骨肉瘤化疗专项方案.doc

骨肉瘤 AP方案-21天为一周期 骨肉瘤 25MG/M2 IV 第1-3天 顺铂 100MG/M2 IV（静滴24小时） 第2天 MAID方案-21天重复-骨髓抑制严重要加用G-CSF 美司那 1500MG/M2 CIV 第1-4天 阿霉素 20MG/M2 CIV 第1-3天 异环磷酰胺 2500MG/M2 CIV 第1-3天 氮烯咪胺 300MG/M2 CIV 第1-3天 HDMAP方案 甲氨喋呤 8G/M2 CIV6H 第1天 阿霉素 60MG/M2 CIV8H 第9天 顺铂 120MG/M2 CIV96H 第7-9天 28天重复一次-手术后辅助HDMAP方案 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（6H） 第21天 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 顺铂 120MG/M2 IV 第27天 术后如果瘤坏死组织不不大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，不大于90%则下述化疗 阿霉素 45MG/M2 CIV（4H） 第1-2天 异环磷酰胺 2G/M2 IV（1.5H） 第21-25天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（6H） 第42天 顺铂 120MG/M2 IV 第48天 足叶乙甙 120MG/M2 IV 第48天-50天 术后坏死不大于90%，上述方案，每9周重复*3 IEM方案-复发及预后不良骨肉瘤 异环磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小时持续） 第1-3天 美思达 2.5G/M2 CIV（24小时持续） 第1-3天 足叶乙甙 150MG/M2 IV （4小时点滴） 第1-3天 甲氨喋呤 8G/M2 CIV（24小时持续） 第10-14天 醛氢叶酸 5-15MG PO MTX给药后6小时开始Q6H IE方案-对阿霉素/环磷酰胺耐药肉瘤-28天重复 异环磷酰胺 2G/M2 CIV 第1-5天 美思达 2G/M2 CIV 第1-5天 足叶乙甙 120MG/M2 IV 第1-3天骨肉瘤化疗方案 如下方案为骨肉瘤惯用化疗方案，但不局限于骨肉瘤化疗！在临床中依照骨与软组织肿瘤对化疗敏感性可用于各种恶性肿瘤，如Ewings sarcoma，PNET，MFH等A = 阿霉素 60mg/m2 (分两天给药)P = 顺铂 100mg/m2 可用卡铂400-600mg/m2M = 甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2（10岁如下12g/m2，10岁以上8g/m2）I = IFO 2g/m2 (持续五天)详细方案如下：阿霉素化疗方案1、10%葡萄糖 500ml iv DRIP50%葡萄糖 60ml iv DRIP辅酶A 100U iv DRIPATP 40mg iv DRIP2、5%葡萄糖 500ml iv DRIP肌苷 200mg iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIP枢复宁 8mg 小壶3、5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP阿霉素 60mg/m2(分两天给药) 小壶4、5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP顺铂化疗方案记出入量3天（每天尿量需 2800ml）第一天：1、5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 10mg 小壶枢复宁 8mg 小壶2、20%甘露醇 125ml 静点快滴3、5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP顺铂 100mg/m2 iv DRIP4、20%甘露醇 125ml 静点快滴5、灭吐灵 10mg im冬眠灵 25mg im6、5%葡萄糖 500ml iv DRIP肝泰乐 200mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP速尿 20mg 小壶7、10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP8、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP第二天：1、5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20mg 小壶地塞米松 5mg 小壶枢丹 8mg 