铁死亡对急性胰腺炎胰腺组织炎症损伤影响的初探.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o M a r 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版胰腺炎专题研究铁死亡对急性胰腺炎胰腺组织炎症损伤影响的初探李杰,冯语森,黄子键,王刚(哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科肝脾外科教育部重点实验室,黑龙江哈尔滨 )摘要:目的观察急性胰腺炎(a c u t ep a n c r e a t i t i s,A P)中是否存在铁死亡以及铁离子对核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白(N L R P)途径的影响,探讨保护胰腺腺泡细胞的机制.方法将 只雄性C B L/小鼠随机分为组 对照组、A P组、A P 联吡啶组(b i p y r i d y l).g/k g的雨蛙素(c a e r u l e i n)共注射 次,每次间隔h.A P b i p y r i d y l组在注射c a e r u l e i n之前用 b i p y r i d y l(m g/k g)预处理h.对照组则注射等量的正常生理盐水.所有的小鼠在最后一次注射后h被处死.收获的胰腺用于组织病理学评估、免疫组织化学分析、试剂盒检测和W e s t e r nb l o t t i n g检测.结果铁死亡抑制剂 b i p y r i d y l可以防止铁离子的积累,减少脂质过氧化物的形成;它还可以通过N L R P 途径减轻胰腺炎症损伤.结论铁死亡这种细胞死亡方式在A P中真实存在,抑制铁死亡可以减轻A P时的胰腺炎症损伤.关键词:急性胰腺炎(A P);铁死亡;脂质过氧化物;炎症小体;细胞因子中图分类号:R ;R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(N o ,N o )S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(N o ,N o )通信作者:王刚 E m a i l:w g i l u c o m李杰、冯语森为共同第一作者.网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()T h e e f f e c t o f f e r r o p t o s i so np a n c r e a t i c i n f l a mm a t o r y i n j u r y i na c u t ep a n c r e a t i t i sL I J i e,F E NGY u s e n,HUANGZ i j i a n,WANGG a n g(D e p a r t m e n to fP a n c r e a t i ca n dB i l i a r yS u r g e r y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fH a r b i nM e d i c a lU n i v e r s i t y,H a r b i n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T oo b s e r v et h epr e s e n c eo f f e r r opt o s i s i na c u t epa n c r e a t i t i s(A P)a n d t h ee f f e c t o f i r o ni o n so nt h eN L R P pa t h w ays oa s t oe xpl o r e t h epo s s i b l em e c h a n i s m s f o r t h epr o t e c t i o no fpa n c r e a t i ca l v e o l a rc e l l s M e t h o d s At o t a l o f m a l eC B L/m i c ew e r er a n d o m lyd i v i d e d i n t ot h r e egr o ups(c o n t r o l,A P,a n dA P b ip yr i dyl)At o t a l o f i nje c t i o n s(c a e r u l e i n,g/kg)w e r egi v e na to n e h o u r i n t e r v a l s T h eA P b ip yr i dylgr o upw a spr e t r e a t e dw i t h b ip yr i dyl(mg/kg)f o r h o u r,a n dt h e n i nje c t e dw i t hc a e r u l e i n T h ec o n t r o lgr o upw a s i nje c t e dw i t ha nequ a lv o l u m eo fn o r m a l s a l i n e A l lo ft h em i c ew e r ek i l l e do n eh o u ra f t e rt h el a s t i nje c t i o nT h e i rpa n c r e a s e sw e r eh a r v e s t e df o rh i s t opa t h o l ogi c a le v a l u a t i o n,i mm