 等9 提出了中国台湾的握力标准，表明中国台湾研究人群样本的平均握力明显低于来自主要为高加索研究人群样本的综合标准，肌少症诊断标准为:男性 22 4 kg 和女性 14 3 kg。由于缺乏基于结果的临界值，2014 年亚洲肌少症工作组建议在获得基于结果的数据之前，建议将低握力定义为男性 26 kg，女性 18 kg10。尽管在中国台湾发表的一些论文中使用基于欧洲老年人肌肉减少症工作组定义的肌少症临界值11，但来自日本和中国的研究结果建议使用男性 25 kg 和女性 18 kg或 16kg 作为临界值。我 国 2016 年发布 的肌少症 共识12 建议，静息状态下，优势手握力:男性 25 kg，女性 18 kg 为正常，可排除肌少症。随着肌肉质量评估仪器和方法的发展，基于横断面成像的计算机断层扫描(CT)可准确客观的评估人体成分。而且最近的欧洲共识声明已将 CT 扫描确定为诊断肌少症的金标准，尤其是测量第 3 腰椎间盘(L3)层面的肌肉横截面积5。而且 L3 横断面肌肉面积已被证明与全身肌肉质量密切相关，可准确地反映全身肌肉质量13。CT 扫描获取 L3 横断面的单幅图像，使用 HU 阈值 29 +150 对图像中的骨骼肌进行识别和量化，通过 slice O matic 或 image J 图像分析软件计算该层面肌肉的总面积，使用身高的平方归 一 化 后，得 到 第 三 腰 椎 骨 骼 肌 指 数(L3 SMI)5，13 14。目前，国际上应用较多的是来自美国的一项基于等待肝移植患者的数据14，建议 L3 SMI:女性 39 cm2/m2，男性 50 cm2/m2作为诊断肌少症的参考值。然而，L3 横断面有不同组群肌肉组成，测量需要计算，相对复杂且容易出现误差。因此 Durand等13 通过 CT 扫描脐平面测量腰大肌轴向厚度，腰大肌是一种深层肌肉，腹水干扰偏差少，且易识别。再使用身高归一化后，得到 TPMT/身高，用来预测肝移植等 待 名单 上的 肝 硬化患者病死率。结果表 明TPMT/身高是肌少症的客观标志物，而且是一个客观、连续和容易获得的变量，可以预测肝硬化患者的病死率，独立于 MELD 评分和 MELD Na 评分。然而，对于肌少症的精确定义尚无共识，北美专家意见声明建议仅根据骨骼肌质量进行诊断，而欧洲老年人肌肉减少症工作组第二次会议的定义包括低肌肉力量和质量进行诊断，定义低握力(男性 27 kg，女性 16 kg)15 16。在一项前瞻性研究中，亚洲肝硬化患者接受了连续的握力测试和 L3 SMI 测量，建议亚洲临界值为男性 L3 SMI 36 5 cm2/m2和女性 L3 SMI 30 2 cm2/m217 18。亚洲人和白种人的身体成分差异使定义肌少症变得更加复杂，亚洲人的腹部和内脏脂肪量明显更高，肌肉量较少。2017 年 Carey等19 研究队列中近 30%的人为非高加索人种，其中黑人占 5%，西班牙裔白人占 11%，亚裔占 8%，有趣的是，该研究并未发现种族差异具有统计学意义。然而无论使用何种诊断标准，肌少症患者的病死率均显著升高。因此未来的研究应以确定肝硬化患者不同种族的人群特异性握力和 SMI 临界值20。一项来自孙超主任团队统计了 414 例肝硬化患276临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023者进行回顾性分析21 发现，合并肌少症的患者，其 HE的发生率明显升高，3 年存活率显著降低，多因素回归分析表明:肌少症是肝硬化死亡的独立危险因素，是临床上评估病情预后的可靠指标。最近，我国陈煜教授团队22 研究发表腰大肌指数作为营养状态指标，独立于 MELD 评分，可预测慢加急性肝衰竭患者长期病死率。腰大肌指数相对于 SMI具有测量肌肉单一、测量面积小、边界清晰等特点，因此，测量更加简便且准确性高。近年来，肌少症指标由于其相对客观准确、可重复性强、受水钠潴留影响小等优点，受到越来越多学者的关注，有望成为预测终末期肝病预后的重要标志物之一22 23。但目前研究阶段暂未对肌少症的严重程度具体分型，未来有待进一步研究。