缺血再灌注损伤.pptx

缺血再灌注缺血再灌注损伤一、基一、基本本概概念念1.自由基(freeradical)2.氧自由基(oxygenfreeradical)3.活性氧(reactiveoxygenspecies)4.缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)5.氧反常(oxygenparadox)6.钙反常(calciumparadox)7.pH反常(pHparadox)8.钙超载(calciumoverload)9.无复流现象(no-reflowphenomenon)10.呼吸爆发（respiratoryburst）11.粘附分子（adhensionmolecule）12.心肌顿抑(myocardialstunning)13.预适应(preconditioning)14.凋亡(apoptosis)第一节第一节 概述概述 (summarization)一、缺血再灌注损伤在临床上的重要性1.缺血再灌注的临床事例血液循环是维持生命活动的重要条件血液循环是维持生命活动的重要条件组组织织血血液液灌灌流流量量缺缺血血性性损损伤伤溶溶栓栓疗疗法法、导导管管技技术术、动动脉脉搭搭桥桥术术、心心肺复苏、心外科体外循环、断肢再植和器官移植等肺复苏、心外科体外循环、断肢再植和器官移植等2.缺血再灌注的特点1)再灌注效果的两重性：多数好转；部分恶化多数好转；部分恶化。缺血再灌注损伤（氧反常；钙反常；pH反常）缺血不仅有缺氧，而且缺少代谢基质（包括钙离子）。缺血不仅有缺氧，而且缺少代谢基质（包括钙离子）。2)缺血再灌注损伤的普遍性：临床观察和动物实验临床观察和动物实验不同种属；不同种属；各种组织、器官；多种病理过程各种组织、器官；多种病理过程探索缺血再灌注损伤的特点、规律和发生机制，已成为医学研究的热点。探索缺血再灌注损伤的特点、规律和发生机制，已成为医学研究的热点。二、缺血再灌注损伤的原因和条件二、缺血再灌注损伤的原因和条件缺血时间、侧支循环、需氧程度、电解质浓度缺血时间、侧支循环、需氧程度、电解质浓度。一一般般说说来来，缺缺血血40 40-60 60 minmin后后再再灌灌注注、缺缺血血后后不不易易形形成成侧侧支支循循环环的的组组织织、对对氧氧需需求求高高的的组组织织器器官官、钠钠钙钙浓浓度度增增多多易易诱发再灌注损伤；诱发再灌注损伤；反反之之，缺缺血血时时间间过过短短或或过过长长、缺缺血血后后易易形形成成侧侧支支循循环环的的组组织织、对对氧氧需需求求不不高高的的组组织织器器官官、钾钾镁镁浓浓度度增增多多则则不不易易诱诱发发再灌注损伤再灌注损伤第二节第二节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制1.自由基的作用 2钙超载 3白细胞的作用 4无复流现象 5能量代谢障碍一、自由基损伤学说一、自由基损伤学说1 1自由基的概念、代谢和生物学意义自由基的概念、代谢和生物学意义自由基自由基(freeradical)系指外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原系指外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基。子团和分子的总称，又称游离基。存在时间短、化学性质活泼、连锁反应存在时间短、化学性质活泼、连锁反应 均裂均裂 异裂异裂由氧诱发的自由基，称为氧自由基由氧诱发的自由基，称为氧自由基(oxygenfreeradical)活性氧活性氧(reactiveoxygenspecies)则是指由氧形成、并在分子组成上含有则是指由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质非常活泼的物质总称。氧的一类化学性质非常活泼的物质总称。氧自由基氧自由基（包括（包括O2。