PIVKAII与肝细胞癌临床医学医药卫生专业资料.pptx

PIVKA-II与肝与肝细胞癌胞癌临床医学医床医学医药卫生生专业资料料 每年死于每年死于HCC的人数的人数32,000/1.20亿亿(总人口总人口)380,000/13.00亿亿(中国中国)引起引起HCC的原因的原因 肝炎病毒感染肝炎病毒感染 HCV 80%60%10%(中国中国)HBV 10%10%90%(中国中国)非乙型和丙型肝炎病毒感染非乙型和丙型肝炎病毒感染 5%25%酒精酒精 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 (糖尿病糖尿病)肝细胞癌肝细胞癌(HCC)在日本的情况在日本的情况 HCC在日本九州的情况在日本九州的情况(n=12,025)(H.Yatsuhashi,2012)日本糖尿病患者的死亡原因日本糖尿病患者的死亡原因缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管疾病脑血管疾病肺炎肺炎HCC肝硬化肝硬化糖尿病性肾病糖尿病性肾病肺癌肺癌胰腺癌胰腺癌全身感染全身感染胃癌胃癌10.2%9.8%9.6%8.6%6.8%5.3%4.8%4.7%4.4%3.5%024681012(%)13.3%N=18,385(19912000)(Hotta G;Diabetes 50:47-61,2007)糖尿病和肝损伤糖尿病和肝损伤内脏脂肪内脏脂肪单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝硬化肝硬化HCC非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎II型糖尿病型糖尿病肥胖肥胖PIVKA-II维生素维生素K缺乏或拮抗剂缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白诱导产生的蛋白(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脱脱-羧基凝血酶原羧基凝血酶原Des-gamma-carboxy prothrombin(DCP)PIVKA-II在以下患者的血清中出现在以下患者的血清中出现-维生素维生素K缺乏缺乏-使用华法林治疗使用华法林治疗-HCC 1984年首次被描述为肿瘤标志物年首次被描述为肿瘤标志物原发性肝癌的一种血清标志物原发性肝癌的一种血清标志物脱脱-羧基羧基(异常异常)凝血酶原凝血酶原Howard A.Liebman,等等:在经活检确实为肝细胞癌的在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有个患者中，我们发现有69个患者个患者(91%)的血清含有脱的血清含有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者或转移性肝癌患者(平均水平平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。在在5个使用维生素个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者名患者(84%)确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。实验室诊断中是有用的。(N Engl J Med 1984;310:1427-31.)PIVKA-II的浓度的浓度(正常人正常人,肝细胞癌肝细胞癌,慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎,转移性肿瘤转移性肿瘤)PIVKA-II(ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)CAH使用抗使用抗PIVKA-II抗体后，抗体后，HCC细胞中细胞中PIVKA-II的组化形态的组化形态(K.Tanikawa,et al)使用抗使用抗PIVKA-II抗体后，抗体后，HCC细胞中细胞中PIVKA-II在电子显微镜下的形态在电子显微镜下的形态(K.Tanikawa,et al)PIVKA-II试剂盒的研发历史试剂盒的研发历史Motohara K.,et al,Effect of vitamin K administration on a carboxy prothrombin(PIVKA-II)levels in newborns.,Lancet,2,242-244,1985 Liebman H.A.,et al,Des-carboxy(abnormal)prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma.,NEJM,310,1427,1984Fujiyama S.,et al.,Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma.,Cancer,61,1621,1988 Kuromatsu R.,Tanikawa K.,et al.,Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC.Journal of Gastroenterology,32,507,1997 CLEIACLEIA:化学发光酶免疫分析方法化学发光酶免疫分析方法PIVKA-II的临床作用的临床作用HCC的诊断的诊断高危人群的筛查高危人群的筛查HCC的预后判断的预后判断治疗效果评估治疗效果评估(切除术切除术,消融术消融术,经导管肝动脉化疗栓塞经导管肝动脉化疗栓塞)治疗后复发的早期检测治疗后复发的早期检测HCC的分类的分类提示提示HCC侵犯血管侵犯血管提示提示HCC侵犯门静脉侵犯门静脉 组织学组织学 活体组织检查活体组织检查 影像学影像学 超声波检查超声波检查 CT 血管造影术血管造影术 等等等等 肿瘤标志物肿瘤标志物 甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II 