小壶3、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、复方氨基酸 250ml iv DRIP 第三天：1、5%葡萄糖 1000ml iv DRIP肝泰乐 266mg iv DRIPVit C 2g iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP 2、10%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP速尿 20mg 小壶 3、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、复方氨基酸 250ml iv DRIP 甲氨喋呤化疗方案第一天：（水化碱化）1、5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 2、5%NAHCO3 200ml iv DRIP长期医嘱：（从第一天起，共四天）1、小苏打 1g tid Po别嘌呤醇 200mg tid Po2、记出入量，测尿PH、尿比重3、甲酰四氢叶酸钙 915mg Q6h im（从MTX滴完后68小时起）第二天：1、5%葡萄糖 500ml iv DRIP5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP地塞米松 5mg 小壶枢复宁 8mg 小壶2、5%NAHCO3 200ml iv DRIP3、5%葡萄糖氯化钠 250ml iv DRIP长春新碱 2mg 小壶生理盐水 10ml 小壶4、5%葡萄糖 500ml iv DRIP甲氨喋呤 200mg/kg或812g/m2 iv DRIP（避光，46小时滴完）（10岁如下12g/m2，10岁以上8g/m2）5、5%葡萄糖 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP6、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP7、5%NAHCO3 200ml iv DRIP 第三天：（水化碱化）1、5%葡萄糖 1000ml iv DRIPVit B6 100mg iv DRIP2、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP 3、5%NAHCO3 200ml iv DRIP异环磷酰胺化疗方案 1、5%葡萄糖氯化钠 500ml iv DRIP枢复宁 8mg 小壶(给IFO前15分钟)地塞米松 5mg 小壶(给IFO前15分钟)IFO 2g/m2(持续五天) iv DRIP2、10%葡萄糖 1000ml iv DRIP3、5%葡萄糖氯化钠 1000ml iv DRIPVit C 2g iv DRIP15%KCL 10ml iv DRIP4、美斯钠 400600mg 小壶（每天第0、4、8小时） 骨肉瘤化疗历史和现状骨肉瘤恶性限度高，截肢等破坏性手术后，生存机会从未超过20%事实1，促使了众多学者寻找有效抗骨肉瘤药物，试图通过化疗以期改进骨肉瘤患者预后。1961年Evans2报道17例期骨肉瘤(Enneking骨肉瘤分期系统)患者使用丝裂霉素C后，其中4例获得了反映；1963年Sullivan3报道左旋苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效；随后相继关于于环磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)等烷化剂治疗骨肉瘤零星报道，但总体状况是烷化剂治疗骨肉瘤疗效是不稳定和缺少临床使用价值。Friedman和Carter4复习文献后得出结论是烷化剂对骨肉瘤有效率在15%左右。1972年Cortes等5报道阿霉素(Adriamycin,ADM)治疗13例期骨肉瘤，其中4例获得了较好反映；1972年Jaffe等6受Djerassi用大剂量氨甲喋呤和四氢叶酸解救(High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,MTX+CFR)方案治疗进展性白血病和肺癌启发，使用HDMTX+CFR治疗10例期骨肉瘤病例，其中4例获得了明显反映。随后1974年Rosen等7报道使用HDMTX+CFR和ADM序贯疗法治疗13例期骨肉瘤，7例获得了明显效果。基于HDMTX+CFR和ADM对骨肉瘤确切疗效和骨肉瘤截肢术后80%以上患者均会浮现肺转移事实，Rosen等8和Jaffe等9相继将这些药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规辅助治疗，从而明显改进了骨肉瘤患者预后，谱写了骨肉瘤治疗新篇章。2辅助化疗Rosen等7在应用HDMTX+CFR治疗期骨肉瘤实践中发现，用药后转移灶水肿减轻，疼痛缓和，异常升高碱性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase,SAP)也下降至正常范畴。