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62中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE糖 尿病用药依帕司他胶囊联合银锌霜对糖尿病足溃疡患者创面愈合及踝肱指数的影响Effect of Epalrestat Capsules Combined with Silver Zinc Cream on Wound Healing and Ankle Brachial Index in Patients with Diabetic Foot Ulcer叶铁良，雷小蕾，张帅虎，刘创作者简介叶铁良，男，副主任医师，专业方向：手足显微外科。E-mail：。河南省第二人民医院手足显微外科，郑州451191YE Tie-liang,LEI Xiao-lei,ZHANG Shuai-hu,LIU ChuangDepartment of Hand and Foot Microsurgery,the Second Peoples Hospital of Henan Province,Zhengzhou 451191,China摘要目的：观察依帕司他胶囊联合银锌霜治疗糖尿病足溃疡（DFU）的疗效。方法：选择 2020 年 6 月2023 年 6 月某院收治的 86 例 DFU 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组 43 例。两组均参照中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）予以常规治疗，对照组在常规治疗基础上予以依帕司他胶囊，观察组在对照组治疗基础上加用银锌霜。比较两组患者创面愈合情况、下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度、下肢血管功能收缩期峰值血流速度（PSV）、内膜中层厚度（IMT）、血管弹性程度、内皮抑素、碱性成纤维生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、炎症因子 C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、白介素-1（IL-1）。结果：治疗后，两组患者下肢皮温、下肢疼痛程度、IMT、内皮抑素、CRP、TNF-、IL-1均低于治疗前（P0.05），且观察组各指标水平低于对照组（P0.05）。治疗后，两组患者踝肱指数、PSV、血管弹性程度、bFGF、VEGF 均高于治疗前（P0.05），且观察组高于对照组（P0.05）。观察组的创面愈合时间短于对照组（P0.05），创面愈合率高于对照组（P0.05）。结论：依帕司他胶囊联合银锌霜可提高DFU 患者的创面愈合率，缩短创面愈合时间，改善下肢皮温、踝肱指数、下肢血管功能，缓解下肢疼痛程度，可能与调节内皮抑素、bFGF、VEGF 及炎症因子等的表达水平有关。关键词依帕司他胶囊；银锌霜；糖尿病足；溃疡；创面愈合；踝肱指数中图分类号 R587.2 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）03-062-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.03.011Abstract Objective:To observe the efficacy of epalrestat capsules combined with silver zinc cream in the treatment of diabetic foot ulcer(DFU).Methods:Eighty-six patients with DFU admitted to a hospital during June 2020 to June 2023 were divided into control group and observation group by a random number table method with 43 cases in each group.In addition to the standard of care given according to China Prevention and Treatment Guidelines of Type 2 Diabetes Mellitus(2013 edition),the control group was treated with epalrestat capsules on the basis of coventional treatment,and the observation group added silver zinc cream to the treatment of the control group.Wound healing,lower limb skin temperature,ankle-brachial index,lower limb pain,lower limb vascular function peak systolic blood flow velocity(PSV),intima-media thickness(IMT),vascular elasticity,endostatin,basic fibroblast growth factor(bFGF),vascular endothelial growth factor(VEGF),inflammatory factors C-reactive protein(CRP),tumor necrosis factor-(TNF-),interleukin-1(IL-1)were compared between the two groups.Results:After treatment,the levels of skin temperature of lower extremities,pain of lower extremities,IMT,endostatin,CRP,TNF-,IL-1 in both groups were lower than those before treatment(P0.05),and lower in the observation group than in the control group(P0.05).After treatment,the ankle-brachial index,PSV,vascular elasticity,bFGF and VEGF in both groups were higher than those before treatment(P0.05),and were higher in the observation group than in the control group(P0.05).The time to wound healing of the observation group was shorter than that of the control group(P0.05),and the wound healing rate was higher than that of the control group(P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号：20200324），所有患者均知情并签署知情同意书。