、OH。、1O2、H2O2等）等）自由基自由基脂性自由基脂性自由基（包括（包括L.、LO.、LOO.等）等）其他自由基其他自由基（NO、Cl.等）等）O2-是基础是基础 OH.危害最大危害最大O O2 2-产生途径：产生途径：线粒体、自然氧化、酶氧化、毒物作用和电离辐射等线粒体、自然氧化、酶氧化、毒物作用和电离辐射等。体内自由基清除剂：体内自由基清除剂：存在于细胞脂质的低分子存在于细胞脂质的低分子VE、V、Vc和谷胱甘肽等；和谷胱甘肽等；细胞的过氧化氢酶细胞的过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶和超氧化物歧化酶、过氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)等。等。自由基自由基 生理过程，生理过程，疾病和病理过程疾病和病理过程 自由基犹如一把自由基犹如一把“双刃剑双刃剑”：(1)适度浓度发挥有适度浓度发挥有益生物益生物学作用，诸如调节血管张力，抑制血小板粘附，诱导亚铁学作用，诸如调节血管张力，抑制血小板粘附，诱导亚铁血红素加氧酶基因的表达，激活核因子血红素加氧酶基因的表达，激活核因子kB（NF-kB）等）等，参与细胞增殖和分化等；参与细胞增殖和分化等；(2)高浓度损害细胞所有主要成分，高浓度损害细胞所有主要成分，参与参与许多疾病和病理过程的发生。例如，动脉粥样硬化、许多疾病和病理过程的发生。例如，动脉粥样硬化、心脑血管疾病、心脑血管疾病、神经退行性疾病神经退行性疾病、糖尿病、癌症、肌萎缩、糖尿病、癌症、肌萎缩、风湿性关节炎、风湿性关节炎、急性呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒感染、阻塞性睡眠呼吸暂停、感染、阻塞性睡眠呼吸暂停、衰老、休克、氧中毒、炎症衰老、休克、氧中毒、炎症和和缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤等等。1954年年，发现生物学中存在自由基，发现生物学中存在自由基(CommnerB)。1956年，年，DenhamHarman提出提出“氧自由基可作为酶促反应的产氧自由基可作为酶促反应的产物在体内产生物在体内产生”，并将自由基比喻成潘多拉的罪恶之盒，并将自由基比喻成潘多拉的罪恶之盒（Pandorasboxofevils）。实际上，在体内同时存在着）。实际上，在体内同时存在着自由基产生和清除两个系统，共同维持机体的自由基产生和清除两个系统，共同维持机体的氧化氧化-抗氧抗氧化平衡（化平衡（Oxidant-antioxidant balance）。在病理条件在病理条件下，由于活性氧产生过多或抗氧化酶活性下降，可导致氧下，由于活性氧产生过多或抗氧化酶活性下降，可导致氧化应激损伤（化应激损伤（Oxidative stressinjury）甚至细胞死亡。）甚至细胞死亡。2 2缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制(1)(1)黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 ATPATP合成合成钙泵失灵钙泵失灵细胞内细胞内CaCa2+2+CaCa2+2+依赖性蛋白水解酶激活依赖性蛋白水解酶激活 缺血缺血 ADP ADP 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)(xanthine dehydrogenase)(xanthine dehydrogenase)(xanthine oxidase)(xanthine oxidase)AMP AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤 O O2 2-再灌注再灌注 黄嘌呤黄嘌呤+O