但是在临床观测中注意到某些病例下降至正常SAP会在给药后23周内反跳，且单纯使用HDMTX+CFR可浮现耐药现象，缺少进一步获得疗效证据。依照这一临床现象，Rosen等将HDMTX+CFR和ADM联合应用治疗骨肉瘤，每月2次，分别予以MTX或ADM，先后共治疗15例期骨肉瘤患者，成果将期骨肉瘤平均生存期从对照组3个月延长至15个月。又因骨肉瘤转移和复发多发生在术后910个月，总疗程需1年左右，若按此方案计算，ADM总量会超过900mg/m2，对心脏产生不可逆损害，因而在MTX和ADM间各插入1次CY，以减少ADM用量，详细办法是：(1)VCR 1.5mg/m2，MTX 200mg/kg。(2)CY 4060mg/kg。(3)ADM 45mg/m2。3者交替使用，间隔2周，持续1年，这就是最早骨肉瘤化疗方案，RosenT4方案1。随后相继有若干骨肉瘤辅助化疗方案应用报道10。随着临床研究进一步，发现顺铂(Cisplatinum,CDP)，足叶已甙(Etoposide,VP16)，异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)以及博来霉素(Bleomycin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)和放线菌素-D(Dactiomycin)BCD等。单独应用对骨肉瘤有效率达到26%80%，联合应用则更有效11。因而一系列多药联合应用方案相应而生，如Rosen等T712，T1013，T1214，Jaffe等15和Bacci等11骨肉瘤化疗方案。其重要根据是将不同作用机制，不同毒性，对骨肉瘤有确切效果药物按照一定规律联合应用以提高化疗效果11。但是在制定和实行化疗方案时，不但要注意所选取药物优劣，更重要是应理解和注重药物剂量强度(Dose Intensity)这一概念。100%剂量强度是指患者在接受某一化疗方案时，在规定期间内精确地获得预定剂量药物治疗，任何因素导致剂量减少或给药延迟均会影响最后化疗效果11。Bramwell等16将98例骨肉瘤随机分为2组，一组接受ADM(25mg/m2持续3d)和CDP(100mg/m2一次予以)，共6个疗程，而另一组接受HDMTX 8d后再用ADM和CDP，2组单次ADM和CDP剂量相等，总化疗时间亦相似，由于第2组使用了HDMTX仅进行了4个疗程化疗，使ADM和CDP剂量强度下降了44.4%，并且给药亦相对延迟，成果发现5年生存率分别是64%和51%，反映了药物剂量强度与化疗效果间密切关系。Uchida等17通过67例骨肉瘤患者5年随访发现药物剂量强度对骨肉瘤预后影响比加入新药影响要大。总之在不减少单位时间内单一药物剂量前提下，不同自限毒性和作用机制药物联合应用有助于克服肿瘤细胞异质性，减少耐药产生，提高化疗效果11。3新辅助化疗Jaffe等18于1977年报道使用每周1次HDMTX治疗13例骨肉瘤(B期4例，期9例)，其中1例肱骨上端骨肉瘤术前接受4周HDMTX治疗之后，ADM动脉内灌注持续6h。并结合局部放疗，发现肿瘤明显缩小，血管造影见新生血管减少，瘤染消失。肿瘤切除后行人工关节移植，术后标本与化疗前活检标本对比肿瘤细胞坏死明显，瘤灶周边有纤维膜形成，重建肩关节功能接近正常。Rosen等12运用骨肉瘤患者在等待制作特殊假体间隙，将T4方案由单纯术后化疗改为术前开始应用，获得了明显效果，使某些患者肢体得以保存，逐渐形成了新辅助化疗概念13。新辅助化疗是术前即开始应用化疗，并依照肿瘤原发灶对化疗药物反映限度指引术后化疗方案修正，详细理由和长处有：(1)肿瘤生物学研究表白，微小转移灶对化疗敏感性比相对较大转移灶为高，而术前化疗可使患者避免因手术输血等减少机体免疫力增进肿瘤迅速生长及时间耽误，在第一时间内发挥对转移灶杀灭作用；(2)尽最大也许地杀灭肿瘤原发灶，使其缩小，有助于保肢手术进行；(3)依照化疗过程中原发灶反映状况及时调节个体化疗方案；(4)筛选出高危病例在肿瘤也许复发或转移前接受强化治疗；(5)判断预后，术前化疗效果好，肿瘤细胞坏死率高者，术后继续接受化疗，无瘤生存机会相对较高13。最早新辅助化疗方案由Rosen等12于1979年应用于骨肉瘤治疗，它由HDMTX，ADM和BCD构成(T7方案)，获得了70%生存率，并且通过较长时间随访，成果表白原发灶对术前化疗反映良好，肿瘤细胞坏死率不不大于90%者预后要比不大于90%者好得多，其生存率分别是91%和38%。类似如Bramwell等16和Provisor等19研究均证明了术前肿瘤对化疗反映限度与预后之间有关性。依照肿瘤原发灶对化疗药物反映状况调节术后化疗方案是人们感兴趣研究内容之一，Rosen等131982年制定T10方案又一方面进行了这方面尝试。术前按照T7方案化疗，术后肿瘤细胞坏死率不不大于90%者继续用T7方案化疗，肿瘤细胞坏死率不大于90%者，方案中HDMTX由CDP所代替，平均随访45个月，无瘤生存率分别是75%和76%，两者间无明显差别。