纳入标准：综合糖尿病患病情况、患者主诉症状、实验室检查、影像学检查等诊断9确诊为DFU 者。年龄18 岁者。Wagner 分级9级者。排除标准：凝血功能异常者。合并精神疾患者。需截肢者。合并恶性肿瘤者。合并严重器质性病变者。1.2 治疗方法两组患者均给予降糖、降压、调脂、DFU 创面局部清创、抗血小板治疗等常规治疗9，包括：口服盐酸二甲双胍肠溶片（贵州天安药业股份有限公司，国药准字 H52020960，规格 0.25g），根据血糖和尿糖情况调整剂量，一般 11.5g/d；口服马来酸依那普利片（常州制药厂有限公司，国药准字H10930062，规格 5mg），根据血压水平可逐渐增加剂量，一般有效剂量为 1020mg/d；口服阿托伐他汀钙片北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258，规格 10mg（以 C33H35FN2O5计），常用起始量 10mg，qd；口服阿司匹林肠溶片（辰欣药业股份有限公司，国药准字 H20113013，规格100mg）100mg/d。对照组在常规治疗基础上联用依帕司他胶囊（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字 H20040840，规 格 50mg，批 号：20200421、20221212）50mg/次，po，tid。观察组在对照组治疗基础上加用银锌霜（自行研制，由本院药剂科配制、提供，批号 20200214），即先将适量银锌霜均匀涂抹在凡士林油纱布上，再外敷于已局部清创的 DFU 创面，同时外层用无菌棉垫，患肢适度抬高、制动，qd。两组均治疗 12 周。1.3 观察指标（1）两组患者创面愈合情况。记录并比较两组患者创面愈合时间、创面愈合率。（2）两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较。于治疗前后采用 MC-306 多功能红外线体温仪（L-Tac Medicare Pte.Ltd.）检测下肢皮温；中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 632024/4/15 9:32:5664中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE糖 尿病用药采用 BV-520 超声多普勒血流分析仪（深圳市贝斯曼精密仪器有限公司）检测踝肱指数；以视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）10评估下肢疼痛程度。（3）两组患者下肢血管功能比较。于治疗前后采用 GE LOGIQ E8 超声诊断仪（美国 GE 公司）检测收缩期峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV）、内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）、血管弹性程度。（4）两组患者内皮抑素、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）比较。于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测相关因子水平。试剂盒均购自上海通蔚实业有限公司，部分试剂盒批号为 20200315、20200324、20200410。（5）两组患者炎症因子比较。于治疗前后采用酶联免疫吸附法检测 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）水平。试剂盒均购自上海通蔚实业有限公司，部分试剂盒批号为 20200421、20200413、20200406。1.4 统计学方法使用 SPSS 23.0 软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以xs表示，采用t检验；计数资料用n（%）表示，采用2检验。P0.05，表 1），具有可比性。2.2 两组患者创面愈合情况比较观察组的创面愈合时间短于对照组（P0.05），创面愈合率高于对照组（P0.05）（表 2）。表 1两组基线资料比较 n=43，n（%）组别溃疡面积（xs，cm2）Wagner 分级合并高血压合并高血脂级级对照组8.432.1123（53.49）20（46.51）25（58.14）23（53.49）观察组8.292.2326（60.47）17（39.53）21（48.84）26（60.47）2/t值0.2990.4270.7480.427P值0.7660.5140.3870.514 表 2两组患者创面愈合情况比较 n=43，xs组别创面愈合时间（h）创面愈合率（%）对照组22.153.2940.2210.64观察组17.732.4764.3516.35t值7.0458.111P值0.0010.001中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 642024/4/15 9:32:5665第 21 卷2024 年第 3 期糖 尿 病 用 药 表 3两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较 n=43，xs组别下肢皮温（）踝肱指数下肢疼痛程度（分）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2.950.592.140.52a0.920.311.130.35a6.130.724.640.35a观察组2.860.641.630.48ab0.880.281.320.33ab6.080.762.870.26abt值0.6784.7260.6282.5900.31326.621P值0.5000.0010.5320.0110.7550.001与同组治疗前比较，a：P0.05；与对照组治疗后比较，b：P0.05。