O2 2-+H+H2 2O O O O2 2-尿酸尿酸+O O2 2-+H+H2 2O O2 2 (2)(2)中性粒细胞中性粒细胞 补体、内皮细胞激活补体、内皮细胞激活 -趋化因子趋化因子 -呼吸爆发呼吸爆发 (3)(3)线粒体线粒体 细胞色素氧化酶失调细胞色素氧化酶失调 电子还原电子还原，MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物酶 (4)(4)儿茶酚胺增加儿茶酚胺增加 应激原应激原-儿茶酚胺自氧化儿茶酚胺自氧化 -肾上腺素红肾上腺素红-O O2 2-3 3.氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(1)(1)生物膜脂质过氧化增生物膜脂质过氧化增强 多多价价不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸均均裂裂 脂脂性性自自由由基基、脂脂质质过过氧氧化化物物 脂脂质质微微环环境境改改变变（膜膜受体、膜蛋白酶、离子通道、膜转运系统）受体、膜蛋白酶、离子通道、膜转运系统）膜膜结结构构破破坏坏（液液态态性性和和流流动动性性、通通透透性性；抑抑制制膜膜蛋蛋白白功功能能（离离子子泵泵失失灵灵、细胞信号传递障碍）；细胞信号传递障碍）；线粒体功能受损（线粒体功能受损（ATP生成生成）。）。(2)细胞内Ca2+超载细细胞胞膜膜通通透透性性增增强强；膜膜Na+-K+-ATP酶酶失失活活，Na+-Ca2+交交换换增增强强；线线粒粒体体功能障碍，功能障碍，ATP生成减少，使钙泵失灵。生成减少，使钙泵失灵。(3)DNA 断裂和染色体畸变 细胞毒性作用的主要表现细胞毒性作用的主要表现80%OH。与与脱脱氧氧核核糖糖及及碱碱基基反反应应。外外面面无无组组蛋蛋白白保保护护的的线线粒粒体体DNA(mtDNA)，对氧化应激敏感，造成碱基片段丢失、碱基修饰及插入突变等。，对氧化应激敏感，造成碱基片段丢失、碱基修饰及插入突变等。(4)(4)蛋白质变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低蛋蛋白白质质肽肽链链断断裂裂，酶酶活活性性中中心心巯巯基基氧氧化化。丙丙二二醛醛胞胞浆浆和和膜膜蛋蛋白白及及某某些些酶酶交交联联变性和功能丧失。变性和功能丧失。肌纤维蛋白巯基氧化，对肌纤维蛋白巯基氧化，对Ca2+反应性降低，抑制心肌收缩力反应性降低，抑制心肌收缩力(5)(5)诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生脂脂质质过过氧氧化化游游离离钙钙激激活活磷磷脂脂酶酶、脂脂加加氧氧酶酶及及环环加加氧氧酶酶花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢前列腺素、血栓素、白三烯等前列腺素、血栓素、白三烯等。二、钙超载学说二、钙超载学说1.1.细胞内钙稳态的调节细胞内钙稳态的调节 Ca Ca2+2+o o 10 10-3-31010-2-2；CaCa2+2+i i 10 10-8-81010-7-7(mol/L)(mol/L)。1)Ca1)Ca2+2+进入胞液的途径：进入胞液的途径：被动过程；触发内钙释放被动过程；触发内钙释放 质膜钙通道：电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道(VDC)(VDC)分为分为L L型、型、T T型等亚型；型等亚型；受体操纵性钙通道受体操纵性钙通道(ROC)(ROC)亦称配体门控性钙通道亦称配体门控性钙通道(LGC)(LGC)。胞内钙库释放通道：属于受体操纵性钙通道，包括属于受体操纵性钙通道，包括IPIP3 3受体通道和受体通道和ryanodineryanodine敏感的钙通道。敏感的钙通道。