u n o h i s t o c h e m i s t rya n a lys e s,a n d W e s t e r nb l o t t i ngR e s u l t s T h ef e r r opt o s i s i n h i b i t o r b ip yr i dylc o u l dpr e v e n t t h ea c c u m u l a t i o no f i r o ni o n s,r e d u c et h ef o r m a t i o no f l ipi dpe r o x i d e s a n d t h e i nju ryi n t h epr o c e s s o fA P,a n d i t a l s o r e d u c e dpa n c r e a t i c i n f l a mm a t i o n t h r o ughN L R P pa t h w ayC o n c l u s i o n T h i s e xpe r i m e n t c o n f i r m e d t h e r e a l e x i s t e n c eo f f e r r opt o s i s,a f o r mo f c e l l d e a t h,i nA P,a n dr e v e a l e dt h a t i n h i b i t i o no f f e r r opt o s i sc a nr e d u c epa n c r e a t i c i n f l a mm a t o ryd a m age i nA PK E Y WO R D S:a c u t epa n c r e a t i t i s(A P);f e r r opt o s i s;l ipi dpe r o x i d a t i o n;i n f l a mm a s o m e;cyt o k i n e急性胰腺炎(a c u t ep a n c r e a t i t i s,A P)是一种常见的外科急腹症,常并发一些局部并发症.此外,在一些严重的病例中,A P的持续进展可引起全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征,情形非常危险,治疗困难且预后差 .胰腺腺泡细胞的死亡被认为是A P发生的重要环节之一,也是A P疾病进展的关键因素.因此,如何阻止腺泡细胞的死亡是预防及治疗A P的重点.近年来,一种新的细胞死亡方式引起了人们的关注,那就是铁死亡.铁死亡强调铁离子对活性氧(R O S)的重要性:F e聚集后,可以氧化脂质,产生大量的R O S,导致细胞死亡 .铁死亡在细胞形态和功能上与坏死、凋亡和自噬明显不同 ,是一种独特的细胞死亡方式.有证据表明,在A P中有着大量的铁离子和R O S的聚集,这将会导致腺泡期李杰,冯语森,黄子键,等铁死亡对急性胰腺炎胰腺组织炎症损伤影响的初探本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版细胞发生氧化损伤 .因此,A P中是否存在这样的死亡模式,以及通过调节铁死亡是否能减轻氧化应激对胰腺腺泡细胞的毒性作用,是一个值得进一步研究的课题.本研究采用铁离子螯合剂来抑制铁离子的聚集,阻断铁死亡形成的途径,从而观察其对A P的发生和发展的影响;此外,还探讨了F e产生的R O S是否能通过激活N L R P 而加重A P的发展.本研究有望为A P的进一步治疗提供实验依据.材料与方法实验动物和试剂周龄雄性C B L/小鼠共 只,购自辽宁长生实验动物技术有限公司,并经哈尔滨医科大学第一临床医学院(中国哈尔滨)动物管理和使用委员会通过审批(编号:).雨蛙素(c a e r u l e i n)、联吡啶(b i p y r i d y l)购自S i g m a公司.总谷胱甘肽(G S H)检测试剂盒购自碧云天生物技术有限公司.组织铁测定试剂盒订购于南京建城生物工程研究所.本研究使用的抗体 羟基壬烯醛(HN E)、N L R P 购自A b c a m公司;铁蛋白轻链(f e r r t i n L)、半胱氨酸蛋白酶(c a s e p a s e )、白细胞介素(I L )、肿瘤坏死因子(T N F )、a c t i n购自P r o t e i n t e c h公司.动物模型及分组小鼠定期喂养周后随机分为组(对照组、A P组、A P b i p y r i d y l组).对A P组的每只小鼠逐一称重,腹腔注射c a e r u l e i n(g/k g),共注射 次,每次间隔h.A P b i p y r i d y l组用 b i p y r i d y l(m g/k g)预处理h,然后用上述方法注射c a e r u l e i n.对照组则注射等量的正常生理盐水.所有的小鼠在最后一次注射h后被处死并收集胰腺组织.H E染色观察将小鼠胰腺组织于 g/L多聚甲醛中固定,石蜡包埋 切 片,贴 附 于 载 玻 片 上.用 苏 木 精 和 伊 红(HE)染色来检查胰腺组织炎症和组织损伤的程度.根据KU S S K E等 的组织学评分标准,在 个随机高倍视野中对胰腺组织的水肿、炎症、出血和坏死程度进行评分,范围从到.胰腺组织中总铁和G S H水平的测定根据制造商的说明,用组织铁测定试剂盒测定胰腺组织的铁含量.胰腺组织的G S H水平用总G S H检测试剂盒进行测定,最终结果按照说明书的计算方法进行分析.W e s t e r nb l o t t i n g分析W e s t e r nb l o t t i n g的方案参考已发表文献 .首先,加入蛋白裂解液后将胰腺组织匀浆,然后在下以 g离心 m i n.