甲胎蛋白异质体（甲胎蛋白异质体（AFP-L3）HCC的诊断的诊断慢性肝病患者的慢性肝病患者的AFP水平水平(T.Kumada,2010)1101001,00010,000(ng/ml)9/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)20200慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺瘤性增生腺瘤性增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的慢性肝病患者的PIVKA-II水平水平(T.Kumada,2010)0/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)39/82(47.6%)101001,00010,000(mAU/ml)40慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺瘤性增生腺瘤性增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的慢性肝病患者的AFP-L3水平水平(T.Kumada,2010)0/71(0.0%)1020304050607080(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)10慢性肝炎慢性肝炎(n=71)肝硬化肝硬化(n=90)腺瘤性增生腺瘤性增生(n=13)早期早期HCC(n=14)晚期晚期HCC(n=82)(H.Kobashi,2005)AFP、PIVKA-II和和HCC肿瘤大小的关系肿瘤大小的关系AFPPIVKA-II肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小HCC(-)HCC(-)-3 cm3-5 cm5 cm-3 cm3-5 cm5 cm-1101001,00010,000100,0001,000,000(ng/ml)(mAU/ml)1101001,00010,000100,0001,000,000PIVKA-II(T.Kumada,2010)AFPHCC分期与肿瘤标志物阳性率分期与肿瘤标志物阳性率(%)的关系的关系(n=712)100%80%60%40%20%0%100%80%60%40%20%0%I期期 II期期III期期IV期期I期期48.146.966.179.688.030.152.366.7 II期期III期期IV期期血清血清AFP水平和血清水平和血清PIVKA-II水平间的关系水平间的关系PIVKA-II(mAU/mL)AFP(ng/mL)Kuromatsu R.,Tanikawa K.,et al.,Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC.Journal of Gastroenterology,32,507,1997 1000100101011001000PIVKA-II和和AFP互为补充互为补充Mitaetal.Cancer 821643,1998小的单体小的单体HCC，最大直径小于最大直径小于2cm 肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用监测监测&诊断诊断 治疗评估治疗评估 治疗后随访跟踪治疗后随访跟踪 对乙型肝炎或对乙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者，相关的慢性肝病患者，每每36个月跟踪监测一次个月跟踪监测一次 超声波检查和肿瘤标志物超声波检查和肿瘤标志物(AFP&PIVKA-II)，以进行，以进行HCC的早期诊断。的早期诊断。HCC的早期诊断的早期诊断 直径直径10 mmPIVKA-II小幅上升患者中小幅上升患者中HCC的早期发现（直径的早期发现（直径10mm）HCC的发病率随着慢性丙肝的进展而增加的发病率随着慢性丙肝的进展而增加慢性肝炎慢性肝炎HCC的年发病率的年发病率1.50.53.07.0F1 肝硬化肝硬化HCC正常正常20-30%0正常正常肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎F2 F3HCC 化疗化疗-索拉非尼索拉非尼 局部消融局部消融 经皮酒精注射疗法（经皮酒精注射疗法（PEIT）射频消融术（射频消融术（RFA）肝动脉栓塞肝动脉栓塞 放疗放疗(离子束离子束)手术切除手术切除 移植移植HCC的治疗的治疗(S.Kawasaki,2010)日本的日本的HCC治疗指南治疗指南HCC肝损伤级别肝损伤级别肿瘤个数肿瘤个数肿瘤大小肿瘤大小治疗方法治疗方法A,B(Child-Pugh)C单发单发2,34以上以上1-33cm4以上以上3cm 3cm切除切除局部治疗局部治疗切除切除局部治疗局部治疗肝动脉栓塞肝动脉栓塞 肝动脉化疗肝动脉化疗肝移植肝移植切除切除肝动脉化疗肝动脉化疗姑息疗法姑息疗法大阪红十字医院大阪红十字医院HCC治疗方式的变化治疗方式的变化(Y.Osaki,2013)1980s-TAE/TAI1990s-PEIT2000s-RFA索拉非尼索拉非尼RFA:射频消融术射频消融术PEIT:经皮酒精注射疗法经皮酒精注射疗法TAI:经肝动脉化疗经肝动脉化疗TAE:经肝动脉栓塞经肝动脉栓塞OPE:手术切除手术切除PEIT(n=147)肿瘤直径小于肿瘤直径小于2cm的的HCC患者患者PEIT治疗后的生存率治疗后的生存率5 y 69%7y 49%100123456789(year)(%)806040200(K.Tanikawa,1998)HCC患者患者RFA治疗后的生存率治疗后的生存率(S.Shiina,2004）5432100102030405060708090100(%)n=4341 y 95%2 y 88%3 y 78%4 y 68%5 y 56%(y)手术前和手术两周后血中手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化的变化(mAU/mL)PIVKA-IIAFP(ng/mL)后后104102前前10310210103后后前前Sakon M.,Monden M.et al.,Jpn J Gastroenterol Surg 91,588-593,1990HCC患者肝切除后的生存率患者肝切除后的生存率(K.Miyatani:Rinsho&Kenkyu 88:969-973,2011)PIVKA-II 300mAU/ml(n=106)P=0.0003生存率生存率806040200012345(y)(%)肝切除后的年数肝切除后的年数肝脏移植后肝脏移植后HCC的复发的复发(K.Miyatani,2011)PIVKA-II 300mAU/ml(n=24)5P0.000102040608043210100移植后的年数移植后的年数切除后复发切除后复发(Kim DY,Oncology 72(spple 1):52-57,2007)AFPPIVKA-II肿瘤标记物水平肿瘤标记物水平0100200300400500最初最初术后术后6个月个月12个月个月18个月个月24个月个月时间时间PIVKA-II对于对于HCC的管理是的管理是一个非常有用的肿瘤标志物一个非常有用的肿瘤标志物B-HCC对策对策1.通过大量筛查发现乙肝表面抗原携带者。通过大量筛查发现乙肝表面抗原携带者。2.在乙肝表面抗原携带者中发现乙肝患者（慢性肝炎，肝硬化）。在乙肝表面抗原携带者中发现乙肝患者（慢性肝炎，肝硬化）。3.为了治疗以及为了治疗以及B-HCC的预防和早期发现，对乙肝患者进行随访。的预防和早期发现，对乙肝患者进行随访。(B-:乙肝相关乙肝相关)谢谢