2)Ca2)Ca2+2+离开胞液的途径：离开胞液的途径：主动过程主动过程 钙泵的作用 存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上。Na+-Ca2+交换 非非耗耗能能，双双向向转转运运，产产电电性性电电流流（3 3个个Na+Na+交交换换1 1个个CaCa2+2+）通常是通常是NaNa+顺着电化学梯度进入细胞，而顺着电化学梯度进入细胞，而CaCa2+2+则逆着电化学梯度移出细胞。则逆着电化学梯度移出细胞。Ca2+H+交换 CaCa2+2+i i升高时，升高时，CaCa2+2+被线粒体摄取，被线粒体摄取，H H+则排至胞液。则排至胞液。细胞内钙稳态调节示意图细胞内钙稳态调节示意图电压依赖性钙通道；电压依赖性钙通道；电压依赖性钙通道；电压依赖性钙通道；质膜钙泵质膜钙泵质膜钙泵质膜钙泵ATPATP酶；酶；酶；酶；NaNa+-Ca-Ca2+2+交换；交换；交换；交换；线粒体；线粒体；线粒体；线粒体；肌浆网；肌浆网；肌浆网；肌浆网；细胞内蛋白或阴离子结合的钙；细胞内蛋白或阴离子结合的钙；细胞内蛋白或阴离子结合的钙；细胞内蛋白或阴离子结合的钙；膜磷脂的极性头部；膜磷脂的极性头部；膜磷脂的极性头部；膜磷脂的极性头部；结合于质膜糖被的钙结合于质膜糖被的钙结合于质膜糖被的钙结合于质膜糖被的钙参与神经元钙稳态调控的跨膜通路和细胞器示意图参与神经元钙稳态调控的跨膜通路和细胞器示意图（引自SamanthaL.Budd，1998）VACC电压依赖性钙通道ER内貭网Extracellularfluid细胞外液Cytosol细胞浆exchanger交换体mGluR代谢型谷氨酸盐受体ionophore离子载体calmodulin钙调素uniporter单搬运体2.2.细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制(1)Na+Ca2+交换异常主要机制主要机制NaNa+CaCa2+2+交换蛋白是一种跨膜蛋白，主要受跨膜交换蛋白是一种跨膜蛋白，主要受跨膜NaNa+浓度梯度的调节。浓度梯度的调节。缺血时，缺血时，ATP生成减少，钠泵失灵生成减少，钠泵失灵细胞内细胞内Na+，细胞内酸中毒。再灌注时，细胞内酸中毒。再灌注时，Na+H+交换交换细胞内细胞内Na+Na+Ca2+交换交换细胞外细胞外Ca2+大量内流。大量内流。(2)细胞膜通透性增高Ca2+顺着化学梯度大量内流细胞外板与糖被表面分离；细胞外板与糖被表面分离；细胞内钙增加，激活磷脂酶；细胞内钙增加，激活磷脂酶；微管和微丝收缩，心肌细胞紧密连接（润盘）破坏；微管和微丝收缩，心肌细胞紧密连接（润盘）破坏；自由基生成增加自由基生成增加,细胞膜脂质过氧化增强。细胞膜脂质过氧化增强。(3)线粒体功能障碍线粒体功能障碍氧自由基氧自由基线粒体肿胀、膜流动性降低、氧化磷酸化障碍线粒体肿胀、膜流动性降低、氧化磷酸化障碍ATP生成减少生成减少质膜和肌浆网膜钙泵失灵。质膜和肌浆网膜钙泵失灵。(4)儿茶酚胺增多缺血时，内源性儿茶酚胺释放缺血时，内源性儿茶酚胺释放,心肌心肌和和受体密度受体密度。1肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C(PLC)细胞传导通路磷脂酰肌醇分解生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG)。IP3可促使肌浆网释放Ca2+，而DG激活蛋白激酶C(PKC)，刺激H+Na+交换，进而引起Na+Ca2+交换。受体兴奋，通过受体依赖性钙通道和电压依赖性L-型钙通道，引起Ca2+内流增加。3.3.钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制(1)(1)线粒体功能障碍线粒体功能障碍：摄取消耗ATP，磷酸钙沉积干扰氧化磷酸化。