接下来,约 g的总蛋白在 m L/L和 m L/L的S D S P AG E上进行解析,并使用第一抗体进行W e s t e r nb l o t t i n g检测.然后,在第二抗体孵化后,用M o l e c u l a rI m a g e r系统(B I O R A D,H e r c u l e s,U S A)检测条带.免疫组化染色将石蜡包埋的组织切片(m)经过一系列程序处理后,用抗N L R P 染色.在随机选择的个显微镜视野(,N i k o n,日本)中计算阳性细胞的数量.统计学分析数据显示为三个独立实验的平均值标准差,采用G r a p h P a dP r i s m和S P S S统计软件进行分析.首先对数据进行S h a p i r o W i l k正态分布检验,对符合正态分布的连续数据用ANOVA单因素方差分析,并对方差齐性的样本用L S D t检验来进行两两比较分析.P 为差异有统计学意义.结果 b i p y r i d y l对A P小鼠胰腺组织铁、G S H、f e r r t i n及脂质过氧化物水平的影响胰腺组织中的铁、G S H和脂质过氧化物检测结果显示,A P小鼠胰腺组织中的铁含量增加,G S H含量下降.在用二价铁离子抑制剂 b i p y r i d y l处理后,出现了逆转的趋势(图 A、B).脂质过氧化物 HN E在A P小鼠中明显升高.用 b i p y r i d y l处理后,胰腺组织中 HN E的含量呈现明显下降(图 C、D).这些结果显示,G S H的下降和脂质过氧化物的积累可能造成了胰腺抗氧化屏障的紊乱.用 b i p y r i d y l处理的结果表明,铁离子在A P中起关键作用,并可能促进A P的发展过程.此外,F e r r t i n在铁代谢过程中起着不可或缺的作用.当A P发生时,f e r r t i n L(F e r L)表达水平上调,用 b i p y r i d y l处理后,其表达水平下降.这一结果表明,当A P发生时,铁离子向f e r r t i n的转化增强,用 b i p y r i d y l处理后,铁离子减少,f e r r t i n的合成减少(图 C、E).b i p y r i d y l对A P小鼠胰腺组织中N L R P 通路的影响W e s t e r nb l o t t i n g和免疫组化结果显示,在A P发病期间,N L R P 的表达明显高于对照组.下游的c a s e p a s e 、I L 和T N F 的表达水平也明显高于对照组.用 b i p y r i d y l处理后,N L R P 的表达呈西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版下降趋势(图 A、B、C),c a s e p a s e 、I L 和炎症因子T N F 的表达下降(图 A、B).这一结果表明,在A P发生时,N L R P 介导的炎症通路被激活,应用 b i p y r i d y l后,铁离子被抑制,其诱导的氧化应激 被 削 弱,最 终 导 致N L R P/c a s p a s e /I L /T N F 通 路 的 抑 制.即 在 抑 制 铁 离 子 的 聚 集 后,N L R P 途径被抑制,从而保护了胰腺,缓解了胰腺的损伤.与c o n t r o l组相比,A P组铁离子、HN E的表达明显增加,G S H的表达明显下降.应用抑制剂后,铁离子、HN E表达水平下降,G S H表达水平升高.P,P,P .图胰腺组织中铁、G S H、f e r r t i n及 H N E水平的变化F i g C h a n g e so f i r o n,G S H,f e r r t i na n d HN El e v e l s i np a n c r e a t i c t i s s u e sW e s t e r nb l o t t i n g结果显示,与C o n t r o l相比,A P组的N L R P、c a s e p a s e 、I L 和T N F 的表达明显升高;与A P组相比,A P b i p y r i d y l组N L R P、c a s e p a s e 、I L 和T N F 的表达都有下降.免疫组化的结果显示,N L R P 的表达在A P组上升,在A P b i p y r i d y l组的表达下降.P,P,P .图胰腺组织中N L R P,c a s e p a s e ,I L 和T N F 的表达变化F i g C h a n g e s i nt h ee x p r e s s i o n so fN L R P,c a s e p a s e ,I L a n dT N F i np a n c r e a t i c t i s s u e s b i p y r i d y l对A P小鼠的胰腺组织形态的影响胰腺组织HE染色结果显示(图),与正常胰腺组织相比,A P小鼠的胰腺明显水肿、炎症细胞浸润和少量出血;应用 b i p y r i d y l后,胰腺组织的水肿、炎症细胞浸润、出血等都有一定程度的下降.提示应用铁离子螯合剂后,对A P早期发病时的胰腺组织有一定保护作用.期李杰,冯语森,黄子键,等铁死亡对急性胰腺炎胰腺组织炎症损伤影响的初探本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版C o n t r o l组:腺泡细胞完整无水肿,无出血、坏死及炎细胞浸润;A P组:出现细胞水肿、炎细胞浸润等病理情况;A P b i p y r i d y l组:与A P组相比,胰腺组织水肿和炎症渗出都有一定程度的减轻.P.