3肝硬化患者肌肉减少症与 HE 的关系支持肌少症和 HE 之间关系的病理生理学背景源于肌肉组织参与氨代谢和运输，氨在肝硬化认知障碍的发病机制中起核心作用。研究3 发现，肌少症是HE 发病的主要风险因素。肌少症患者 HE 的患病率比无肌少症患者高约 20%，并且合并有肌少症的 HE患者比无肌少症的平均生存期低约 25 个月。正常情况下机体降解氨的主要器官是肝脏和肌肉组织。肝衰竭和门脉系统分流受损发生时，肝脏降解血氨能力降低，此时由于骨骼肌组织体积及质量较大，成为氨解毒的主要器官，谷氨酰胺合成酶可能成为这一代谢过程中的一种重要酶24。在谷氨酰胺合成酶作用下将血清中的谷氨酰盐通过氨化作用生成谷氨酰，是除肝脏 以 外，另 一 种 清 除 氨 的 重 要 途 径。有 研 究等25 26 发现谷氨酰胺在肝衰竭患者中具有重要作用。肌肉组织在氨代谢中起重要作用，肌肉质量和数量减少与 HE 风险增加有关。虽然骨骼肌减少和 HE的发展之间是否存在直接的生物学联系尚不清楚，但肌肉组织可将血氨转化为谷氨酰胺，这一过程对 HE患者的血氨清除具有重要作用。一项临床研究3 证实肌少症是发生 HE 的独立危险因素，且严重程度与患病率及 Child Pugh 分级相关。当加入终末期肝病(MELD)评分模型时，肌肉改变已被证明可以用来提高对患者生存率的预测2，肌肉改变后机体会容易疲劳，运动耐量降低，并可能会对日常表现状态和生活活动造成沉重负担27 28。多数研究证实了肝硬化患者的肌少症和 OHE 之间存在很强的相关性，但调查肌少症与肝硬化患者中 MHE之间的关系研究不多。目前查询到评估肌少症与MHE 之间可能存在关联的研究总结:在一项研究中，Merli 等29 对 300 例肝硬化住院患者进行了人体测量学评估肌肉减少、握力评估肌肉功能和神经心理测量学(PHES)评估诊断 MHE，发现肌少症与 MHE 及OHE 相关。在另一项研究30 中，Hanai 等根据生物电阻抗分析和握力评估，证实了 MHE 与肌少症之间的关联。还有研究28 发现肌少症患者的 MHE 患病率高于无肌少症的患者，并且在多变量分析中，肌少症是MHE 的独立预测因素。在进一步的研究中，多变量分析表明，进行数字连接测试 A(用于检测 MHE 的测试之一)所需的时间与年龄、Child Pugh 分级、营养不良和糖尿病呈独立相关。上述研究均未使用 CT 扫描来确定肌肉改变。一项前瞻性研究2 使用 CT 扫描对肌少症进行定量评估，并使用 PHES 来评估认知障碍，以研究肌肉改变与 MHE 之间的联系。在这项研究中，肌少症与 MHE 的发生以及与随访期间 OHE 的发生发展密切相关。特别是发现 L3 SMI 评估的肌少症与 PHES 评估的心理测量结果表现之间呈正相关(更多肌肉=更好的心理测量结果表现)，而 L3 SMI 与氨水平呈负相关2 4。近期 Nardelli 等31 通过对 114例肝硬化患者接受 PHES 和动物命名测试以检测MHE，腹部 CT 扫描用于分析 SMI、肌肉衰减和自发性门体分流术。该研究表明:MHE、肌少症和自发性门体分流术在肝硬化患者中具有临床相关性，特别是，MHE 和自发性门体分流术是与 HE 发生显著相关的危险因素，都与明显的 HE 病史显著相关。4肌肉减少症与高氨血症发生 HE 临床特点分析高氨血症常见于肝硬化，在 HE 的发病机制中起重要作用。肝硬化患者血氨的主要来源是由饮食中的含氮产物、肠道中尿素和蛋白质通过肠道细菌无氧酵解以及谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶在小肠中脱氨而产生的，其中以具有脲酶的细菌为主，如肠杆菌科1。当肝功能失代偿时，一方面肝脏对血清中氨的清除能力减弱，无法通过尿素合成去除血氨，血氨浓度增加，游离性血氨更容易透过血脑屏障，产生神经毒性，诱发 HE。另一方面骨骼肌通过谷氨酰胺合成酶在氨代谢和清除中起代偿作用，这表明肌肉组织在氨376朱伊静，等 肝硬化患者肌肉减少症与肝性脑病的关系代谢中起重要作用，肌肉改变与 HE 风险增加有关26，32。近期发表的关于经颈静脉肝内门体分流术后 HE 进展与肌肉改变的文章33 34 提供了进一步证据，在经颈静脉肝内门体分流术后，评估有肌少症的患者好转后获得了 MHE 的改善以及 OHE 发作次数变少，研究结果支持肌肉改变和 HE 之间的因果关系。