(2)激活钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶：与钙调蛋白(CaM)结合，激活钙依赖性降解酶：磷脂酶（膜受损，花生四烯酸和溶血卵磷脂）；蛋白水解酶（细胞骨架）和核酸内切酶）（核酸）。(3)促进氧由基生成促进氧由基生成：钙敏感蛋白水解酶（XOXD）；钙依赖性磷脂酶A2（AA环（脂）加氧酶和脂加氧酶H2O2和OH）。(4)引起心律失常引起心律失常：Na+Ca2+交换一过性内向离子流AP后短暂除极；持续Ca2+内流第二平台期EAD或DAD。(5)肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架：重获能量、排除H+、游离钙收缩带。三、白细胞作用学说三、白细胞作用学说1.缺血再灌注时白细胞增多的机制缺血再灌注时白细胞增多的机制l(1)趋化因子生成增多趋化因子生成增多花花生生四四烯烯酸酸代代谢谢:白白三三烯烯、PGE2、PAF、补补体体和和激激肽肽等等；白白细胞本身释放细胞本身释放：如如LTB4。（2）细胞粘附分子生成增多）细胞粘附分子生成增多缺缺血血-再再灌灌注注诱诱导导血血管管内内皮皮细细胞胞和和白白细细胞胞表表达达和和分分泌泌的的整整合合素素、选选择择素素等细胞粘附分子增多。等细胞粘附分子增多。2.白细胞介导缺血再灌注损伤的机制白细胞介导缺血再灌注损伤的机制l(1)机械阻塞作用机械阻塞作用白白细细胞胞大大而而僵僵硬硬、变变形形能能力力弱弱，与与血血管管内内皮皮细细胞胞粘粘附附后后，易易滚滚动动、嵌嵌顿顿和堵塞毛细血管，形成无复流现象。和堵塞毛细血管，形成无复流现象。l(2)炎症反应失控炎症反应失控白白细细胞胞激激活活，释释放放细细胞胞因因子子(TNF、IL-1、IL-8)；脂脂质质炎炎症症介介质质(LTs、TXA2、PAF)；氧氧自自由由基基（O2。、OH。）；溶溶酶酶体体酶酶（蛋蛋白白酶酶、胶原酶、弹性蛋白酶）胶原酶、弹性蛋白酶）四、无复流学说四、无复流学说无复流现象实际上是缺血的延续和叠加实际上是缺血的延续和叠加心肌无复流现象的发生机制：心肌无复流现象的发生机制：心肌细胞肿胀心肌细胞肿胀（渗透压升高，（渗透压升高，Na+泵失灵，自由基增加）泵失灵，自由基增加）压迫微血管压迫微血管血管内皮细胞肿胀血管内皮细胞肿胀（同上）（同上）管腔狭窄和血流受阻管腔狭窄和血流受阻再再微血管通透性增高微血管通透性增高（自由基和炎症介质）（自由基和炎症介质）细胞间质水肿细胞间质水肿灌灌心肌细胞挛缩心肌细胞挛缩（细胞内钙超载，形成收缩带）（细胞内钙超载，形成收缩带）压迫微血管压迫微血管注注微血管痉挛和堵塞微血管痉挛和堵塞（儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、白三烯、（儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素、白三烯、TXA2）内皮素增加内皮素增加（协同血管紧张素（协同血管紧张素，激活，激活PLC-IP3途径，使游离钙增加）途径，使游离钙增加）收缩血管收缩血管补体激活补体激活（激活、趋化白细胞，增加黏附分子转录，抑制内皮依赖性舒张）（激活、趋化白细胞，增加黏附分子转录，抑制内皮依赖性舒张）五、能量代谢障碍五、能量代谢障碍五、能量代谢障碍五、能量代谢障碍氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联氧化磷酸化脱偶联（线粒体氧应激损伤，合成（线粒体氧应激损伤，合成（线粒体氧应激损伤，合成（线粒体氧应激损伤，合成ATP ATP 能力下降）能力下降）能力下降）能力下降）再灌注再灌注再灌注再灌注高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏（对氧利用能力下降；合成（对氧利用能力下降；合成（对氧利用能力下降；合成（对氧利用能力下降；合成ATPATP基质被冲出）基质被冲出）基质被冲出）基质被冲出）一般认为，能量代谢障碍是始发环节。