下同 表 4两组患者下肢血管功能比较 n=43，xs组别PSV（cm/s）IMT（mm）血管弹性程度（cm/s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组41.016.8246.196.34a0.270.080.210.06a0.160.040.220.05a观察组42.136.6553.576.22ab0.260.070.150.04ab0.150.050.370.03abt值0.7715.4490.6175.4561.02416.869P值0.4430.0010.5390.0010.3090.001PSV：收缩期峰值血流速度；IMT：内膜中层厚度 表 5两组患者内皮抑素、bFGF、VEGF 比较 n=43，xs组别内皮抑素（ng/ml）bFGF（ng/L）VEGF（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组62.577.7950.036.96a52.047.0268.497.35a90.3411.13103.7410.46a观察组63.957.6139.326.14ab51.597.3683.619.42ab88.5910.49136.1713.78abt值0.8317.5670.2908.2980.75012.292P值0.4080.0010.7720.0010.4550.001bFGF：碱性成纤维细胞生长因子；VEGF：血管内皮生长因子2.3 两组患者下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度比较治疗后，两组患者下肢皮温、下肢疼痛程度均低于治疗前（P0.05），踝肱指数高于治疗前（P0.05）；观察组下肢皮温、下肢疼痛程度均低于对照组（P0.05），踝肱指数高于对照组（P0.05）（表 3）。2.4 两组患者下肢血管功能比较治疗后，两组患者 IMT 均低于治疗前（P0.05），PSV、血管弹性程度高于治疗前（P0.05）；观察组IMT 均低于对照组（P0.05），PSV、血管弹性程度高于对照组（P0.05）（表 4）。2.5 两组患者内皮抑素、bFGF、VEGF 比较治疗后，两组患者内皮抑素均低于治疗前（P0.05），bFGF、VEGF 高于治疗前（P0.05），且观察组内皮抑素低于对照组（P0.05），bFGF、VEGF 高于对照组（P0.05）（表 5）。2.6 两组患者炎症因子比较治疗后，两组患者 CRP、TNF-、IL-1均低于治疗前（P0.05），且观察组均低于对照组（P0.05）（表 6）。中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 652024/4/15 9:32:5666中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE糖 尿病用药 表 6两组患者炎症因子比较 n=43，xs组别CRP（mg/L）TNF-（g/L）IL-1（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组19.622.6514.811.56a4.540.473.160.36a43.158.0325.296.85a观察组19.862.746.471.18ab4.650.492.420.27ab42.487.3419.976.38abt值0.41327.9591.06210.7830.4043.727P值0.6810.0010.2910.0010.6870.001CRP：C 反应蛋白；TNF-：肿瘤坏死因子-；IL-1：白介素-13 讨论依帕司他胶囊是已在我国获批上市的一种醛糖还原酶抑制剂，其主要机制是能够非竞争性抑制葡萄糖转化为山梨醇，从而改善多元糖代谢，减少山梨醇蓄积，下调炎症因子表达，缓解氧化应激损伤，达到治疗糖尿病周围神经病变的目的11。银锌霜的成分为磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌、5%氮酮，兼具多重功效，例如抑菌、杀菌、修复等12。其中，磺胺嘧啶银能起到抗菌作用，其中的银离子可穿透上皮组织细胞，并在组织液中产生超强抑菌、杀菌作用13；磺胺嘧啶锌不仅具有杀菌作用，而且能够为创面修复补充外源性锌离子，锌离子已被证实能促进血管重建等，在创面修复、伤口愈合等方面具有积极意义14；5%氮酮为无毒、安全的助渗剂，可通过影响角质层中的类脂质等成分助力银离子、锌离子渗透皮肤15。本研究中，观察组的创面愈合时间、创面愈合率均优于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步提高 DFU 的创面愈合率，缩短创面愈合时间。分析原因可能是：依帕司他胶囊能可逆性抑制醛糖还原酶以防治 DFU16，银锌霜中的磺胺嘧啶锌可抑菌、促进愈合等17，两者相辅相成，共同作用促进 DFU 的创面愈合。DFU 患者普遍伴下肢疼痛，且因血供障碍、血管损伤等影响，DFU 患者的下肢皮温较正常人群高、踝肱指数较正常人群低，而下肢皮温、踝肱指数持续异常又会加剧血管损伤等，进而加重 DFU 病情。因此，本研究评估了依帕司他胶囊联合银锌霜对DFU 患者的下肢皮温、踝肱指数、下肢疼痛程度的影响，结果显示，观察组下肢皮温、下肢疼痛程度均低于对照组，踝肱指数高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步改善 DFU 患者的下肢皮温、踝肱指数，缓解下肢疼痛。IMT、PSV、血管弹性程度常用于评估下肢血管功能18。本研究中，治疗后观察组 IMT 低于对照组，PSV、血管弹性程度高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可进一步改善 DFU 患者的下肢血管功能。在 DFU 的创面愈合初期，巨噬细胞被激活，这种情况下 VEGF、bFGF 等大量生成方能促进创面愈合。其中，VEGF 可促进血管新生19-20，bEGF 能促进细胞修复、再生21，但内皮抑素水平过高将抑制新生血管生成22。本研究中，治疗后观察组内皮抑素低于对照组，bFGF、VEGF 高于对照组，提示依帕司他胶囊联合银锌霜可能通过调节内皮抑素、bFGF、VEGF 水平促进创面愈合，改善患者症状。DFU 发生、进展与炎症反应密切相关。CRP能影响吞噬细胞等，其表达水平在机体发生感染、组织损伤时异常增高23；TNF-可参与炎症、免疫调节等24；IL-1能诱导炎症反应25。检测上述 3 项炎症因子表达水平有利于辅助判断 DFU患者炎症反应程度。本研究中，治疗后观察组的CRP、TNF-、IL-1均低于对照组，提示依帕司中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 662024/4/15 9:32:5667第 21 卷2024 年第 3 期糖 尿 病 用 药他胶囊联合银锌霜可能通过调节炎症因子水平改善DFU 患者病情，这可能得益于银锌霜中的磺胺嘧啶银、磺胺嘧啶锌的抑菌、抗炎作用26。综上所述，依帕司他胶囊联合银锌霜可提高DFU 患者的创面愈合率，缩短创面愈合时间，改善下肢皮温、踝肱指数、下肢血管功能，缓解下肢疼痛程度，这可能与调节内皮抑素、bFGF、VEGF及炎症因子水平有关。但是，本研究为单中心研究，样本量纳入较少，后续仍需多中心、大样本试验验证。参 考 文 献1 DAYYA D，ONEILL OJ，HUEDO-MEDINA TB，et al.Debridement of diabetic foot ulcersJ.Adv Wound Care（New Rochelle），2022，11（12）：666-686.2 ARMSTRONG DG，TAN TW，BOULTON AJM，et al.Diabetic foot ulcers：a reviewJ.JAMA，2023，330（1）：62-75.3 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