图胰腺组织形态学及病理评分的改变F i g H i s t o m o r p h o l o g i c a l a n dp a t h o l o g i c a l s c o r i n gc h a n g e so f t h ep a n c r e a s讨论A P的发病机制比较复杂,是由多种原因引起的胰腺组织消化、水肿、出血,甚至坏死的疾病.当A P发生时,体内的氧化和抗氧化系统失去平衡,导致细胞内大量R O S的产生和积累,进而导致脂质过氧化物的产生,使得腺泡细胞走向死亡 .在A P发生中,腺泡细胞存在着多种死亡方式,包括坏死、凋亡、自噬等.这些死亡方式都不同程度地影响着A P的进展.而铁死亡则与这些方式都不同.它不具有典型坏死的形态特征,如细胞质和细胞器的肿胀和细胞膜的破裂,也不具有传统细胞凋亡的特征,如细胞收缩、染色质凝聚、凋亡体形成和细胞骨架瓦解.与自噬不同的是,铁死亡没有形成经典的封闭双层膜结构(自噬空泡).所有这些都说明了铁死亡的特殊性.目前,铁死亡在A P中作用的研究仍处于很浅显的阶段,且集中在肾、肺损伤等,在腺泡细胞中的研究仍然较少.在本研究中,与对照组相比,A P组的胰腺组织铁含量增加、G S H减少,而过氧化脂质明显增加.在应用二价铁螯合剂后,有了明显的改善.因此,在A P的过程中,存在铁离子聚集引起氧化应激以及脂质过氧化物生成的过程.通过抑制铁死亡的发生,可以有效缓解A P过程中的胰腺损伤.在细胞内,铁蛋白可以作为铁离子的储存库.它可以在一定程度上释放铁离子,也可以储存铁离子 .本研究发现,A P组的胰腺组织中铁蛋白高于对照组,而且铁蛋白含量的增加与铁离子的增加呈正相关.这与F e在细胞内聚集时可储存在铁蛋白中的关系一致.此外,N L R P 途径在A P中被R O S激活 .N L R P 炎症体激活c a s p a s e ,增加I L 的表达,从而加重了A P的炎症损伤.成熟的I L 与其受体结合,改变和激活促炎症细胞因子,如T N F 、I L 等 .本研究发现,与A P组相比,A P b i p y r i d y l组中N L R P 的表达量明显下降,其下游途径c a s p a s e /I L /T N F 的表达也与A P组有明显差异,证实抑制铁离子聚集可以有效降低A P的严重程度.总之,本研究揭示了铁死亡与A P之间的关系,为进一步研究A P中的铁死亡提供了依据.本研究强调了铁离子在A P发生过程中的重要作用,F e聚集产生的氧化应激可以通过N L R P 途径对胰腺组织产生破坏作用.通过抑制铁死亡的进程,可以减轻A P时的胰腺组织的炎症损伤.参考文献:B OXHO O RNL,VO E RMAN SRP,B OUWE N S ESA,e ta l A c u t epa n c r e a t i t i sJ L a n c e t,():C RO C K E T TSD,WAN IS,GARDN E RTB,e t a l Am e r i c a nG a s t r o e n t e r o l ogi c a lA s s o c i a t i o n I n s t i t u t egu i d e l i n e o ni n i t i a lm a n age m e n to fa c u t epa n c r e a t i t i sJ G a s t r o e n t e r o l og y,():S CH E P E R SNJ,B AKK E ROJ,B E S S E L I NK M G,e t a l I m pa c to fc h a r a c t e r i s t i c so fo rga nf a i l u r ea n di n f e c t e dn e c r o s i so nm o r t a l i tyi nn e c r o t i s i ngpa n c r e a t i t i sJ G u t,():D I XO NSJ,L EMB E RG K M,L AMP R E CH T M R,e ta l F e r r opt o s i s:a n i r o n d epe n d e n t f o r m o f n o n apopt o t i c c e l ld e a t hJC e l l,():YAGODAN,VO NR E CH E N B E RGM,Z AGAN J O RE,e t a l RA S RA F ME K d epe n d e n t o x i d a t i v e c e l l d e a t h i n v o l v i ngv o l t age d epe n d e n t a n i o nc h a n n e l sJ N a t u r e,():YANG WS,S T O C KWE L LBR Syn t h e t i cl e t h a l s c r e e n i ngi d e n t i f i e sc o mpo u n d sa c t i v a t i ngi r o n d epe n d e n t,n o n apopt o t i cc e l l d e a t hi no n c oge n i c RA S h a r b o r i ngc a n c e rc e l l sJ C h e mB i o l,():OU Y,WANGSJ,L ID W,e ta l A c t i v a t i o no fS A Te ngage spo lya m i n em e t a b o l i s mw i t hp m e d i a t e df e r r opt o t i cr e spo n s e sJP r o cN a t lA c a dS c iUSA,():E E T ARANG E L O A,MAG