在随后T12方案14中以BCD替代T10中毒性较大ADM和CDP，若术前化疗效果不佳者，术后应用较长时间ADM和CDP，通过5年随访，成果表白T10与T12总疗效相似，并且术前反映良好者和差者成果亦无区别。但是Meyers等20和Provisor等19均未能发现调节术后化疗方案会明显提高对术前化疗不敏感者生存率。而Bacci等直到1991，1993年在术后化疗中加入新药如VP16和IFO之后才获得与Rosen等类似成果。4术前给药途径术前肿瘤滋养动脉内给药，可使原发灶获得比静脉给药高1.54倍药物浓度，增强局部化疗效果，利于保肢术进行，而全身血药浓度与静脉内给药相似不影响随着全身化疗效果21。Jaffe等151985年报道随机比较动脉给MTX和CDP疗效成果，发现CDP组反映良好，肿瘤细胞坏死率不不大于90%者为27%，而CDP组则达60%。Picci等22对79例骨肉瘤进行动静脉化疗比较研究，患者相继接受CDP，HDMTX和ADM化疗，只但是一组CDP动脉内给药，而另一组3种药物均静脉内予以，单次药物剂量相似，成果表白动脉内CDP组反映良好者为78%，而另一组仅56%。Bacci等21对127例骨肉瘤进行术前涉及2个疗程静脉内HDMTX和一次动脉内持续72hCDP灌注化疗，术前化疗效果良好者，术后除继续使用术前化疗药物外加用ADM，而术前化疗不敏感者，则加用ADM和BCD，63例(49%)生存6年以上，56例行保肢术，而局部复发率并不增高。66例(52%)肿瘤细胞坏死率不不大于90%者远期生存率达67%，明显高于肿瘤坏死率不大于90%者36%。Uchida等17对67例实行新辅助化疗骨肉瘤病例超过4年以上随访发当前术前化疗中加入一次动脉内给CDP组生存率明显高于仅静脉内给MTX和ADM组，分别是69.5%和40.6%。上述成果阐明动脉内给药可获得较高肿瘤细胞坏死率同步，仍旧保存了肿瘤细胞坏死限度与骨肉瘤预后之间有关性，而CDP是适当动脉内给药首选药物。高温隔离肢体灌注化疗(Hyperthermic Isolated Limb Perfusion,HILP)，可使肿瘤局部获得更高药物浓度，并可结合高温发挥对原发灶最大杀灭作用，而全身毒副作用较小。Guchelaar等23报道HILP时局部CDP浓度比全身血浆CDP浓度高1020倍，比单纯动脉给药高5倍，且在HILP过程中始终维持较高浓度。笔者等24于1991年开始运用HILP治疗肢体骨肉瘤，获得了较高肿瘤细胞坏死率，并通过血铂浓度监测发现局部浓度比全身化疗时高5倍左右，并且可以通过调节灌注结束时含药弃剩液多少，能使血管再通之后，全身血铂浓度接近全身普通CDP化疗时血药浓度，同步兼顾全身化疗作用。但是HILP时局部化疗条件远优于全身化疗时条件，因而高坏死率与否意味着高生存率尚有待于进一步观测25。5当前存在问题和展望综上所述，合理，积极地进行化疗，80%左右骨肉瘤患者肢体能得到保存，治愈率亦由单纯手术局限性20%到当前50%80%。然而无论采用何种积极治疗，总有40%左右患者在就诊时或治疗过程中发生肺部转移，最后导致治疗失败。在当前免疫治疗和各种生物治疗未获得重大突破之前，基于化疗能使大某些病例治愈事实，决定了怎么样增强化疗效果，进一步提高骨肉瘤治愈率是当务之急。积极发现新药和加大药物强度是提高化疗效果一种方面，更重要是如何提高骨肉瘤细胞对化疗敏感性，某些病例产生耐药，最后治疗失败重要因素也许与肿瘤细胞多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)关于。详细MDR发生机理还不十分清晰，但是经研究证明与mdrl基因及产物P-170蛋白过度表达关于26。P-170蛋白本质是一种能量依赖型外排泵，由ATP供能，能将特定分子(涉及化疗药物)从细胞内转运到细胞外27。尽管当前对MDR与肿瘤耐药之间关系尚有争论，但已经发现耐药骨肉瘤细胞中的确存在高水平mdrl基因和P-170蛋白高度表达。幸而P-170蛋白对化疗药物外排泵作用是特异性，能被其他一类被称为MDR调节剂非细胞毒性药物所竞争抑制。随着体外细胞实验中对MDR表型逆转成功，临床上使用MDR调节剂以提高化疗效果为期不远。国内成年人体表面积可以按下式计算： A=0.00659H+0.0126W-0.1603 A:体表面积（m2） H：身高（cm） W：体重（kg） Kleiber从实际应用出发，曾提出基本代谢率正常值若以每小时表达，则为3体重/0.75，若以每24h表达，则为70体重/0.75。这一原则可以应用于任何身材大小动物。尚有人以为代谢率与代谢活跃组织关系密切，提出基本代谢率应以“去脂体重”表达。但由于“去脂体重”测量和计算办法现潮流未广泛普及，因此采用者不多。 人体体表面积计算法 计算国内人体表面积，普通以为许文生氏公式（中华人民共和国生理学杂志12:327,1937）尚较合用，即： 体表面积（m2）=0.0061身高（cm）+0.0128体重(kg)-0.1529