肌少症好转的患者血氨也较前降低，并且观察到肌肉改变和氨循环之间存在显著相关性。因此，肌少症可能会导致循环血氨水平的增加，并在促进 HE 发生方面具有相关意义35。因此在肝功能不全的患者中，如果全身肌肉体积及肌肉质量降低，降低了清除血氨的替代途径，可间接导致 HE 的发生。对此，可以通过增加肌肉质量或控制血氨浓度减少 HE 的发生。肌少症与高氨血症发生 HE 因果关系目前暂不明确。最近还有学者提出氨本身可能通过干扰蛋白质重塑而导致肝硬化患者的肌少症，进一步促进 HE 的发生，并且高氨血症会进一步恶化肌少症，他们之间存在恶性循环36 37。此外，Kumar 等38 研究表明，血氨通过上调肌肉生长抑制素的产生来损害肌肉蛋白质合成，肝硬化患者的血氨和骨骼肌中的肌肉生长抑制素表达增加。因此，高氨血症可能被认为是恶性循环的导火索:一方面，高氨血症的发生是肌少症的结果，因为消耗的肌肉无法代谢血氨;另一方面，血氨浓度的增加，导致进一步的肌肉消耗。5总结在肝硬化患者中，骨骼肌减少与 HE 显著相关，并有利于肝硬化患者 HE 的发展，但高血氨症是不是连接这两种疾病的唯一机制目前不明确。肌少症和 HE 有可能是肝功能低下共同作用的结果，但目前还没有充分证据来说明这一情况，亟需在未来的研究中继续探索39。这些观察的结果充分证明应考虑采取避免营养不良的措施，改善患者的营养状况，减轻 HE 负担以及肝硬化其他并发症的可能性，这需要进一步研究40 41。在未来的研究中需继续探索清除氨的新方法和积极开展肌少症机制及诊治方面研究，为临床治疗提供可靠依据，对肝硬化患者早期筛查和治疗，改善和预防肌肉改变，增强肌肉质量和力量，从而减少和预防 HE 的发生，提高生活质量，降低死亡风险。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:朱伊静负责课题设计，资料分析，撰写论文;李伟参与收集数据，修改论文;赵守松负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献:1 Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical AssociationGuidelines on the management of hepatic encephalopathy incirrhosisJ J Clin Hepatol，2018，34(10):2076 2089DOI:103969/jissn1001 5256201810007中华医学会肝病学分会 肝硬化肝性脑病诊疗指南J 临床肝胆病杂志，2018，34(10):2076 2089 DOI:103969/j issn1001 5256201810007 2 NADELLI S，LATTANZI B，MELI M，et al Muscle alter-ations are associated with minimal and overt hepatic en-cephalopathy in patients with liver cirrhosisJ Hepatolo-gy(Baltimore，Md)，2019，70(5):1704 1713 DOI:101002/hep30692 3 BHANJI A，MOCTEZUMA VELAZQUEZ C，DUATE OJO A，et al Myosteatosis and sarcopenia are associat-ed with hepatic encephalopathy in patients with cirrhosisJ Hepatol Int，2018，12(4):377 386 DOI:101007/s12072 018 9875 9 4 XU CQ，MOHAMAD Y，KAPPUS M，et al The 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