T ANO NG L,B I E G I NG RO L E T T KT,e ta l p s up pr e s s e sm e t a b o l i cs t r e s s i n d u c e df e r r opt o s i s i nc a n c e rc e l l sJ C e l lR ep,():L I J,C AOF,Y I N HL,e ta l F e r r opt o s i s:pa s t,pr e s e n ta n df u t u r eJ C e l lD e a t hD i s,():西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版 P A L L AG IP,MAD C S Y T,VARGA,e ta l I n t r a c e l l u l a rC as ign a l l i ngi n t h epa t h oge n e s i s o f a c u t epa n c r e a t i t i s:r e c e n ta d v a n c e sa n d t r a n s l a t i o n a lpe r spe c t i v e sJ I n t JM o l S c i,():K I Z I L E R A R,AYD EM I R B,GU L YA S AR T,e ta l R e l a t i o n s h ipsa m o ngi r o n,pr o t e i no x i d a t i o na n dl ipi dpe r o x i d a t i o nl e v e l s i nr a t sw i t ha l c o h o l i n d u c e da c u t epa n c r e a t i t i sJ B i o lT r a c eE l e mR e s,():S L E D Z I N S K IM,B O RKOWS KAA,S I E L I C KA DUD Z I NA,e ta l C e r u l e i n i n d u c e da c u t epa n c r e a t i t i si sa s s o c i a t e dw i t hc J u nNH()t e r m i n a lk i n a s e d epe n d e n tf e r r i t i nd egr a d a t i o na n d i r o n d epe n d e n t f r e e r a d i c a l s f o r m a t i o nJ P a n c r e a s,():KU S S K EA M,RO NG I ON EAJ,A S H L E YSW,e t a l I n t e r l e u k i n pr e v e n t sd e a t hi nl e t h a ln e c r o t i z i ngpa n c r e a t i t i si nm i c eJ S u rge ry,():T ANGDS,C AOF,YANCS,e t a l A c i n a r c e l l d e r i v e de x t r a c e l l u l a rv e s i c l em i RNA pag gr a v a t e sa c u t epa n c r e a t i t i sbypr o m o t i ngM m a c r oph agepo l a r i z a t i o n t h r o ughd o w n r egu l a t i o no fF o x O J F r o n t I mm u n o l,:J IL,WANGZ H,ZHANG Y H,e ta l A T G e n h a n c e di m pa i r e da u t oph ag ye x a c e r b a t e sa c u t epa n c r e a t i t i sbypr o m o t i ngr egu l a t e dn e c r o s i sv i at h e m i R b p/C AMK I Ipa t h w ayJC e l lD e a t hD i s,():J IL,GUOX Y,L VJC,e ta l Hy po x i a i n d u c i b l ef a c t o r k n o c k d o w npl u sgl u t a m i n es up pl e m e n t a t i o na t t e n u a t e s t h epr e d o m i n a n c eo fn e c r o s i so v e rapopt o s i sbyr e l i e v i ngc e l l u l a re n e r g ys t r e s s i na c u t epa n c r e a t i t i sJ O x i dM e dC e l lL o nge v,:DUAN P Y,MA Y,L IX N,e ta l I n h i b i t i o no fR I P K d epe n d e n tr egu l a t e da c i n a rc e l ln e c r o s i spr o v i d e spr o t e c t i o naga i n s t a c u t epa n c r e a t i t i s v i a t h eR I P K/N F B/AQ P pa t h w ayJ E xpM o lM