一般认为，能量代谢障碍是始发环节。一般认为，能量代谢障碍是始发环节。一般认为，能量代谢障碍是始发环节。自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与自由基生成增多和细胞内钙超载互为因果，主要机制，参与MODSMODS的发生。的发生。的发生。的发生。第三节第三节第三节第三节 缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化缺血再灌注损伤时机体的功能、代谢变化一、心脏缺血一、心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤1心功能变化心功能变化(1)心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心输出量降低，静止张力升高，发展张力下降。心输出量降低，静止张力升高，发展张力下降。氧氧自自由由基基、钙钙超超载载、能能量量代代谢谢障障碍碍等等，TNF-增增多多（巨巨噬噬细细胞胞和和心心肌肌细细胞胞产产生生的的TNF-增增多多也也是是一一个个重重要要因因素素。TNF-诱诱导导心心肌肌收收缩缩力力降降低低的的机机制制：1)影影响响心心肌肌细细胞胞钙钙稳稳态态：直直接接细细胞胞毒毒性性，破破坏坏兴兴奋奋-收收缩缩偶偶联联，使使 受受体体脱脱敏敏和和反反馈馈性性诱诱导导其其他他心心肌肌抑抑制制因因子子，如如IL1、NO（使使心心肌肌对对钙钙离离子子敏敏感感性性下下降降）、神神经经鞘鞘氨氨醇醇（阻阻断断SR的的ryanodine受受体体）。2）诱诱导导心心肌肌细细胞胞凋凋亡亡：再再灌灌注注可可激激活活丝丝裂裂原原活活化化蛋蛋白白激激酶酶(MAPK)，后后者者促促使使核核因因子子NF B与与它它的的抑抑制制亚亚单单位位（I B）解离，引起解离，引起TNF-mRNA的转录和蛋白合成，导致心肌细胞凋亡。的转录和蛋白合成，导致心肌细胞凋亡。(2)缺缺血血-再再灌灌注注性性心心律律失失常常以以室室性性心心律律失失常常为为主主，其其发发生生机机制制：主主要要与与氧氧自自由由基基和和钙钙超超载载有有关关，两两者者可可造造成成静静息息膜膜电电位位负负值值变变小小，电电位位震震荡荡，早早期期后后除除极极和和延延迟迟后后除除极极；再再灌灌注注冲冲刷刷出出的的儿儿茶茶酚酚胺胺刺刺激激受受体体，提提高高了了心心肌肌细细胞胞自自律律性性；再再灌灌注注明明显显降降低低心心室室纤纤颤颤阈阈；再再灌灌注注时时离离子子浓浓度度快快速速改改变变，导导致致心心肌肌细细胞胞传传导性与不应期的不均一性，为折返心律创造了条件。导性与不应期的不均一性，为折返心律创造了条件。(3)心心肌肌顿顿抑抑是是指指心心肌肌短短时时间间缺缺血血后后不不发发生生坏坏死死，但但所所致致结结构构、代代谢谢和和功功能能改改变变（尤尤其其收收缩缩功功能能障障碍碍）在在再再灌灌注注后后延延迟迟恢恢复复的的现现象象。其其发发生生机机制制与与ATP合合成成减减少少、冠冠状状动动脉脉微微血血管管痉痉挛挛或或栓栓塞塞、交交感感神神经经反反应应性性受受损损、氧氧自自由由基基产产生生、白白细细胞胞激活、磷酸激酶活性降低、钙稳态紊乱等有关。激活、磷酸激酶活性降低、钙稳态紊乱等有关。2心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化氧化磷酸化功能障碍，氧化磷酸化功能障碍，ATP和和CP含量减少。含量减少。3心肌超微结构变化心肌超微结构变化基基底底膜膜缺缺失失，质质膜膜破破坏坏，肌肌原原纤纤维维出出现现收收缩缩带带、肌肌丝丝断断裂裂、溶溶解解，线线粒粒体体肿肿胀胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。