e d,():P DUR E ANU V,F L OR E S C UDN,P DUR E ANUR,e t a l R o l eo fa n t i o x i d a n t sa n do x i d a t i v es t r e s s i nt h ee v o l u t i o no fa c u t epa n c r e a t i t i s(r e v i e w)J E xpT h e rM e d,():ZH E NGX Y,ZHAOJL,WANGSG,e ta l R e s e a r c hpr o gr e s so fa n t i o x i d a n tn a n o m a t e r i a l sf o ra c u t epa n c r e a t i t i sJM o l e c u l e s,():B A S E R H,C AN U,KARA S OY D,e ta l E v a l u a t i o no fo x i d a n t/a n t i o x i d a n t s s t a t u s i npa t i e n t sw i t hm i l da c u t e pa n c r e a t i t i sJ A c t aG a s t r o e n t e r o lB e lg,():RO B L E SL,VA Z I R IN D,L ISR,e ta l Syn t h e t i ct r i t e rpe n o i dR T Ad h (C DDO d h T F E A)a m e l i o r a t e s a c u t epa n c r e a t i t i sJ P a n c r e a s,():F RA Z E RDM,AND E R S O NGJ T h e r egu l a t i o no f i r o n t r a n s po r tJ B i o f a c t o r s,():P ARKE,CHUNGSW RO S m e d i a t e da u t oph ag yi n c r e a s e s i n t r a c e l l u l a r i r o n l e v e l s a n df e r r opt o s i sbyf e r r i t i na n dt r a n s f e r r i nr e c ept o r r egu l a t i o nJ C e l lD e a t hD i s,():S AN T ANA C OD I NAN,MAN C I A SJD T h er o l eo fN C O A m e d i a t e df e r r i t i n oph ag yi nh e a l t ha n dd i s e a s eJ P h a r m a c e u t i c a l s(B a s e l),():F E NGHZ,S CHO R P PK,J I NJ,e t a l T r a n s f e r r i nr e c ept o r i saspe c i f i cf e r r opt o s i sm a r k e rJ C e l lR ep,():e DO SS AN T O SL,B E R T O L ISR,V I L A RA,e ta l I r o no v e r l o a d,o x i d a t i v es t r e s sa n dv a s c u l a rdys f u n c t i o n:e v i d e n c e sf r o mc l i n i c a ls t u d i e sa n da n i m a lm o d e l sJ B i o c h i m B i ophysA c t aG e nS u bj,():S E ND L E R M,VAN D E NB RAND TC,G L AU B I T ZJ,e ta l N L R P i n f l a mm a s o m er egu l a t e sd e v e l opm e n to fsys t e m i ci n f l a mm a t o ryr e spo n s ea n dc o mpe n s a t o rya n t i i n f l a mm a t o ryr e spo n s esyn d r o m e s i nm i c ew i t ha c u t epa n c r e a t i t i sJ G a s t r o e n t e r o l og y,():e GAOL,DO NG X W,GO NG WJ,e ta l A c i n a rc e l lN L R P i n f l a mm a s o m ea n dga s d e r m i nD(G S DMD)a c t i v a t i o nm e d i a t e sp yr opt o s i sa n dsys t e m i ci n f l a mm a t i o ni na c u t epa n c r e a t i t i sJB r JP h a r m a c o l,():X I ANGH,GUOFY,T AOXF,e t a l P a n c r e a t i cd u c t a l d e l e t i o no fS A a l l e v i a t e s a c u t epa n c r e a t i t i s byt a rge t i ngVNN m e d i a t e dRO Sr e l e a s et