二、二、脑缺血脑缺血-再灌注损伤再灌注损伤可发生于中风、颅脑创伤和手术等，其特点是血脑屏障破坏，白细胞释放各种炎症介质、细胞因子和活性氧，导致能量代谢障碍和脑水肿及脑细胞坏死，生物电出现病理性慢波，表现为感觉、运动或意识严重障碍，甚至死亡。三、肝缺血三、肝缺血-再灌注损伤再灌注损伤肝移植和阻断血管的肝脏切除术等，可发生肝脏缺血-再灌注损伤。此时，肝血管内皮细胞，枯否氏细胞、中性粒细胞，均可产生氧自由基、趋化因子、致炎性细胞因子（例如TNF-，IL-1和PAF），细胞间黏附分子（ICAM）表达增加。出现内皮细胞和枯否氏细胞肿胀、胞浆空泡形成和广泛坏死，血管痉挛，白细胞诱陷和肝窦状隙血小板集聚等。四、肾缺血四、肾缺血-再灌注损伤再灌注损伤肾缺血-再灌注时，血清肌酐明显增高，肾功能严重受损，线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成等。再灌注激活p38MAP激酶和TNF转录因子，TNF和受体结合可激活NF-B，后者上调TNF和其他致炎因子表达，形成炎症反应的正反馈。TNF能诱导肾细胞凋亡，引起肾小球纤维蛋白沉积、细胞浸润和血管收缩，导致肾小球滤过率降低。五、胃肠道缺血五、胃肠道缺血-再灌注损伤再灌注损伤肠套叠、血管外科手术和失液性休克等，可伴有胃肠道缺血-再灌注损伤，其特征为粘膜损伤和屏障功能障碍，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死，大量中性粒细胞浸润，固有层破损，出血及溃疡形成。可导致细菌移位和全身性炎症反应综合症的发生。六、肺缺血六、肺缺血-再灌注损伤特点再灌注损伤特点肺缺血-再灌注损伤的主要介质，是嗜中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基。肺I/R可引起肺微血管损伤，通透性增加和肺水肿。内皮细胞收缩机制的激活，是肺微血管通透性增加的最后共同通路。七、多器官功能不全综合症七、多器官功能不全综合症缺血-再灌注损伤最严重后果，是发生多器官功能不全综合症(MODS）。MODS是危重病人死亡的最重要原因。肺脏是MODS中最常受损的器官。呼吸衰竭发生后，随即出现肝、肾、胃肠道、心肌和中枢神经系统功能紊乱。八、细胞凋亡八、细胞凋亡凋凋亡亡，又称细细胞胞程程序序性性死死亡亡是一种与细胞坏死有明显区别的主动过程，其特征为细胞膜出现囊泡（凋亡小体），细胞体积缩小，核固缩，DNA被非随机地降解成小片段。细胞膜保持完整是细胞凋亡与坏死的主要区别。缺血-再灌注损伤导致细胞凋亡，与能量代谢障碍、氧自由基产生增多、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活等有关。自由基介导的DNA损伤，激活多聚ADP核糖转移酶和P53基因，参与细胞凋亡的发生。第四节第四节 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础1.消消除除缺缺血血原原因因，采用低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙的分段灌注法分段灌注法，尽早恢复血流尽早恢复血流。2.用Vc、VE、VA、谷胱甘肽、SOD、甘露醇、铁螯合剂、丹参、人参等清除自由基清除自由基。3.给予ATP、磷酸激酸、细胞色素等，改善缺血组织代谢改善缺血组织代谢。4.给予糖皮质激素，白细胞耗竭，抗白细胞黏附分子单克隆抗体，抗补体疗法等抑制炎症介质产生抑制炎症介质产生。5.选用异搏定等钙通道阻断剂，H+-Na+交换阻断剂、Na+-Ca2+交换阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂等，减轻细胞内钙超载减轻细胞内钙超载。6缺血预适应缺血预适应，调动机体内源性适应保护机制。谢谢